一種鹽酸丁咯地爾化合物及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種鹽酸丁咯地爾化合物及其藥物組合物。所述的鹽酸丁咯地爾化合物的結(jié)構(gòu)式如下：所述的鹽酸丁咯地爾化合物使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的鹽酸丁咯地爾化合物在一定程度上降低了鹽酸丁咯地爾原料藥在水中的溶解度，是一種新的晶型，并且本發(fā)明所提供的鹽酸丁咯地爾化合物具有改善的吸濕性。同時，經(jīng)試驗(yàn)表明，在處方和制備方法相同的條件下，采用本發(fā)明的鹽酸丁咯地爾化合物制得的緩釋片具有更加優(yōu)良的釋藥行為。
【專利說明】
-種鹽酸T略地爾化合物及其藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，設(shè)及一種鹽酸下咯地爾化合物及其藥物組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸下咯地爾，化學(xué)名為:4-(1-化咯烷基)-1-(2,4,6-=甲氧基苯基)-1-下酬鹽 酸鹽。
[0003] 分子式：Ci7H2sN〇4.肥 1
[0004] 分子量:343.85
[0005] 藥理類型:本品為a-腎上腺素能受體抑制劑，并具有較弱的非特異性巧離子括抗 作用。通過抑制毛細(xì)血管前括約肌疫李而改善大腦及四肢微循環(huán)血流。本品還具有抑制血 小板聚集和改善紅細(xì)胞變形性的功能。
[0006] 藥代動力學(xué):鹽酸下咯地爾經(jīng)靜脈輸注后，廣泛分布于組織和體液，經(jīng)肝臟代謝， 消除半衰期約3小時，鹽酸下咯地爾主要W原形和芳香環(huán)去甲基代謝物由尿排出。鹽酸下咯 地爾的血清蛋白結(jié)合率與血藥濃度有關(guān):血藥濃度為0.5mg/L時，血清蛋白結(jié)合率為81 % ; 血藥濃度為5mg/L時，血清蛋白結(jié)合率為25 %。
[0007] 適應(yīng)癥：1、外周血管疾?。洪g歇性販行、雷諾綜合征、血栓閉塞性脈管炎等。2、慢性 腦血管供血不足引起的癥狀:眩暈、耳鳴、智力減退、記憶力或注意力減退、定向障礙等。
[000引用法用量:每日1次，每次0.1-0.2旨稀釋于250-5001111葡萄糖溶液或生理鹽水，靜脈 緩慢滴注，或遵醫(yī)囑。
[0009] 下咯地爾是a-腎上腺素能受體抑制劑，最先由法國Laboratoire丄afon實(shí)驗(yàn)室研 審Ij，1976年在法國上市用于臨床。該藥物在全球30多個國家普及使用，用藥歷史達(dá)27年。國 內(nèi)此藥品主要依賴國外進(jìn)口，由于進(jìn)口產(chǎn)品價格較貴，下咯地爾并沒在我國廣泛使用。
[0010] 屯、腦血管病的發(fā)生、發(fā)展與人們的日常生活密切相關(guān)，其發(fā)病率在我國有逐年增 高的趨勢，近年來已成為危害人類生命健康的頭號殺手。全世界每年約有1500萬人死于屯、 腦血管病，我國每年約有400萬人死于此病，占死亡人數(shù)的3/5W上。具有"發(fā)病率高，死亡率 高，致殘率高，復(fù)發(fā)率高"W及"并發(fā)癥多"四高一多的特點(diǎn)。腦血管障礙性疾病也是危害老 年人健康的一類主要疾病，據(jù)統(tǒng)計，在工業(yè)化國家，65歲W上的老年人中有1/10患有功能性 癡呆;同時外周血管功能障礙性疾病也嚴(yán)重危害人類的體能，并喪失勞動與生活自理能力。 治療血腦血管病，減輕社會、家庭和患者的負(fù)擔(dān)與痛苦已刻不容緩。
[0011] CN102898404A公開了一種鹽酸下咯地爾的制備方法，W氯苯、1，3，5-S甲氧基苯、 化咯燒下臘為原料，在氯化鋒催化劑作用下，通過加氯化氨氣體反應(yīng)，再經(jīng)過純化水萃取， 加熱水解后蒸饋出去殘留氯苯，最后，由氨氧化鋼調(diào)節(jié)pH，甲基叔下基酸萃取，無水硫酸鋼 干燥，氯化氨氣體回流反應(yīng)，析出固體，抽濾，烘干得鹽酸下咯地爾。
[0012] CN102675247A公開了一種鹽酸下咯地爾的制備方法，其包括（1)使1，3，5-S甲氧 基苯與4-氯下酷氯發(fā)生傅克酷基化反應(yīng)生成4-氯-1-(2'，4'，6'-S甲氧基苯基)-1-下酬； (2)使4-氯-1-(2'，4'，6'-S甲氧基苯基)-1-下酬與化咯燒發(fā)生胺化反應(yīng)生成4-(1-化咯燒 基，4'，6'-=甲氧基苯基)-1-下酬發(fā)生成鹽反應(yīng)生成鹽酸下咯地爾。
[0013] CN101955471A公開了一種穩(wěn)定晶型的鹽酸下咯地爾化合物及其制備方法，該方法 包括步驟1:將鹽酸下咯地爾溶解于丙酬、活性炭混合溶液中；步驟2:將步驟1制得的溶液加 熱回流30分鐘，熱過濾，除去活性炭;步驟3:將步驟2制得的溶液在(TC W下冷卻析晶2小時， 并通過過濾收集該穩(wěn)定晶型。
[0014] 鹽酸下咯地爾的推薦口服劑量為450-600mg/天(片劑或滴劑），普通制劑通常分2- 3次服用，血藥濃度波動大，有"峰谷"現(xiàn)象，常產(chǎn)生頭痛、頭昏、胃腸不適及眩暈等不良反應(yīng)。 為更好的發(fā)揮它的治療作用，減少每天服藥次數(shù)W降低副作用，同時達(dá)到藥物作用持久的 目的，CN102406625A公開了一種釋放度高的鹽酸下咯緩釋片及其制備方法。
[0015] 然而，由于鹽酸下咯地爾在水中的溶解度較大，而藥物在不同pH的溶出介質(zhì)中釋 放情況主要受其溶解度的影響。若藥物在介質(zhì)中的溶解度大，則相應(yīng)地其釋放也較快。上述 緩釋片雖然在一定程度上改善了鹽酸下咯地爾的釋藥行為，但其效果不夠理想。而且現(xiàn)有 技術(shù)的研究表明，鹽酸下咯地爾原料藥在高濕條件下放置較易吸濕，而吸濕后會引起結(jié)塊、 流動性下降、潮解等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性、藥效等內(nèi)在品 質(zhì)。
[0016] 有鑒于此特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鹽酸下咯地爾化合 物，該化合物在一定程度上降低了其在水中的溶解度，并且具有明顯改善的吸濕性。
[0018] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0019] -種鹽酸下咯地爾化合物，其中:所述的鹽酸下咯地爾化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0020]
1234 所述的鹽酸下咯地爾化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖 1所示。 2 本發(fā)明的目的還在于提供上述鹽酸下咯地爾化合物的制備方法，該方法包括如下 步驟： 3 1)配制A溶液:將四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至5~ 10 °C后待用，即為A溶液； 4 2)配制B溶液:室溫下，將水和甲醇的混合溶劑B加入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯 地爾粗品，溶解后加入活性炭，攬拌脫色，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶 液；
[0025] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至5°C~8°C，保持該溫度，攬拌；
[0026] 4)再將溫度降溫至-5°C~(TC,控制攬拌速度10~15轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌 速度養(yǎng)晶1~3小時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0027] 研究表明，同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，因?yàn)榻Y(jié)晶條件如溶劑、溫度、冷卻速度等的不同， 而得到不同晶格排列的結(jié)晶，稱為多晶型。多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在。不同晶型的 同一藥物在溶解度、烙點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面可能有顯著的差異。
[0028] 本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)的試驗(yàn)，不斷改變結(jié)晶方法W及包括溶劑、溫度等結(jié)晶條件，如采 用梯度降溫，通過工藝優(yōu)化，選擇l〇°C~15°C和(TC~5°C兩個主要溫度梯度進(jìn)行降溫析晶， 使產(chǎn)品更多的時間保持在晶體成長介穩(wěn)區(qū)，不僅避免了析晶過程中雜質(zhì)包裹在晶格中一起 析出，而且通過配合本發(fā)明的溶劑、反溶劑等條件最終得到了一種鹽酸下咯地爾的新晶型 化合物。
[0029] 經(jīng)試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提供的鹽酸下咯地爾化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù) 的新晶型化合物，該新晶型化合物在一定程度上降低了鹽酸下咯地爾原料藥在水中的溶解 度，并且具有改善的吸濕性。
[0030] 本發(fā)明中，鹽酸下咯地爾粗品可為市售的鹽酸下咯地爾原料藥，可也為參照現(xiàn)有 技術(shù)的方法制備得到的鹽酸下咯地爾。
[0031] 上述制備方法中，其中，步驟1)中所述的混合溶劑A中四氨巧喃和正下醇的體積比 為3~8:1。
[0032] 上述制備方法中，步驟2)中所述的混合溶劑B中水和甲醇的體積比為5~7:1。
[0033] 上述制備方法中，步驟2)中所述的鹽酸下咯地爾粗品與混合溶劑B的質(zhì)量體積比 為1:2~4kg/L。
[0034] 上述制備方法中，步驟2)中所述攬拌脫色的時間為25~35分鐘。
[0035] 上述制備方法中，步驟3)中所述攬拌的攬拌速度為18~22轉(zhuǎn)/分鐘，攬拌時間為25 ~35分鐘。
[0036] 本發(fā)明的目的還在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明所述的鹽酸 下咯地爾化合物。
[0037] 本發(fā)明中，所述的藥物組合物可制備成藥學(xué)上可接受的劑型。
[0038] 作為優(yōu)選方式，所述的劑型為片劑、注射液或膠囊，所述的片劑優(yōu)選緩釋片，所述 的膠囊優(yōu)選緩釋膠囊。
[0039] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0040] (1)本發(fā)明所提供的鹽酸下咯地爾化合物在一定程度上降低了鹽酸下咯地爾原料 藥在水中的溶解度，是一種新的晶型；
[0041] (2)本發(fā)明所提供的鹽酸下咯地爾化合物具有改善的吸濕性；
[0042] (3)在處方和制備方法相同的條件下，采用本發(fā)明的鹽酸下咯地爾化合物制得的 緩釋片具有更加優(yōu)良的釋藥行為。
【附圖說明】
[0043] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1所制備的鹽酸下咯地爾化合物的X-射線粉末衍射圖譜；
[0044] 圖2為試驗(yàn)藥品和對照藥品的體外釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例 中的附圖，對實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，W下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但 不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0046] 【實(shí)施例1】鹽酸下咯地爾化合物的制備
[0047] 1)配制A溶液:將60化四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A(四氨巧喃和正下醇的體積 比為3:1)無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至5°C后待用，即為A溶液；
[0048] 2)配制B溶液:室溫下，將11化水和甲醇的混合溶劑B(水和甲醇的體積比為5:1)加 入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯地爾粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，攬拌脫色25分 鐘，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶液；
[0049] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至5°C，保持該溫度，W18轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌速度攬拌25 分鐘；
[0050] 4)再將溫度降溫至-5°C，控制攬拌速度10轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌速度養(yǎng)晶1 小時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0051] 對所得的鹽酸下咯地爾使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所 /J、- O
[0052] 【實(shí)施例2】鹽酸下咯地爾化合物的制備
[0053] 1)配制A溶液:將60化四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A(四氨巧喃和正下醇的體積 比為8:1)無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至10°C后待用，即為A溶液；
[0054] 2)配制B溶液:室溫下，將90L水和甲醇的混合溶劑B(水和甲醇的體積比為7:1)加 入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯地爾粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，攬拌脫色35分 鐘，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶液；
[0055] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至8 °C，保持該溫度，W 22轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌速度攬拌35 分鐘；
[0056] 4)再將溫度降溫至(TC,控制攬拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌速度養(yǎng)晶3小 時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0057] 對所得的鹽酸下咯地爾使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例 1基本相似。
[0058] 【實(shí)施例3】鹽酸下咯地爾化合物的制備
[0059] 1)配制A溶液:將60化四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A(四氨巧喃和正下醇的體積 比為6:1)無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至8°C后待用，即為A溶液；
[0060] 2)配制B溶液:室溫下，將I(K)L水和甲醇的混合溶劑B(水和甲醇的體積比為6:1)加 入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯地爾粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，攬拌脫色30分 鐘，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶液；
[0061 ] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至6 °C，保持該溫度，W 20轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌速度攬拌30 分鐘；
[0062] 4)再將溫度降溫至-2°C，控制攬拌速度12轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌速度養(yǎng)晶2 小時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0063] 對所得的鹽酸下咯地爾使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例 1基本相似。
[0064] 【實(shí)施例4】鹽酸下咯地爾化合物的制備
[0065] 1)配制A溶液:將60化四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A(四氨巧喃和正下醇的體積 比為7:1)無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至rc后待用，即為A溶液；
[0066] 2)配制B溶液:室溫下，將80L水和甲醇的混合溶劑B(水和甲醇的體積比為5.5:1) 加入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯地爾粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，攬拌脫色28分 鐘，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶液；
[0067] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至rc，保持該溫度，W19轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌速度攬拌26 分鐘；
[0068] 4)再將溫度降溫至-3 °C，控制攬拌速度13轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌速度養(yǎng)晶 1.5小時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0069] 對所得的鹽酸下咯地爾使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例 1基本相似。
[0070] 【實(shí)施例5】鹽酸下咯地爾化合物的制備
[0071] 1)配制A溶液:將60化四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A(四氨巧喃和正下醇的體積 比為6.5:1)無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至9°C后待用，即為A溶液；
[0072] 2)配制B溶液:室溫下，將12化水和甲醇的混合溶劑B(水和甲醇的體積比為5.5:1) 加入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯地爾粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，攬拌脫色32分 鐘，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶液；
[0073] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至6°C，保持該溫度，W21轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌速度攬拌32 分鐘；
[0074] 4)再將溫度降溫至-rC，控制攬拌速度11轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌速度養(yǎng)晶 2.5小時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0075] 對所得的鹽酸下咯地爾使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例 1基本相似。
[0076] 【實(shí)施例6】鹽酸下咯地爾化合物的制備
[0077] 1)配制A溶液:將60化四氨巧喃和正下醇的混合溶劑A(四氨巧喃和正下醇的體積 比為4.5:1)無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至rc后待用，即為A溶液；
[0078] 2)配制B溶液:室溫下，將60L水和甲醇的混合溶劑B(水和甲醇的體積比為6.2:1) 加入到溶解罐中，再加入鹽酸下咯地爾粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，攬拌脫色33分 鐘，無菌過濾，用水洗涂，收集濾液和洗涂液，得B溶液；
[0079] 3)將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至rc，保持該溫度，W19轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌速度攬拌28 分鐘；
[0080] 4)再將溫度降溫至(TC,控制攬拌速度14轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攬拌速度養(yǎng)晶1.8 小時，抽濾、干燥得鹽酸下咯地爾。
[0081] 對所得的鹽酸下咯地爾使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例 1基本相似。
[0082] 【制劑實(shí)施例1】鹽酸下咯地爾緩釋片
[0083] 鹽酸了咯地爾 600g 控丙甲纖維素化I卵M鄭） 200g 微晶纖錐素 45g 聚-乙婦化咯酬（PVP扮0) 4百湛
[0084] 硬脂酸儀 IOg 氷 適量 制成 IOQQ片
[0085] 制備方法：
[0086] (1)鹽酸下咯地爾經(jīng)粉碎，過100目篩，備用；
[0087] (2)稱取處方量的聚乙締化咯酬K30,加水200ml配制成聚乙締化咯酬溶液，備用；
[0088] (3)稱取處方量的鹽酸下咯地爾、徑丙甲纖維素化IOOM CR)、微晶纖維素，混合均 勻；
[0089] (4)將配制好的聚乙締化咯酬溶液加入上述混合物中制軟材并制粒；
[0090] (5)顆粒置小于60°C環(huán)境下沸騰干燥至水分小于4.0% ;
[0091 ] (6)取干燥后的顆粒過20目篩整粒，加入處方量硬脂酸儀，混合均勻；
[0092] (7)壓片，片子硬度控制在適當(dāng)范圍，理論片重為1000 mg;
[0093] (8)包衣，包衣增重2~5%，即得。
[0094] 包衣液處方如下： 鞋兩甲纖維素(HPMC防） 26. SOg 聚石二醇6(說0 巧.銷g
[0095] 二氧化鏡 5. 24g: 50%古醇溶液 1縱0曲1。
[0096] 其中包衣液的配制方法如下：
[0097] 取處方量的50%乙醇溶液，攬拌狀態(tài)下加入處方量的聚乙二醇6000;待全部溶解 后，在攬拌狀態(tài)下慢慢加入處方量的HPMC E5;待全部溶解后，在攬拌狀態(tài)下慢慢加入處方 量的二氧化鐵使分散，待攬拌至30分鐘W上即為包衣液。
[0098] 【制劑實(shí)施例2】鹽酸下咯地爾注射液
[0099] 配方組成如下： 鹽酸下咯地爾 10艇 氯化鋼 撕呂
[0100] 酒石酸 召復(fù) 注射用水 加至IOL 制成 1000支
[0101] 制備方法如下：
[0102] (1)將注射用水通入氮?dú)?0分鐘，備用；
[0103] (2)將70%的注射用水加熱至60°C，加入酒石酸攬拌至完全溶解，加入實(shí)施例1制 得的鹽酸下咯地爾和氯化鋼，攬拌至溶解完全，備用；
[0104] (3)向步驟(1)制得的備用溶液中加入0.1%藥用炭，攬拌均勻后放置30分鐘；
[0105] (4)過濾，用10 %鹽酸溶液或4%氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0~5.0;
[0106] (5)用0.22WI1的微孔濾膜精濾，通氮，灌封；
[0107] (6)12rc高壓滅菌15分鐘，即得。
[0108] 【制劑實(shí)施例3】鹽酸下咯地爾注射液
[0109] 處方； 鹽酸了咯地爾 自艇 氯化納 4.始：
[0110] 聚乙二醇 400 1500ml NaFbPO-I- NaH:PO.j 緩;|||液 I pH7.8 ) 適量 注射用水加亟 日說)㈱1
[01川審恪方法：
[0112] 取25~35°C的注射用水適量，加入容器中，將50g實(shí)施例2制得的鹽酸下咯地爾加 入到注射用水中，加入45g氯化鋼、1500ml聚乙二醇400，攬拌使完全溶解，加入0.1 %的藥用 炭，攬拌15分鐘，過濾，加化此P〇4-化此P化緩沖液(pH7.8)調(diào)節(jié)pH至6.2-6.6，加注射用水至 5000ml(藥液的溫度控制在25~35°C)，過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得鹽酸下咯地爾注 射液。
[0113] 【制劑實(shí)施例4】注射用鹽酸下咯地爾
[0114] 處方 鹽酸了咯地爾 鎖g 甘露醇 遁量
[0115] 針用炭 0.1% 鹽酸或氨氧化鋼 環(huán)量 注射用水加至 1000 ml
[0116] 制備方法；
[0117] 稱取實(shí)施例3制得的鹽酸下咯地爾、甘露醇溶解于注射用水中，用鹽酸或氨氧化鋼 調(diào)節(jié)抑值為4~6,攬拌30min，脫炭。加注射用水至全量。用雙層0.15皿濾膜除菌過濾后，取 循環(huán)溶液，測定中間品含量及抑值，同時檢測藥液澄明度。理論灌裝量為Iml/瓶。將其置冷 凍干燥機(jī)內(nèi)預(yù)凍化，抽真空干燥。干燥完畢后壓蓋封口。
[011引試驗(yàn)例1、吸濕性試驗(yàn)
[0119] 樣品編號如下：
[0120] 試驗(yàn)樣品1:按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法制得的鹽酸下咯地爾；
[0121] 試驗(yàn)樣品2:按照本發(fā)明實(shí)施例2的方法制得的鹽酸下咯地爾；
[0122] 試驗(yàn)樣品3:按照本發(fā)明實(shí)施例3的方法制得的鹽酸下咯地爾；
[0123] 對照樣品1:鹽酸下咯地爾原料藥(南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，原南京第二制 藥廠）
[0124] 對照樣品2:按照CN101955471A實(shí)施例1的方法制得的鹽酸下咯地爾新晶型。
[0125] 吸濕性試驗(yàn)方法：
[01%]分別取上述試驗(yàn)樣品和對照樣品適量置于表面皿中，攤成0.3~0.5cm厚度的薄 層，置于相對濕度(RH)92.5%的保干器中，于第0、5、10d取樣，考察其外觀性狀及藥物含量。 結(jié)果見表1所示：
[0127]表1、吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
[012 引
[0129] 從上述試驗(yàn)結(jié)果可W看出，與現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸下咯地爾相比，本發(fā)明的鹽酸下咯 地爾化合物的吸濕性減小。
[0130] 試驗(yàn)例2、溶解性試驗(yàn)
[0131] 樣品編號同試驗(yàn)例1。
[0132] 溶解度的測定:將過量的試驗(yàn)樣品和對照樣品置于50mL錐形瓶中，加入30mL蒸饋 水，恒溫(37.0 ± 1.0rC，攬拌72h，取樣5mL。樣品經(jīng)微孔濾膜(0.45皿)過濾，棄去初濾液，取 續(xù)濾液20iiL測定藥物含量即為水中溶解度。結(jié)果見表2:
[0133] 表2、不同鹽酸下咯地爾的溶解度

[0135] 從上述試驗(yàn)結(jié)果可W看出，較現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸下咯地爾相比，本發(fā)明的鹽酸下咯 地爾化合物在一定程度上減小了其在水中的溶解度。
[0136] 試驗(yàn)例3、釋放度試驗(yàn)
[0137] 按照本發(fā)明制劑實(shí)施例1的處方和工藝制備1批鹽酸下咯地爾緩釋片作為試驗(yàn)藥 品；按照本發(fā)明制劑實(shí)施例1的處方和工藝，所不同的是所用的鹽酸下咯地爾為按照 CN101955471A實(shí)施例1的方法制得的鹽酸下咯地爾新晶型制備1批鹽酸下咯地爾緩釋片作 為對照藥品；W蒸饋水為釋放介質(zhì)，分別于0.5、1、2、4、6、8、10、1化取樣，測定鹽酸下咯地爾 累積釋放度，進(jìn)行釋放度考察。試驗(yàn)藥品和對照藥品的體外釋放曲線見圖2。
[013引從圖2可W看出，試驗(yàn)藥品即本發(fā)明制劑實(shí)施例1所制備的鹽酸下咯地爾緩釋片能 夠更加平穩(wěn)地釋放，其釋藥行為更加優(yōu)良。運(yùn)可能與其采用的鹽酸下咯地爾在一定程度上 減小了其在水中的溶解度有關(guān)。
[0139] W上所述僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖 然本發(fā)明已W較佳實(shí)施例掲露如上，然而并非用W限定本發(fā)明，任何熟悉本專利的技術(shù)人 員在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述提示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動或修飾為 等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對 W上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸丁咯地爾化合物，其特征在于:所述的鹽酸丁咯地爾化合物的結(jié)構(gòu)式如下：所述的鹽酸丁咯地爾化合物使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所2. -種權(quán)利要求1所述的鹽酸丁咯地爾化合物的制備方法，其特征在于:所述的制備方 法包括如下步驟： 1) 配制A溶液:將四氫呋喃和正丁醇的混合溶劑A無菌過濾至結(jié)晶罐中，降溫至5~10°C 后待用，即為A溶液； 2) 配制B溶液:室溫下，將水和甲醇的混合溶劑B加入到溶解罐中，再加入鹽酸丁咯地爾 粗品，溶解后加入活性炭，攪拌脫色，無菌過濾，用水洗滌，收集濾液和洗滌液，得B溶液； 3) 將B溶液加至A溶液內(nèi)，降溫至5 °C~8 °C，保持該溫度，攪拌； 4) 再將溫度降溫至_5 °C~0 °C，控制攪拌速度10~15轉(zhuǎn)/分鐘，控制該溫度及攪拌速度 養(yǎng)晶1~3小時，抽濾、干燥得鹽酸丁咯地爾。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的混合溶劑A中四氫呋 喃和正丁醇的體積比為3~8:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的混合溶劑B中水和甲 醇的體積比為5~7:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的鹽酸丁咯地爾粗品與 混合溶劑B的質(zhì)量體積比為1:2~4kg/L。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述攪拌脫色的時間為25~ 35分鐘。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述攪拌的攪拌速度為18~ 22轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時間為25~35分鐘。8. -種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的鹽酸丁咯地 爾化合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可制備成藥學(xué)上 可接受的劑型。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的劑型為片劑、注射液或膠 囊，所述的片劑優(yōu)選緩釋片，所述的膠囊優(yōu)選緩釋膠囊。
【文檔編號】C07D295/104GK105924411SQ201610303270
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月10日
【發(fā)明人】劉華軍, 王珍
【申請人】王珍, 劉華軍