阿齊沙坦雜質a和b的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦雜質A和B的制備方法，屬于阿齊沙坦雜質的制備技術領域。本發(fā)明所述的阿齊沙坦雜質A的制備方法，阿齊沙坦中間體II與羰基二咪唑在有機溶劑中加熱回流反應，制得雜質A，將雜質A與堿性試劑在水中加熱反應，制得雜質B，阿齊沙坦中間體II、雜質A和雜質B的化學結構式分別如下：本發(fā)明所述的阿齊沙坦雜質A和B的制備方法，工藝簡單，周期短，制備的目標產物產率高，易于純化。
【專利說明】
阿齊沙坦雜質A和B的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及一種阿齊沙坦雜質A和B的制備方法，屬于阿齊沙坦雜質的制備技術領 域。
【背景技術】
[0002] 阿齊沙坦(azi 1 sartan，TAK-536)是日本武田公司研制的新一代血管緊張素 n受 體括抗劑(ARB，沙坦類），2012年1月在日本批準上市。阿齊沙坦醋作為阿齊沙坦前藥，在 2011年已經在美國批準上市，能夠達到良好的治療效果，它也被預測為重磅藥物Blopress (坎地沙坦醋）的后續(xù)產品。
[0003] 阿齊沙坦的制備方法和治療用途在專利EP0520423已有掲示。其制備方法如下： 「00041
[0005] 由于藥物雜質在藥物工藝研究，優(yōu)化及質量控制方面非常重要，因而對阿齊沙坦 雜質的研究也非常必要。但目前對于阿齊沙坦主要雜質A(2-乙氧基(甲酯胺基)聯(lián) 苯-4-基]甲基]苯并咪挫-7-簇酸甲醋)和雜質B(2-乙氧基(甲酯胺基)聯(lián)苯-4-基] 甲基]苯并咪挫-7-簇酸)的制備鮮有報道。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿齊沙坦雜質A和B的制備方法，工藝簡單，周期短，審U 備的目標廣物廣率局，易于純化。
[0007] 本發(fā)明所述的阿齊沙坦雜質A的制備方法，阿齊沙坦中間體II與幾基二咪挫在有 機溶劑中加熱回流反應，制得雜質A，阿齊沙坦中間體II和雜質A的化學結構式分別如下：
[000引 9 O
[0009] 反應完成后，用鹽酸調節(jié)溶液的抑至3~5, W除去反應產生的大量堿性副產物咪 挫。
[0010] 所述的阿齊沙坦中間體II與幾基二咪挫的摩爾比為1:1.05~1.1。在該比例下，既 能保證中間體II完全反應，同時又能夠控制成本。
[0011] 所述的有機溶劑為1,4-二氧六環(huán)或四氨巧喃。
[0012 ] 所述的反應溫度能保證液體回流即可;所述反應時間為3-1 Oh。
[0013] 采用阿齊沙坦雜質A來制備阿齊沙坦雜質B的方法，是將雜質A與堿性試劑在水中 加熱反應，制得雜質B，雜質B的化學結構式如下：
[0014]
〇.
[001引反應完成后，用摩爾濃度為2M的鹽酸調節(jié)溶液的抑至2.3 ±0.1，用于中和未反應 的堿，同時析出產物。
[0016] 所述堿性試劑為氨氧化裡、氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0017] 反應溫度為75±3°C，反應時間為1-5小時。
[0018] 本發(fā)明由反式的2-乙氧基-1-[ [2 ' -(2，5-二氨-5-氧-1，2,4-惡二挫-3-基）雙苯 基-4-基]甲基]苯并咪挫-7-簇酸甲醋（中間體II)與幾基二咪挫（CDI)在溶劑中加熱回流， 在不加入堿的情況下完成反應，制備得到主要雜質A，雜質A在堿性條件下水解得到雜質B， 制備方程式舉例如下：
[0019
[0020] 傳統(tǒng)的制備方法需要利用劇毒的氯甲酸醋類化合物或其他專用試劑來進行制備， 工藝毒性大，成本高，產物復雜，分離純化困難。而本發(fā)明中用到的中間體II為合成阿齊沙 坦過程中的副產物，可W直接用來制備主要雜質A和B，不需要專用的工藝設備。本發(fā)明選擇 性高，產物單一，直接利用簡單的洗涂或重結晶即可得到預期質量的產品。
[0021] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有W下有益效果：
[0022] 阿齊沙坦主要雜質A和B的合成解釋了雜質產生的原因，有助于我們在合成阿齊沙 坦的過程中，設計反應路線，改進反應條件，降低或避免雜質的形成，從而更好地提高產品 質量。本發(fā)明工藝簡單，周期短，制備的目標產物產率高，易于純化。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實施。
[0024] 實施例1
[0025] 將10.0g(22.5mmol)中間體II加入100毫升1,4-二氧六環(huán)中，加熱至回流，緩慢滴 加3.84g(23.7mmol，1.05eq)幾基二咪挫的50毫升1,4-二氧六環(huán)溶液，滴加完成后，回流反 應5小時；停止反應，減壓蒸饋除去溶劑；乙酸乙醋溶解剩余物，加入水，攬拌狀態(tài)下，HCl調 節(jié)抑至3，靜置分層，除去水相;加入水洗涂，分液除去水相，有機相用飽和食鹽水洗涂，除去 水相，有機相用冰水浴冷卻降溫析晶1小時，過濾，少量乙酸乙醋洗涂，得到雜質A，產率為 85%
[00%]產品通過了質譜和核磁的鑒定：
[0027] ESI-MS：430.2(1+1),452.2(M+Na)〇
[002引 lH-NMR(600MHz，DMS0-d6)5:1.42(3H，t，J = 6Hz)，3.71(3H，s)，4.62(2H，q，J = 6， 12Hz)，5.52(2H，s)，6.96(2H，d，J = 細z)，7.20(lH，t，J = 細z)，7.25(lH，s)，7.29-7.：M(3H， m)，7.37-7.47(4H，m)，7.62(lH，s)，7.70(lH，d J =細 z)。
[0029] 13C-NMR(150MHz，DMS0-d6)S :14.5,46.4,52.4,66.8,115.7,121.0,123.0,126.1， 127.6,128.6,129.3,129.9,136.0,137.3,138.4,139.5,141.7,158.5,166.4,171.2〇
[0030] 實施例2
[0031] 將10 . Og(22.5mmol)中間體II加入100毫升四氨巧喃中，加熱至回流，緩慢滴加 4.01 g (24.7mmo 1，1.1 eq)幾基二咪挫的50毫升四氨巧喃溶液，滴加完成后，回流反應5小時； 停止反應，減壓蒸饋除去溶劑；乙酸乙醋溶解剩余物，加入水，攬拌狀態(tài)下，HCl調節(jié)抑至5， 靜置分層，除去水相;加入水洗涂，分液除去水相，有機相用飽和食鹽水洗涂，除去水相，有 機相用冰水浴冷卻降溫析晶1小時，過濾，少量乙酸乙醋洗涂，得到雜質A。
[0032] 實施例3
[0033] 將4.3g雜質A加入1 OOmL水中，滴加2N的LiOH水溶液至固體溶解，再加入ImL，升溫 至75 ±3 °C，反應1小時；
[0034] 停止加熱，加入無水乙醇，降溫至3(TC W下，2M-HC1調節(jié)pH至2.3 ±0.1，慢慢析出 白色不溶固體;過濾，純化水洗涂，用水洗涂=次，每次IOmL，干燥，得到雜質B，為白色粉末 狀固體，產率為99 %。
[0035] 產品通過了質譜和核磁的鑒定：
[0036] ESI-MS：416.2(1+1),438.2(M+Na)〇
[0037] lH-NMR(600MHz，DMS0-d6)S:1.41(3H，t，J = 6，12Hz)，4.60(2H，q，J = 6，12，細z)， 5.68(2H，s)，7.04(2H，q J = 6,12,12Hz),7.18(lH，tJ = 6,12Hz) ,7.26(lH，s) ,7.30-7.38 (4H,m),7.41-7.47(2H，m),7.56(lH，d,J=細z),7.64(lH，s),7.68(lH，d,J=細z),13.13 (lH,br)〇
[003引 13C-匪R(150MHz，DMS0-d6)S:14.5,46.3,66.6，116.8，120.7，121.4，123.5， 126.3,127.0,127.5,128.6,129.2,129.9,131.2,136.4,137.3,138.3,139.4,141.7, 158.3,167.6,171.1。
[0039] 實施例4
[0040] 將4.3g雜質A加入IOOmL水中，滴加2N的化OH水溶液至固體溶解，再加入ImL，升溫 至75 ±3 °C，反應3小時；
[0041 ] 停止加熱，加入無水乙醇，降溫至30 °C W下，2M-HC1調節(jié)pH = 2.3 ± 0.1，慢慢析出 白色不溶固體;過濾，純化水洗涂，用水洗涂S次，每次IOmL,干燥，得到雜質B。
[0042] 實施例5
[0043] 將4.3g雜質A加入IOOmL水中，滴加2N的KOH水溶液至固體溶解，再加入ImL,升溫至 75 ±3 °C，反應5小時；
[0044] 停止加熱，加入無水乙醇，降溫至30°C W下，2M-HC1調節(jié)pH= 2.3±0.1，慢慢析出 白色不溶固體;過濾，純化水洗涂，用水洗涂S次，每次IOmL,干燥，得到雜質B。
【主權項】
1. 一種阿齊沙坦雜質A的制備方法，其特征在于:阿齊沙坦中間體II與羰基二咪唑在有 機溶劑中加熱回流反應，制得雜質A，阿齊沙坦中間體II和雜質A的化學結構式分別如下： 7Ο2. 根據(jù)權利要求1所述的阿齊沙坦雜質A的制備方法，其特征在于：阿齊沙坦中間體II 與羰基二咪唑的摩爾比為1:1.05~1.1。3. 根據(jù)權利要求1所述的阿齊沙坦雜質A的制備方法，其特征在于:有機溶劑為1，4_二 氧六環(huán)或四氫呋喃。4. 根據(jù)權利要求1所述的阿齊沙坦雜質A的制備方法，其特征在于:反應時間為3-10h。5. 根據(jù)權利要求1所述的阿齊沙坦雜質A的制備方法，其特征在于:反應完成后，用鹽酸 調節(jié)溶液的pH至3~5。6. -種采用權利要求1制備的阿齊沙坦雜質A來制備阿齊沙坦雜質B的方法，其特征在 于:將雜質A與堿性試劑在水中加熱反應，制得雜質B，雜質B的化學結構式如下：7. 根據(jù)權利要求6所述的制備阿齊沙坦雜質B的方法，其特征在于:堿性試劑為氫氧化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。8. 根據(jù)權利要求6所述的制備阿齊沙坦雜質B的方法，其特征在于：反應溫度為75±3 Γ。9. 根據(jù)權利要求6所述的制備阿齊沙坦雜質B的方法，其特征在于：反應時間為1-5小 時。10. 根據(jù)權利要求6所述的制備阿齊沙坦雜質B的方法，其特征在于：反應完成后，用摩 爾濃度為2M的鹽酸調節(jié)溶液的pH至2.3 ± 0.1。
【文檔編號】C07D235/26GK105924400SQ201610280740
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月29日
【發(fā)明人】吳輝, 鄭忠輝, 王軍, 沈紅, 徐玲
【申請人】山東新華制藥股份有限公司