一種鹽酸阿普林定的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸阿普林定的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明提供的鹽酸阿普林定的藥物組合物中含有鹽酸阿普林定和一種從太子參的干燥塊根中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，鹽酸阿普林定、化合物(Ⅰ)單獨作用時，可以鎮(zhèn)靜安神；鹽酸阿普林定和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時，鎮(zhèn)靜安神效果更為明顯，可以開發(fā)成鎮(zhèn)靜安神的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。
【專利說明】
-種鹽酸阿普林定的藥物組合物及其醫(yī)藥用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及鹽酸阿普林定的新用途，具體設(shè)及一種鹽酸阿普 林定的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿普林定化學(xué)名稱為N，N'-二乙基-N'-2-巧滿基-N'-苯基-1,3-丙二胺單鹽 酸鹽。
[000；3]鹽酸阿普林定屬化-類抗屯、律失常藥物，抑制細胞膜對Na+的通透性，但不促進K+外 流，能減慢屯、臟傳導(dǎo)系統(tǒng)各部分的傳導(dǎo)，降低膜反應(yīng)性，提高興奮闊值，延長屯、房、房室結(jié)、 希氏-浦肯野系統(tǒng)和屯、室的有效適應(yīng)期，阻滯旁路的前向和逆向傳導(dǎo)。
[0004] 迄今為止，尚未見鹽酸阿普林定及其藥物組合物與鎮(zhèn)靜安神的相關(guān)性報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸阿普林定的藥物組合物，該藥物組合物中含有鹽 酸阿普林定和一種天然產(chǎn)物，鹽酸阿普林定和該天然產(chǎn)物可W協(xié)同鎮(zhèn)靜安神。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實現(xiàn)的：
[0007] -種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[0008
[0009] -種鹽酸阿普林定的藥物組合物，包括鹽酸阿普林定、如權(quán)利要求1所述的化合物 (I)和藥學(xué)上可W接受的載體，制備成需要的劑型。
[0010] 進一步地，藥學(xué)上可W接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[ocm]進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0012]上述化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將太子參的干燥塊根粉碎，用 75~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和 的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中正 下醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10個柱體 積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70 %乙醇洗脫濃縮物 用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4 個組分；（d)步驟k)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2:1的二氯 甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分 離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液減 壓濃縮得到化合物(I)。
[0013] 進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0014] 進一步地，化合物(I)的制備方法中，所述大孔樹脂為DlOl型大孔吸附樹脂。
[0015] 進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲燒代替乙酸乙醋進行萃 取，得到二氯甲燒萃取物。
[0016] 上述化合物(I)在制備鎮(zhèn)靜安神的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 上述鹽酸阿普林定的藥物組合物在制備鎮(zhèn)靜安神的藥物中的應(yīng)用。
[001引本發(fā)明的優(yōu)點：
[0019] 本發(fā)明提供的鹽酸阿普林定的藥物組合物中含有鹽酸阿普林定和一種從太子參 的干燥塊根中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，鹽酸阿普林定和該天然產(chǎn)物單獨作用時， 具有鎮(zhèn)靜安神作用；二者聯(lián)合作用時，鎮(zhèn)靜安神作用更強，可W開發(fā)成鎮(zhèn)靜安神的藥物。本 發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對 本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0021] 實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0023] 分離方法：（a)將太子參的干燥塊根（2kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提?。?^X3 次），合并提取液，濃縮至無醇味(3L)，依次用石油酸(化X3次）、乙酸乙醋(化X3次)和水飽 和的正下醇(化X3次)萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b) 步驟(a)中正下醇萃取物用DlOl型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70% 乙醇洗脫10個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中 70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1 (10個柱體積）、30:1 (8個柱體 積）、15:1(10個柱體積)和5:1(8個柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步 驟山）中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1(10個柱體積）、4:1(8個柱體積） 和2:1(6個柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八燒 基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15 個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)(355mg，HPLC歸一化純度大于98 % )。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證:淺黃色粉末;皿-ESI-MS顯示[M+Na]+為m/z 345.1620,結(jié)合核磁特征可 得分子式為C20H22N2O2，不飽和度為11。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)SH(ppm，DMSO-ds，400MHz): H-3 (3.86，m)，H-5(2.78，m)，H-5(3.01，m)，H-6(1.77，dd，J=13,7)，H-6(2.85，m)，H-9(7.11，d， J = 7.5)，H-10(6.82，t，J = 7.5)，H-ll(7.06，td，J = 7.5，l)，H-12(6.74，d，J = 7.5)，H-14 (1.29，m)，H-14(1.95，dt，J=13,3)，H-15(2.03，m)，H-16(2.78，m)，H-18(5.01，s)，H-18 (5.08，s)，H-19(5.72，m)，H-20(2.06，m)，H-21(2.21，t，J=12)，H-21(2.48，dd，J=12， 4.5)，16-C〇2Me (3.71，S);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)Sc (卵m，DMSO-ds，I OOMHz ):171.4(C，2-C)，60.3 (CH，3-C)，53.2(Ol2,5-C)，42.5(ai2,6-C)，56.1(C，7-C)，134.8(C，8-C)，119.4(CH，9-C)， 120.9(CH，10-C)，127.3(CH，ll-C)，109.4(CH，12-C)，143.7(C，13-C)，31.6(Ol2，14-C)， 29.7(CH，15-C)，42.8(CH，16-C)，114.1(CH2，18-C)，141.2(CH，19-C)，35.3(CH，20-C)，56.1 (C 此，21-〇，168.3(〔，16-(：〇216)，51.1(邸3，16-(：〇216)。11?光譜表明該化合物含有醋幾基 (1725cm-i)基團。Ih-NMR譜顯示四個芳族共振信號（姐6.74,6.82,7.06,7.11)，一個甲基醋 基（如3.71 )，W及一個乙締基側(cè)鏈（姐5 . Ol，5.08和5.72)。"C-醒R譜顯示了20個共振碳信 號，包括一個甲氧基，五個亞甲基（一個締屬亞甲基），九個次甲基(五個締屬次甲基），五個 季碳(一個醋幾基碳，一個締屬季碳，W及與嗎I噪氮相連的兩個季碳C-2和C-13)。四個芳香 族次甲基共振碳為嗎I噪部分的芳族碳化-9，(：-10，(：-11，(：-12)，締屬季碳信號如171.4歸屬 于C-2。醋幾基碳的信號為SC168.3,乙締基側(cè)鏈C出CH-的化學(xué)位移為SC114.1和141.2dC0SY 譜顯示該化合物存在NC此CH( CHC此)C肥出CH和NC此C此部分結(jié)構(gòu)，后者對應(yīng)于C-5-C-6,前者 對應(yīng)C-21-C-20-(C-19-C-18)-C-15-C-14-C-3。綜合氨譜、碳譜、HMBC譜和NOESY譜，W及文 獻關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下所示，立體構(gòu)型進一步通過EC的式驗確 定，理論值與實驗值基本一致。該化合物化學(xué)式及碳原子編號如下：
[0025；
[00%]實施例2:藥理作用 [0027] 1、材料與方法
[002引 1.1動物
[0029] 昆明種小鼠，體重18~25g，由中國藥科大學(xué)實驗動物室繁殖并提供。
[0030] 1.2試劑與樣品
[0031 ]鹽酸阿普林定購自中國藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見實施例 Io
[00創(chuàng) 1.3小鼠分組及模型制備
[00削小鼠隨機分為4組，每組12只，分別為模型對照組、鹽酸阿普林定組(40mg ? kg-i)、 化合物（I)組(40mg ? kg-i)、鹽酸阿普林定與化合物（I)組合物組【20mg ? kg-i鹽酸阿普林定 +20mg ? kg-i化合物（I)】，口服灌胃給藥。
[0034] 1.4戊己比妥鋼闊下催眠劑量測定
[0035] 灌胃給藥后比，每鼠腹腔注射戊己比妥鋼30mg/kg，觀察并記錄15min內(nèi)翻正反射 消失達IminW上的小鼠數(shù)，換算成百分率，進行統(tǒng)計學(xué)比較。
[0036] 1.6戊己比妥鋼睡眠時間的測定
[0037] 灌胃給藥半小時后，腹腔注射戊己比妥鋼30mg/kg，W翻及反封完全消失至恢復(fù)正 常所需的時間作為睡眠指標(biāo)，進行組間比較。
[003引1.7統(tǒng)計學(xué)方法
[0039] 實驗數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準差(x±s)表示，應(yīng)用SPSS18.0版統(tǒng)計軟件進行單因素方差 分析和t檢驗，WP<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0040] 2、實驗結(jié)果
[0041] 2.1對戊己比妥鋼闊下催眠程度的影響
[0042] 與模型對照組比較，鹽酸阿普林定與化合物（I)組合物組翻正反射消失達IminW 上動物百分率明顯增加(P<〇.01);與模型對照組比較，鹽酸阿普林定組、化合物（I)組翻正 反射消失達IminW上動物百分率增加(P<0.05)，表明組合物明顯加深催眠程度，藥物對戊 己比妥鋼闊下的催眠劑量，有明顯的協(xié)同催眠作用。結(jié)果見表1。
[0043] 2.2對戊己比妥鋼睡眠時間的影晌
[0044] 與模型對照組比較，鹽酸阿普林定與化合物（I)組合物組翻正反射消失時間明顯 延長(P<0.01);與模型對照組比較，鹽酸阿普林定組、化合物（I)組翻正反射消失時間延長 (P<0.05)。表明藥物能顯著延長戊己比妥鋼的睡眠時間。結(jié)果見表1。
[0045] 表1對戊己比妥鋼闊下催眠程度及睡眠時間的影響
[0046]
[0047] 上述結(jié)果表明，鹽酸阿普林定、化合物（I)單獨作用時，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制 作用，可W鎮(zhèn)靜安神;鹽酸阿普林定和化合物（I)聯(lián)合作用時，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用 進一步提高，鎮(zhèn)靜安神效果更好，可W開發(fā)成鎮(zhèn)靜安神的藥物。
[0048] 上述實施例的作用在于說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明的保護 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物α)，2. -種鹽酸阿普林定的藥物組合物，其特征在于:包括鹽酸阿普林定、如權(quán)利要求1所 述的化合物(I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸阿普林定的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可以接受的 載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附 載體或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸阿普林定的藥物組合物，其特征在于：所述劑型包括片 劑、膠囊劑、□服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注 射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將太 子參的干燥塊根粉碎，用75~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石 油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇 萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用 70%乙醇洗脫10個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b) 中70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比 為8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基 硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個 柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用80%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備鎮(zhèn)靜安神的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的鹽酸阿普林定的藥物組合物在制備鎮(zhèn)靜安神的藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/136GK105924441SQ201610264231
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月23日
【發(fā)明人】徐玉仙
【申請人】徐玉仙