取代脲類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有式A結(jié)構(gòu)的化合物、其藥學上可接受的鹽或衍生物的制備方法，或一種式IIa取代脲類化合物、其藥學上可接受的鹽或酯的制備方法，(式IIa)所述方法包括式IIa’的咪唑中間體與式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰鹵的反應(yīng)，其中，Hal代表Cl，F(xiàn)，I或Br，其中，式IIa’中間體通過氧化R5和R6的衍生物，R6?C(＝O)CH2R5形成乙二醛中間體R6?C(＝O)(C＝O)R5，后經(jīng)氫氧化銨和醛R8CHO處理制備得到，其中，化合物取代基如本文定義。
【專利說明】
取代服類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及取代脈類化合物的制備方法和用于制備該類化合物的中間體的制備 方法。特別地，但不僅限，本發(fā)明設(shè)及具有雜芳基N-甲酯胺母核的某些活性藥物成分的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含有脈官能團的分子在藥物化學中受到偏愛。它們的常規(guī)制備方法是將第一胺組 分轉(zhuǎn)化為異氯酸醋或活化的氨基甲酸醋，之后與第二胺組分反應(yīng)。然而，當胺組分均不是一 級胺時，此方法是不適用的。特別地，二級胺不能轉(zhuǎn)化為異氯酸醋，且眾所周知在與第二胺 組分的親核取代反應(yīng)中二級氨基甲酸醋活性低（見Lee等（2004)Te1:rahe化on60,3439)。因 此，復雜或者嚴苛的方法在運種情況下被使用，例如Lee等報道的氨基侶方法(同上）。
[0003] W02010/07458財皮露了一系列具有脂肪酸酷胺水解酶(FAAH)抑制活性的含有脈官 能團的分子。例如，該文獻公開了一小組包含咪挫-1-甲酯胺片段的化合物。運些化合物通 常通過包含IH-咪挫衍生物與氨基甲酯氯的氨基甲酯化反應(yīng)的方法制備。為了便于說明，3- (1-(環(huán)己基）（甲基)氨基甲酯基)-lH-咪挫-4-基)郵晚-1-氧化物通過咪挫化晚鹽酸鹽與叔 下醇鐘在四氨巧喃(THF)和二甲基甲酯胺(DMF)混合溶劑中反應(yīng)，隨后加入催化量的化晚和 N，N-二甲基化晚-4-胺，之后再加入環(huán)己基（甲基)氨基甲酯氯反應(yīng)制得。該混合物保持加熱 過夜，之后W低收率提取得到非氧化中間體。然后此中間體氧化得到終產(chǎn)物。Koga等（1998) Bioorg. Med.化em丄ett. 8,1471報道了使用環(huán)己基（甲基）氨基甲酯氯制備脈的類似方法。 此例中制備脈的溶劑是DMF。
[0004] W02010/074588披露的上述步驟的主要缺陷是總收率非常低。WO 2012/015324解 決了運一問題，其中W02010/074588基于一種含氮雜芳基的氨基甲酸苯醋衍生物與一級或 二級胺反應(yīng)的替代方法制備脈類化合物。據(jù)報道，使用氨基甲酸苯醋的方法大大提高收率， 并且W02012/015324不鼓勵使用氨基甲酯氯的方法。
[0005] 為了制備IH-咪挫衍生物，先前的方法在成環(huán)制備咪挫結(jié)構(gòu)的反應(yīng)中設(shè)及制備關(guān) 鍵前體O-氨基酬。O-氨基酬的合成可W被實現(xiàn)，例如，通過使用經(jīng)由O-面代酬（Sorrell等 J. Org.化em.，1994，59，1589;WO 2006/047167)和/或a-疊氮酬（Prakash等，Molecules， 2006,11,523)，或目虧橫酸鹽(Clemo等J.化em.Soc. ,1938,753)的路線。然而，上述路線是復 雜的多步過程并使用了特別危險的試劑。
[0006] 化〇等〇.化em.Res.，2011，35,600)同樣報道了取代咪挫類化合物的制備工藝。然 而，此工藝被證明使用受限于有限的結(jié)構(gòu)片段范圍，尤其是該工藝的提取步驟。
[0007] 因此，亟需一種高效方法來制備取代脈類化合物和其前體，特別是(但不限于)包 含咪挫-1-甲酯胺母核的那些。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了一種具有式A結(jié)構(gòu)的化合物、其藥學上可接受的
[0009 鹽或衍生物的制備方法，
[001C 物、其藥學上可接受的鹽或醋的制備方法，
[0011
[001; i中間體與式RlR2NC(=0)Hal的氨基甲酯面的反應(yīng)，其 中，H
[001;
[0014] 其中，式IIa'中間體通過R5和R6的衍生物，R6-C( = 0)C此R5經(jīng)氧化反應(yīng)形成乙二 醒中間體R6-C(=0)(C = 0)R5,再用氨氧化錠和醒R8C冊處理制備得到式Ila'中間體，
[0015] 其中，在式A化合物的制備中，R6為氨基甲酯胺基苯基(N出CONH-pheny 1)、或該部 分的硝基苯基、氨基苯基或氨基保護的氨基苯基前體，該前體可在成脈后轉(zhuǎn)化為氨基甲酯 胺基苯基(N出CONH-曲en^)，R5為H，Rl為甲基，R2為環(huán)戊基；
[0016] 且其中，在式II化合物的制備方法中，Rl和R2可各自獨立地選自氨、Ci-20烷基、Ci-6 烷氧基、芳基、雜芳基、部分或者完全飽和的雜環(huán)基、C3-10環(huán)烷基、芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6 烷基、雜環(huán)基 Cl-6 烷基、C3-1G 環(huán)烷基 Cl-6 烷基、Rla、面素、0H、0Rla、OCORla、細、SRla、SCORla、 N出、NHRla、NHS〇2NH2、NHS〇2Rla、NRlaCOIUb、NHCORla、NRlaRlb、CORla、CSRla、CN、COOH、 C00Rla、C0NH2、C0NH0H、C0NHRla、C0NH0Rla、S02Rla、S03H、S02NH2、C0NRlaRlb、S02NRlaRlb，其 中，Rla和R化獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或 Rla和R化與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0017] 其中，當Rl或R2為Ci-20烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-10環(huán)烷基、芳基Ci-6燒 基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、C3-10環(huán)烷基Cl-6烷基，或包含一個或多個運些基團的基 團時，運些基團中的每一個可選地被選自Rlc、面素、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基、雜 芳基Cl-6烷氧基、雜環(huán)基Cl-6烷氧基、Cl-6烷基氨基、Cl-6 ^烷基氨基、Ci-IO烷基、OH、ORl C、 OCORlc、SH、SRlc、SCORlc、NH2、N〇2、NHRlc、NHS〇2N&、NHS〇2Rlc、NRlcCORld、NHC(NH)N&、 NHC0Rlc、NRlcRld、C0Rlc、CSRlc、CN、C00H、C00Rlc、C0N此、C0NH0H、C0NHRlc、C0NH0Rlc、C (NOH)畑2、CONRlcRld、S〇2Rlc、S〇3H、S〇2N 出、SOsNRlcRld 中的一個或多個所取代，其中 Rlc 和 Rld獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或Rl C和Rld與 與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[001引其中，當Rl或R2的取代基為Ci-IO烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基、雜芳 基Cl-6烷氧基、雜環(huán)基Cl-6烷氧基、Cl-6烷基氨基、Cl-6^烷基氨基、Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基，或包 含一個或多個運些基團的基團時，運些基團中的每一個可選地被選自Rle、面素、Ci-IO烷基、 0H、0Rle、0C0Rle、SH、SRle、SC0Rle、NH2、N02、NHRle、NHS02NH2、NHS02Rle、NRleC0Rlf'NHC(NH) NH2、NHCORle、NRleRlf、CORle、CSRle、CN、COOH、COORle、CONH2、CONHOH、CONHRle、CONHORle、C (NOH)畑2、CONRleRlf、S02Rle、S03H、S02N 出、SOsNRleRlf 中的一個或多個所取代，其中 Rle 和 Rlf獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者Rl e和Rlf 與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0019] 不過，Rl和R2不同時為H;
[0020] 或者
[0021] Rl和R2與與其相連的N-起可形成雜芳基或者雜環(huán)基，所述雜芳基或雜環(huán)基可選 地被一個或多個氧原子或被選自芳基、雜芳基、部分或者完全飽和的雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、 Cl-6烷基、芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、芳 氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R2a、面素、0H、0R2a、0C0R2a、甜、SR2a、SC0R2a、畑2、N02、NHR2a、 NHSO2NH2、NHS〇2R2a、NR2aC0R2b、NHC (NH)畑2、NHC0R2a、NR2aR2b、C0R2a、CSR2a、CN、COOH、 C00R2a、CONH2、CONHOH、C0NHR2a、C0NH0R2a、C (NOH)畑2、C0NR2aR2b、S〇2R2a、SO3H、SO2NH2、 S〇2NR2aR2b中的一個或多個所取代，其中，R2a和R2b獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、 芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2a和R2b與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基；
[0022] 其中，當Rl和R2-起形成的雜芳基或雜環(huán)基的取代基為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-8 環(huán)烷基、Cl-6烷基、芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基Cl-6烷基、Cl-6燒 氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基，或包含一個或多個運些基團的基團時，運些基團中的每 t可選地被選自面素、0H、Ci-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、Cl-4烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷氧基、芳基Cl-4烷氧基、雜芳基Cl-6烷氧基、雜環(huán)基Cl-4燒氧 基、C3-8 環(huán)烷基 Ci-4 烷氧基、R2c、0R2c、0C0R2C、細、SR2c、SC0R2C、畑2、N02、NHR2c、NHS02畑2、 NHS02R2c、NR2cC0R2d、NHC(NH)NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、 C0NH2、C0NH0H、C0NHR2c、C0NH0R2c、C(N0H)NH2、C0NR2cR2d、S02R2c、S(feH、S02NH2、S02NR2cR2d 中的一個或多個所取代，其中，R2c和R2d獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳 基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2c和R2d與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0023] 其中，當Rl和R2-起形成的雜芳基或雜環(huán)基的取代基的取代基為Ci-6烷基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷氧基、芳基 Cl-4烷氧基、雜芳基Cl-4烷氧基、雜環(huán)基Cl-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基Cl-4烷氧基，或包含 或多個 運些基團的基團時，運些基團中的每一個可選地被選自Ci-4烷氧基、R2e、面素、0H、0R2e、 0C0R2e、SH、SR2e、SC0R2e、NH2、N02、NHR2e、NHS02N&、NHS02R2e、NR2eC0R2f、NHC(NH)N&、 NR2eR2f、NHC0R2e、C0R2e、CSR2e、CN、COOH、C00R2e、CONH2、CONHOH、C0NHR2e、C0NH0R2e、C (NOH)畑2、C0NR2eR2f、S〇2R2e、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR2eR2f 中的一個或多個所取代，其中，R化和 R2f獨立地選自Ci-6烷基、取代的Ci-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2e和R2f與 與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基；
[0024] 隨式IIa中的雙鍵重排，R5與與其相連的C 一起可相應(yīng)地形成幾基，或者R5選自氨、 Ci-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、Ci-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R5a、 面素、OH、0R5a、SH、SR5a、OCORSa、SCORSa、畑2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHS〇2R5a、NR5aC0R5b、 NHCORSa、NHC (NH)畑2、NR5aR5b、C0R5a、CSR5a、CN、COOH、C00R5a、CONH2、CONHOH、CONHRSa、 CONHORSa、C (N0H)NH2、C0NR5aR5b、S〇2R5a、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR5aR5b，其中，R5a 和 R5b 獨立地 選自Ci-6烷基、取代的Ci-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R5a和R加與與其相連 的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0025] 其中，當R5為Ci-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Ci-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán) 氧基、Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基，或包含一個或多個運些基團的基團時，運些基團中的每一個可 選地被選自面素、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R5c、Ci-6 烷基、OH、0R5c、0C0R5C、細、SR5c、SC0R5C、畑2、NO2、NHR5C、NHSO2畑2、NHS〇2R5c、NR5cC0R5d、 NHC0R5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、C0R5c、CSR5c、CN、C00H、C00R5c、C0NH2、C0NH0H、C0NW5c、 C0NH0R5c、C(N0H)N 出、CONR5cR5d、S〇2R5c、SO 抽、SO2畑2、S〇2NR5cR5d 中的一個或多個所取代， 其中，R5c和R5d獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或 R5c和R5d與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0026] 其中，當R5的取代基為Cl-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷基，或包含一個或多個運些基團的基團時，運些基團中的每一個可選 地被選自面素、R5e、Cl-6烷基、OH、0R5e、OCORSe、甜、SR5e、SCORSe、畑2、N02、NHRSe、NHS02N出、 NHS02R5e、NR5eC0R5f、NHC0R5e、NHC(NH)N&、NR5eR5f、C0R5e、CSR5e、CN、C00H、C00R5e、 CONH2、CONHOH、CONHRSe、CONHORSe、C (NOH)畑2、C0NR5eR5f、S〇2R5e、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR5eR5f 中的一個或多個所取代，其中，R5e和R5f獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳 基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R5e和R5f與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基；
[0027] R6選自Cl-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、 R6a、面素、0H、0R6a、SH、SR6a、0C0R6a、SC0R6a、NH2、N02、NHR6a、NHS02NH2、NHS02R6a、 NR6aC0R6b、NHCORGa、NHC (NH)畑2、NR6aR6b、C0R6a、CSR6a、CN、COOH、C00R6a、CONH2、CONHOH、 C0NHR6a、C0NH0R6a、C (NOH)畑2、C0NR6aR6b、S〇2R6a、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR6aR6b，其中，R6a 和 R6b獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或Rfe和R6b與 與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0028] 其中，當R6為雜芳基或雜環(huán)基時，運些基團中的每一個可選地被一個或多個氧原 子所取代，當R6為Ci-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Ci-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、 C3-8環(huán)烷基，或包含一個或多個運些基團的基團時，運些基團中的每一個可選地被選自面 素、R6c、Cl-6烷基、Cl-6烘基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、 芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基、雜芳基Cl-6烷氧基、雜環(huán)基 Cl-6 烷氧基、0H、0R6c、0C0R6c、W、SR6c、SC0R6c、N&、N02、NHR6c、NHS02NH2、NHC(NH)N&、 NHSO2R6C、NR6cC0R6d、NHC0R6C、NR6cR6d、C0R6c、CSR6c、CN、COOH、C00R6C、CONH2、C0NHR6C、 C0NH0R6C、CONHOH、C (NOH)畑2、C0NR6cR6d、SO2R6C、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR6cR6d 中的一個或多個 所取代，其中，R6c和R6d獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜 環(huán)基，或R6c和R6d與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基，
[0029] 其中，當R6的取代基為雜芳基或雜環(huán)基時，運些基團的每一個可選地被一個或多 個氧原子所取代，或者當R6的取代基為Cl-6烷基、Cl-6烘基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6燒氧 基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基Cl-6烷基、雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基、芳基Cl-6燒 氧基、雜芳基Cl-6烷氧基、雜環(huán)基Cl-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基，或包含一個或多個運些基團的基團 時，運些基團中的每一個可選地被選自面素、R6e、Cl-6烷基、Ci-4烷氧基、0H、0R6e、0C0R6e、 SH、SR6e、SCOR6e、N&、N〇2、NHR6e、NHS〇2NH2、NHC(NH)W2、NHS〇2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、 NR6eR6f、C0R6e、CSR6e、CN、C00H、C00R6e、CONH2、CONHOH、C0NHR6 e、C0NH0R6 e、C(NOH)畑2、 C0NR6eR6f、S〇2R6e、SO抽、SO2NH2、S〇2NR6eR6f中的一個或多個所取代，其中，R6e和R6f獨立地 選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R6e和R6f與與其相連 的雜原子一起可形成雜環(huán)基;和
[0030] R8為氨或選自Cl-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和C3-8環(huán)烷基，其中，運些基團的每一 個可選地被選自面素、徑基、Cl-6烷基、Cl-6面代烷基、Cl-6烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧 基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和酷基中的一個或多個所取代，
[0031] 其中，當R8的取代基為Cl-6烷基、Cl-6烷氧基或酷基時，運些基團的每一個可選地被 選自面素、徑基、Cl-6烷氧基、雜環(huán)基、Cl-6烷基氨基和Cl-6二烷基氨基中的一個或多個所取 代，所述的雜環(huán)基可選地被1至3個選自面素、Cl-6烷基、Cl-6面代烷基和雜環(huán)基的基團所取 代，并且
[0032] 其中，當R8的取代基為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、或雜環(huán)氧基時，運 些基團的每一個可選地被選自面素、徑基、Cl-6烷氧基、Cl-6烷基氨基、Cl-6二烷基氨基、芳基 和酷基中的一個或多個所取代，所述的芳基可選地被1至3個選自面素和Cl-6面代烷基的基 團所取代。
[0033] 相比于其他制備式Ila'咪挫中間體和式IIa脈類化合物的方法，本發(fā)明提供了制 備此類脈類化合物和咪挫類化合物出乎意料的有益方法。路線比某些其他方法更加直接， 并且取得了令人滿意的收率。Cao等(J.Chem.Res. ,2011，35,600,如上所述)報道了一種類 似的制備取代咪挫類化合物的方法。但發(fā)現(xiàn)，對于本申請方法的待制化合物，Cao的方法并 不高效。
[0034] 在該方面特定的實施例中，氨基甲酯面為氨基甲酯氯。氨基甲酯氯可W被制備，例 如，采用光氣試劑。在實施例中，R5和R6衍生物的氧化反應(yīng)可W采用無機酸，例如HX，其中X 為面素原子。例如，肥1、皿r，優(yōu)選皿r。DMSO可用作該步驟的溶劑和氧化劑。
[0035] 如上所述，本發(fā)明的制備方法用于制備具有。44聞巧制活性且包含脈基團的化合 物，特別是W02010/074588所披露的化合物。W02010/074588的化合物可用于與內(nèi)源性大麻 素系統(tǒng)相關(guān)的多種疾病或病況。
[0036] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烷基"是指含有X到y(tǒng)個碳原子的直鏈或支鏈飽和控基。例 如，Cl-6烷基是指一個含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和控基。Cl-6烷基的例子包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下基、正戊基、異戊基、新戊基和己基。較 佳地，控基是直鏈的。Cl-20烷基和Cl-IO烷基優(yōu)選Cl-6烷基。術(shù)語"Cx-y燒堂'還用于指一個含有X 到y(tǒng)個碳原子的直鏈或支鏈飽和控基，其中末端甲基進一步被取代，即成為Cx-y亞烷基。
[0037] 本發(fā)明使用的術(shù)語"Cx-y面代烷基"是指文中定義的Cl-6烷基，其中至少有一個氨原 子被面素取代。該基團的例子包括氣代乙基、=氣甲基和=氣乙基。
[0038] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烘基"是指含有X到y(tǒng)個碳原子且至少一個碳碳S鍵的直鏈 或支鏈控基。例如，Cl-6烘基是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈控基。Cl-6烘基的例子包括 乙烘基、甲基下烘基(例如，3-甲基-1-下烘基）、1，3-下二烘基和1，3,5-己S烘基。
[0039] 本發(fā)明使用的術(shù)語"芳基"是指C6-12單環(huán)或雙環(huán)控環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。 此基團的例子包括苯基、糞基和四氨糞基。
[0040] 本發(fā)明使用的術(shù)語"雜芳基"是指5-6元單環(huán)芳香環(huán)或稠合的8-10元雙環(huán)芳香環(huán)， 此單環(huán)或雙環(huán)含有1至4個選自氧、氮及硫的雜原子。此類單環(huán)芳香環(huán)的例子包括嚷吩基、巧 喃基、巧咱基、化咯基、=挫基、四挫基、咪挫基、嗯挫基、嚷挫基、嗯二挫基、異嚷挫基、異嗯 挫基、嚷二挫基、化喃基、化挫基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化晚基、=嗦基、四嗦基及其類似 物等。此類雙環(huán)芳香環(huán)的例子包含哇嘟基、異哇嘟基、哇挫嘟基、哇喔嘟基、蝶晚基、增嗦基、 獻嗦基、糞晚基、嗎I噪基、異嗎I噪基、氮雜嗎I噪基、嗎I噪嗦基、嗎I挫基、嚷嶺基、化咯并化晚基、 巧喃并化晚基、苯并巧喃基、異苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并咪挫基、苯并嗯挫基、苯并異 嗯挫基、苯并嚷挫基、苯并異嚷挫基、苯并嗯二挫基、苯并嚷二挫基和咪挫并化晚基。
[0041] 本發(fā)明使用的術(shù)語"一個或多個氧原子取代的雜芳基"是指具有一個或多個氧原 子與環(huán)鍵合的雜芳環(huán)。其并不是指雜芳環(huán)含有一個或多個氧原子作為環(huán)原子，雖然在一些 實施例中，可能存在運種情況。較佳地，所述一個或多個氧原子鍵合到雜芳環(huán)的氮雜原子 上。被氧原子取代的雜芳基可包含N-氧化物。被一個或多個氧原子取代的雜芳基的例子為 1-氧代化晚基，其中化晚基氮被氧化。
[0042] 術(shù)語"雜環(huán)基"是指飽和或部分不飽和的3-8元(較佳地，4-8元，更佳地，4-7元)單 環(huán)或稠合的8-12元雙環(huán)，此單環(huán)或雙環(huán)含有1至4個選自氧、氮、娃或硫的雜原子。此類單環(huán) 的例子包括氧雜氮丙晚基、環(huán)氧乙烷基、雙環(huán)氧乙烷基、氮丙晚基、化咯烷基、氮雜環(huán)下燒 基、化挫烷基、嗯挫烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟基、硫代嗎嘟基、嚷挫烷基、己內(nèi)酷脈基、戊內(nèi) 酷胺基、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、氧硫雜環(huán)戊基 (oxathiolan}d)、氧硫雜環(huán)己基(oxathianyl)、二嚷烷基(dithian}d)、二氨巧喃基、四氨巧 喃基、二氨化喃基、四氨化喃基、四氨化晚基、四氨喀晚基、四氨苯硫基 (tetrahydrothiophenyl)、四氨嚷喃基、二氮雜環(huán)庚烷基（diazepanyl)、氮雜環(huán)庚烷基 (azepanyl)。此類雙環(huán)的實例包括二氨嗎I噪基、異二氨嗎I噪基、苯并化喃基、奎寧環(huán)基、2,3， 4,5-四氨-1H-3-苯并氮雜草（2,3,4, S-tetr址y化o-lH-3-benzazepine)、4-(苯并[d] [ 1,3] 二氧雜環(huán)戊締-5-基甲基)贓嗦-1-基和四氨異哇嘟基。
[0043] 術(shù)語"一個或多個氧原子取代的雜環(huán)基"是指有一個或多個氧原子鍵合于環(huán)的雜 環(huán)基。其并不是指雜環(huán)基環(huán)含有一個或多個氧原子作為環(huán)原子，雖然一些實施例中，可能存 在運種情況。較佳地，所述一個或多個氧原子鍵合到雜環(huán)基環(huán)的雜原子上，例如氮原子或硫 原子。一個或多個氧原子取代的雜環(huán)基的例子是1,1-二氧代-1,3-嚷挫烷基。
[0044] 雙環(huán)中，術(shù)語"雙環(huán)"和"稠合"是指兩個環(huán)經(jīng)兩個原子間的鍵連接在一起（例如， 糞），經(jīng)一系列原子連接在一起形成橋(例如，奎寧環(huán)），或經(jīng)單個原子連接在一起形成螺環(huán) 化合物(例如，1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5 ]癸燒及N，3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5 ] ^ 燒-9-基）。
[0045] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y環(huán)烷基"是指具有X至y個碳原子的飽和控環(huán)，其可為單環(huán)、 雙環(huán)或S環(huán)。例如，C3-10環(huán)烷基是指具有3至10個碳原子的飽和單環(huán)、雙環(huán)或S環(huán)控環(huán)。C3-10 環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基。
[0046] 本發(fā)明使用的術(shù)語"芳基Cx-y烷基"是指上文定義的芳基連接至上文定義的Cx-y燒 基。例如，芳基Ci-6烷基是指一芳基連接至一含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和控基。芳 基Cl-6烷基的例子包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯下基、苯戊基和苯己基。
[0047] 本發(fā)明使用的術(shù)語"雜芳基Cx-y烷基"、"雜環(huán)基Cx-y烷基"和乂x-y環(huán)烷基Cx-y烷基"是 指上文定義的雜芳基、雜環(huán)基或Cx-y環(huán)烷基連接到上文定義的Cx-y烷基。
[004引本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烷氧基"是指-0-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如上文定義。此類 基團的例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、下氧基、戊氧基和己氧基。
[0049] 本發(fā)明使用的術(shù)語"芳基Cx-y烷氧基"是指上文定義的芳基連接到上文定義的Cx-y 烷氧基。例如，芳基Cl-6烷氧基是指芳基連接到含1至6個碳原子的烷氧基上。
[0050] 本發(fā)明使用的術(shù)語"雜芳基Cx-y烷氧基"是指上文定義的雜芳基連接到上文定義的 Cx-y烷氧基。例如，雜芳基Cl-6烷氧基是指雜芳基連接到含1至6個碳原子的烷氧基上。
[0051] 本發(fā)明使用的術(shù)語"雜環(huán)基Cx-y烷氧基"是指上文定義的雜環(huán)基連接到上文定義的 Cx-y烷氧基。例如，雜環(huán)基Cl-6烷氧基是指雜環(huán)基連接到含1至6個碳原子的烷氧基上。
[0052] 本發(fā)明使用的術(shù)語"Cx-y環(huán)烷基Cx-y烷氧基"是指上文定義的Cx-y環(huán)烷基連接到上文 定義的Cx-y烷氧基。例如，Cl-6環(huán)烷基Cl-6烷氧基是指含1至6個碳原子的環(huán)烷基連接到含1至6 個碳原子的烷氧基上。
[0053] 本發(fā)明使用的術(shù)語"芳氧基"是指-0-芳基。該基團的例子包含苯氧基。本發(fā)明使用 的術(shù)語"雜芳氧基"和"雜環(huán)氧基"分別是指-0-雜芳基和-0-雜環(huán)基。本發(fā)明使用的術(shù)語"Cx-y 環(huán)烷氧基"是指-0-Cx-y環(huán)烷基。
[0054] 本發(fā)明使用的術(shù)語"面素"，除非特別說明，是指氣原子、氯原子、漠原子或艦原子。 [00對本發(fā)明使用的術(shù)語乂x-y烷基氨基"是指二級胺(-NH(R))，其中，R選自含有X至y個 碳原子的直鏈或支鏈飽和控基。Cx-y烷基氨基基團的例子包括甲氨基、乙氨基和丙氨基。
[0056] 本發(fā)明使用的術(shù)語"Cx-y二烷基氨基"是指立級胺(-NR(R*))，其中，R和R*各自獨立 地選自含有X至y個碳原子的直鏈或支鏈飽和控基。Cx-y二烷基氨基基團的例子包括二甲氨 基、甲基乙基氨基和二乙氨基。
[0057] 本發(fā)明使用的術(shù)語"取代的Ci-6烷基"參照各種R基團的定義（例如，在句中"其中， Rle和Rlf獨立地選自Ci-6烷基、取代的Ci-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基"），意指 特定的R基團（例如，Rla、R2c、R5e等）可W被一個或多個選自下述的基團所取代:R'、面素、 0H、0R'、細、SR'、0C0R'、SC0R'、N此、N02、NHR'、NHS02N此、NHS02R'、NR'C〇r、NHC(NH)畑2、 NHCOR '、NR ' r、COR '、CSR '、CN、COOH、COOR '、C0NH2、CONHOH、CON皿 '、CONR ' 護、CONHOR '、C (NOH)畑2、S02R '、SO抽、SO2NH2、S02NR '護，其中，R '和r獨立地選自Ci-6烷基、芳基、雜芳基、 C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R '和R"與與其相連的雜原子可形成雜環(huán)基。
[0058] 本發(fā)明使用的術(shù)語"酷基"是指選自下述的基團：
[0059] (1)甲酯基（即-CHO);
[0060] (2)Ci-6烷基幾氧基；
[0061] (3)打-6烷基幾基；
[00創(chuàng) （4)C6-i日芳基幾基；
[0063] (5)簇基（即-CO抽）；
[0064] (6)打-6烷基氨基甲酯基；
[0065] (7)氨基甲酯基（即-CON出）；和
[0066] (8)Ci-6烷氧基幾基。
[0067] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烷基幾氧基"是指烷基基團其中Cx-y烷基如本文定義且至 少一個亞甲基基團（即-C出-)被一個醋基基團（即-C02-)所取代。Cl-6烷基幾氧基的例子包 括:醋酸根、丙酸根、下酸根、戊酸根、和己酸根。
[006引本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烷基幾基"是指烷基基團其中Cx-y烷基如本文定義且至少 一個亞甲基基團（即-C出-)被一個幾基基團（即乂 = 0)取代。Cl-6烷基幾基的例子包括：甲基 幾基、乙基-1-幾基、乙基-2-幾基、丙基-1 -幾基、丙基-2-幾基、丙基-3-幾基、異丙基幾基、 下基-1-幾基、下基-2-幾基、下基-3-幾基、下基-4-幾基、異下基幾基、叔下基幾基、戊基幾 基、和己基幾基。
[0069] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y芳基幾基"是指芳基基團其中Cx-y芳基如本文定義共價連 接至至少一個幾基基團（即〉C = OKCs-IO芳基幾基的例子:苯甲酯基、1-糞酷基、和2-糞酷 基。
[0070] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烷基氨基甲酯基"是指烷基基團其中Cx-y烷基如本文定義 且至少一個亞甲基（即-C出-)被酷胺基團（例如-C(O)NR-,其中R為氨原子、5或6元雜環(huán)基、5 或6元雜芳基、3-6元環(huán)烷基、Cl-6烷基、或C6-14芳基，優(yōu)選氨原子)取代。Cl-6烷基氨基甲酯基 的例子包括乙基氨基甲酯基、丙基氨基甲酯基、下基氨基甲酯基、叔下基氨基甲酯基、戊基 氨基甲酯基、和己基氨基甲酯基。
[0071] 本發(fā)明使用的術(shù)語乂 x-y烷氧基幾基"是指烷基基團其中Cx-y烷基如本文定義且至 少一個亞甲基基團（即-C此-)被一個醋基基團（即-OC(O)-)所取代。Cl-6烷基幾基的例子包 括:乙氧基幾基、丙氧基幾基、下氧基幾基、戊氧基幾基、和己氧基幾基。
[0072] 在優(yōu)選的實施例中，酷基基團選自：
[0073] (1)甲酯基（即-CHO);
[0074] (2)Ci-6烷基幾氧基可選地被1至3個選自面素、徑基和芳基的基團所取代；
[0075] (3)打-6烷基幾基可選地被1至3個選自面素、徑基和芳基的基團所取代；
[0076] (A)Cs-IO芳基幾基可選地被1至3個選自面素、徑基、Cl-6烷基和Cl-6烷氧基的基團所 取代；
[0077] (5)簇基（即(》抽）；
[0078] (6)打-6烷基氨基甲酯基可選地被1至3個選自面素、徑基和芳基的基團所取代；
[0079] (7)氨基甲酯基;和
[0080] (8)打-6烷氧基幾基可選地被1至3個選自面素、徑基和芳基的基團所取代。
[00川在本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，Rl選自H和打-4烷基。更優(yōu)選地，Rl選自H、甲基和乙基。
[0082] 在其他優(yōu)選的實施例中，R2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-10環(huán)烷基、芳基Ci-6烷基、 雜芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基Cl-6烷基和C3-10環(huán)烷基Cl-6烷基，其中每一個可被取代或者未取代。 優(yōu)選地，R2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中每一個可被取代或者未取代。
[0083] 在特別優(yōu)選的方面，R2選自完全飽和的雜環(huán)基，和C5-8環(huán)烷基，其中每一個為單環(huán) 且可被取代或未被取代。例如，R2可為未取代的環(huán)戊基或未取代的環(huán)己基，或完全飽和的雜 環(huán)基，其中，所述雜環(huán)基的環(huán)上包含單個雜原子，例如氮原子或氧原子。當R2為雜環(huán)基時，優(yōu) 選6元雜環(huán)基且所述雜環(huán)基中的雜原子在相對于雜環(huán)基R2與脈基氮連接位置的4-位。在此 情況下，雜原子優(yōu)選為氮雜原子，所述氮雜原子被選自CN、CON出、C(NOH)畑2、S〇2-Ci-4烷基、 S〇2-芳基、CO-雜芳基、C〇-Ci-4烷基、CO〇-Ci-4烷基、Ci-4烷基、芳基Ci-3烷基、雜芳基Ci-3烷基， 雜環(huán)基Ci-3烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基的基團所取代，其中，所述Ci-4烷基可選地被0H、CN、 COOH取代，所述S〇2-芳基可選地被Ci-4烷基或Ci-4面代烷基取代，所述CO-雜芳基可選地被雜 芳基或面素取代，所述雜芳基Ci-3烷基可選地被COO-Ci-3烷基取代，W及所述雜芳基可選地 被一個或多個面素取代。更優(yōu)選地，所述氮雜原子被苯基Cl-3烷基所取代。
[0084] 在更優(yōu)選的實施例中，R6選自單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基和雜環(huán)基，其中每一個可被取 代或未被取代。當R6為取代的芳基時，所述芳基優(yōu)選被選自面素、R6a、OH、OR6a、Ml2、N〇2、MlC (NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(N0H)NH2、C0R6a、C00H、C00R6a、C0NH2、C0NH0H、S02R6a、 S化NR6aR6b中的一個或多個所取代，其中，R6a和R6b獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、 芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中，R6a和R6b獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳 基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，
[0085] 其中，當R6的取代基是Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基 或包含一個或多個運些基團的基團時，運些基團的每一個可選地被選自0R6C、0H和CON此中 的一個或多個所取代，其中，R6c和R6d獨立地選自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、雜芳基、 C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，且其中，當R6的取代基是雜芳基或雜環(huán)基時，運些基團的每一個可選 地被一個或多個氧原子取代。
[0086] 更優(yōu)選地，R6為取代的芳基，所述取代的芳基被選自面素、0H、Ci-4烷氧基、CON出、C (NOH)N出、C0NH0H、S〇2-Ci-4烷基、雜環(huán)基和芳基中的一個或多個所取代，其中，所述雜環(huán)基可 選地被一氧原子取代，所述芳基可選地被CON出取代。
[0087] 在另一優(yōu)選的實施例中，R6為被一氧原子取代的雜環(huán)基。
[0088] 在另一替代優(yōu)選實施例中，R6為被一氧原子取代的單環(huán)雜芳基。
[0089] 在本發(fā)明另一優(yōu)選的實施例中，R5為氨。
[0090] 在本發(fā)明更優(yōu)選的實施例中，R8為氨或選自下述基團：
[0091] Cl-6烷基可地被選自面素、徑基和Cl-6烷氧基中的一個或多個所取代，所述Cl-6燒氧 基可選地被1至3個選自徑基、Cl-6烷基、Cl-6烷基氨基和Cl-6^烷基氨基的基團所取代；
[0092] 芳基可選地被選自面素、徑基、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、Cl-6面代烷基、酷基和芳基中 的一個或多個所取代，所述芳基可選地被1至3個選自面素、Cl-6面代烷基和酷基的基團所取 代；
[0093] 雜芳基可選地被選自面素、徑基、Ci-6烷氧基、酷基和Ci-6烷基中的一個或多個所取 代，所述Ci-6烷基可選地被1至3個選自雜環(huán)基和雜芳基的基團所取代，雜環(huán)基和雜芳基各自 進一步可選地被1至3個選自Cl-6烷基和雜芳基Cl-6面代烷基的基團所取代；
[0094] 雜環(huán)基可選地被選自面素、徑基、打-6烷氧基和酷基中的一個或多個所取代；W及
[00M] C3-8環(huán)烷基可選地被選自面素、徑基、打-6烷氧基和酷基中的一個或多個所取代。
[0096] 最優(yōu)選地，R8為氨，即使用的醒R8C冊為甲醒。
[0097] 根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供了一種式Ila'咪挫基中間體或其藥學上可接受的 鹽的曲I么韋?'法.
[0098
[0099] 所述方法包括R5和R6的衍生物，R6-C(=0)C出R5經(jīng)氧化反應(yīng)形成乙二醒中間體 R6-C( = 0) (C = 0)R5，再用氨氧化錠和醒R8C冊處理制得式IIa'中間體，
[0100] 其中，R5、R6和R8同上述第一方面所述的定義，
[0101 ] 且其中，當式IIa'中間體為4-(3-化晚基)咪挫時，不使用二氯甲燒將式IIa'中間 體從反應(yīng)混合物中提取出來。
[0102] 第二個方面所述的制備方法用來制備式Ila'中間體，Cao等已經(jīng)描述過此類中間 體的制備過程(如上所述）。然而，發(fā)現(xiàn)對于從反應(yīng)混合物中提取其他此類中間體，DCM并不 是一種有效的溶劑。因此，在所述第一和第二方面的某些實施例中，發(fā)現(xiàn)包含下醇，優(yōu)選1- 下醇的溶劑，是一種有用的提取溶劑。在其他實施例中，反應(yīng)混合物中的水相介質(zhì)可被蒸 發(fā)，剩余的物質(zhì)可被溶解在一種適當?shù)娜軇┲蠾供后續(xù)制備過程。
[0103] 第一方面描述的相關(guān)特定實施例也可適用于第二方面。因此，在制備式A化合物的 情況下，R6為氨基甲酯氨基苯基(N此CONH-Pheny 1 )，或在成脈后進行氨基甲酯氨基苯基轉(zhuǎn) 化的該部分的前體硝基苯基、氨基苯基或氨基保護的氨基苯基，R5是H，R1是甲基，R2是環(huán)戊 基。
[0104] 特別的，R5優(yōu)選為氨，和/或R6優(yōu)選選自單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基和雜環(huán)基，上述基團 各自可被一個或多個上述第一方面對R6定義的取代基或N此CONH-所取代。此外或可選地， R8優(yōu)選氨。
[0105] 在第二方面的實施例中，生成的式Ila'中間體與氨基甲酯面R1R2NC(=0)化1反應(yīng) 生成第一方面所述的式IIa或式A脈。
[0106] 依據(jù)本發(fā)明的第S方面，提供了一種具有R6C(=0)(C = 0)R5結(jié)構(gòu)的化合物，其中， R5和R6的定義如上述第一方面所述，當R6為化晚基時，R5不為H。
[0107] 上述第一和第二方面描述的相關(guān)特定實施例也可適用于第=方面。例如，R5可為 氨，和/或R6可選自單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基和雜環(huán)基，上述基團各自可被一個或多個第一方 面對R6定義的取代基或N出CONH-所取代。
[0108] 依據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種如上所述式A取代脈類化合物、或其藥學上可 接受的鹽或其衍生物的制備方法，所述制備方法包括:在本質(zhì)上由化晚組成的溶劑中，如上 所述的式Ila'中間體與具有式R1R2NC(=0化al結(jié)構(gòu)的氨基甲酯面進行反應(yīng)，其中，R6是氨 基甲酯氨基苯基(N出CONH-地enyl)，或在成脈后進行氨基甲酯氨基苯基轉(zhuǎn)化的該部分的前 體硝基苯基，氨基苯基或氨基保護的氨基苯基，R5是H，R1是甲基，R2是環(huán)戊基;且其中化1代 表C1，F(xiàn)，I或化。
[0109] 在制備式A化合物中通過使用化晚作為成脈反應(yīng)的溶劑，可提高收率（大概高于 90 % )。式IIa '中間體與氨基甲酯面反應(yīng)中使用的溶劑本質(zhì)上由化晚組成。在本發(fā)明中，"本 質(zhì)上由化晚組成"是指反應(yīng)所用溶劑中包含至少10%v/v的化晚和其他溶劑，所述其他溶劑 優(yōu)選易與化晚混溶的溶劑。所述其他溶劑可包含，例如，二氯甲燒或二甲基甲酯胺。在某些 實施例中，所述溶劑包含至少20%，至少25%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至 少70%，至少75%，至少80%或至少90% v/v的化晚。如本文所述方法證明，在反應(yīng)所使用的 溶劑包含足夠化晚W使收率提高的條件下，允許反應(yīng)溶劑包含其他溶劑是指一種或兩種反 應(yīng)物可被引入溶劑而非化晚。溶劑中化晚的含量越高，收率提升越高。由化晚作溶劑，制得 的脈類化合物的純度也得W提高。
[0110] 在第四方面的一個實施例中，成脈后，產(chǎn)物混合物可進一步地用水進行處理。運 樣，由于水的加入能夠促進產(chǎn)物從粗產(chǎn)物混合物中沉淀出來，因此，產(chǎn)物的分離過程可被簡 化。而且，運意味著可W避免除去大體積的化晚和隨后的溶劑交換(例如，和庚燒類）。
[0111] 在第四方面的另一個實施例中，成脈后的產(chǎn)物混合物可進一步地用Cs-IO燒控或其 混合物進行處理，優(yōu)選Cs-偏控或其混合物。例如，Cs-I偏控或其混合物可W被用作在純化 和分離式A化合物的提取步驟中的溶劑。特別地，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)包含庚燒的反溶劑在此處 理中特別有利并且導致目標產(chǎn)物收率的提高。
[0112] 在本發(fā)明中，術(shù)語乂 5-10燒控"是指具有5到10個碳原子的直鏈或支鏈燒控。例如， 術(shù)語"庚燒"包含正庚燒和其任一結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如，異庚燒(2-甲基己燒）、3-甲基己燒、2， 2-二甲基戊燒，3-乙基戊燒、2,2,3二甲基下燒等。
[0113] 在第四方面的實施例中，如果需要，脈類產(chǎn)物進行將R6轉(zhuǎn)換為式A化合物中的氨基 甲酯氨基苯基(N出CONH-曲en}d)。
[0114] 本發(fā)明制備的化合物的"藥學上可接受的鹽"包含無機堿的鹽、有機堿的鹽、無機 酸的鹽、有機酸的鹽和酸性或堿性氨基酸的鹽。特別地，在一些實施例中可使用與酸成的 鹽。典型的鹽包括鹽酸鹽、乙酸鹽、=氣乙酸鹽、甲橫酸鹽、2-徑基丙烷-1,2,3- =簇酸鹽、 (2R，3R)-2,3-二徑基班巧酸鹽、憐酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽、2-徑基-苯甲酸鹽、S-( + )-扁桃 酸鹽、S-(-)-蘋果酸鹽、S-(-)-焦谷氨酸鹽、丙酬酸鹽、對甲苯橫酸鹽、l-R-(-)-精腦橫酸 鹽、延胡索酸鹽和草酸鹽。本發(fā)明制備的化合物可為溶劑化物(例如，水合物)或非溶劑化物 (例如，非水合物)形式。當為溶劑化物形式時，另外的溶劑可為醇類，比如，異丙醇。
[0115] 本發(fā)明的化合物的"藥學上可接受的醋"是指衍生物，其中所述化合物的一個或多 個簇基基團（即-C(O)OH)通過與醇部分U-OH反應(yīng)被修飾得到-C(O)OU基團，其中，U可W為 Cl-18烷基(例如，Cl-6烷基）、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或其組合。
[0116] 本發(fā)明制備的式A化合物的"藥物上可接受的衍生物"是指衍生物，其中該化合物 的一個或多個基團通過與其他分子反應(yīng)被修飾。例如，式A化合物的衍生物包括如下所示的 畑2基團的修飾。
[0117
[0118」 例觀，衍生物包巧：4-(3-黃巷舉巷j-N-許巧巷-N-甲巷-IH-咪哩-I-甲斷胺上的 顯2基團與R-N = C = 0異氯酸醋（參見R. G. Arnold ,J.A.Nelson,J.J . Verbanc : Recent Advances in Isocyanate Chemistry Chemical Reviews,57(1) ,47-76,1957和其中的文 獻）反應(yīng)生成的NH-(C = O)-NHR衍生物、或與Cl-(C = O)-Cl和NHR2(參見H. Babad， A.G.Zeiler = Qiemistry of Phosgene 化emical Reviews,73(1),75-91,1973和其中的文 獻)生成的NH-(CO) -NR2，其中，R可為Ci-18烷基(例如，Ci-6烷基）、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或 其組合。藥學上可接受的衍生物可W采用任何合適的途徑制備，方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員基 于有機和藥物化學領(lǐng)域的常識顯而易見的（例如，Vogel'S Textbook of Practical Organic Qiemistry,5th edition,Longman, 1989公開的合適的方法）。
[0119] 制備鹽、醋及衍生物的一般方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。鹽、醋及衍生物的藥學 可接受性取決于多種因素，包括制劑的加工特性和體內(nèi)行為，參考本發(fā)明披露的內(nèi)容，本領(lǐng) 域技術(shù)人員已經(jīng)能夠容易評估運些因素。
[0120] 當本發(fā)明制備的化合物可能存在替換的互變異構(gòu)體形式時(例如，酬/締醇，酷胺/ 亞胺酸），本發(fā)明在分離中設(shè)及單個互變異構(gòu)體，和設(shè)及所有比例的互變異構(gòu)體的混合物。
[0121] 上述第一到第=方面描述的相關(guān)特定實施例也可適用于第四方面。
[0122] 本發(fā)明的第五方面提供了一種N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽的制備方法，所述方法包括 在2-甲基四氨巧喃溶劑中，環(huán)戊基胺與氯甲酸醋進行反應(yīng)生成環(huán)戊基氨基甲酸醋，后還原 環(huán)戊基氨基甲酯醋并用肥1調(diào)酸得到N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽。
[0123] 所述制備方法可用來高效制備式A化合物的關(guān)鍵中間體N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽。 雖然，此中間體可W采用其他方式制備(例如還原胺化），但本發(fā)明的制備方法收率高且產(chǎn) 品質(zhì)量好。意外地，發(fā)現(xiàn)在制備環(huán)戊基氨基甲酸醋步驟中使用2-甲基四氨巧喃作為溶劑會 帶來收率的提高。2-甲基四氨巧喃的使用還可W避免在接下來的步驟中使用甲基叔下基 酸。
[0124] 在實施例中，制備環(huán)戊基氨基甲酸醋在堿性條件下進行，例如，NaOH(例如3M)。此 步驟中使用的氯甲酸醋可為，例如Cl-4,例如氯甲酸乙醋。還原步驟可W使用氨化侶裡 (LAH)，在溶劑例如四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃中進行。就此，所述兩步步驟可方便地壓縮 為一步，不需要對產(chǎn)物環(huán)戊基氨基甲酸醋進行純化。
[0125] 此外，發(fā)現(xiàn)即使當氨化侶裡的用量減少時，此步驟仍有效。特別地，優(yōu)選使用1.5到 4當量的氨化侶裡，更優(yōu)選2至Ij 3當量，最優(yōu)選約2.5當量。
[0126] 在產(chǎn)物的分離中，加鹽酸(例如，濃鹽酸）W形成N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽是方便的。 而且，分離使用的溶劑系統(tǒng)優(yōu)選二氯甲燒/甲基叔下基酸。
[0127] 依據(jù)本方法制得的N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽可隨后采用本文描述的任一制備方法 制備式A化合物。
[0128] 不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實 例。
[0129] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
【具體實施方式】
[0130] 本發(fā)明將僅通過例子進行更詳細地描述：
[0131] 1.合成方法
[0132] 所述化合物的制備方法如下式所示。所有化合物和中間體通過核磁共振(NMR)鑒 定結(jié)構(gòu)。用于制備運些化合物的起始原料和試劑可W通過商業(yè)途徑購買得到或者采用對本 領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法制備得到。
[0133] 縮略語：
[0134] NMT =不多于
[0135] 化了二不少于
[0136] LOD =干燥失重
[0137] SM =起始原料
[013引下式中室溫是指20°C到25°C。
[0139] 2.4-(3-脈基苯基)-N-環(huán)戊基-N-甲基-IH-咪挫-1-甲酯胺(式A化合物)一般合成 式-對比
[0140]
[0143] 室溫下，將苯基S甲基S漠化錠巧0.1 g，133mmol)的THF(200mL)溶液，滴加到攬拌 的1-( 3-硝基苯基）乙酬(20g，12Immo 1)的THF(200mL)溶液中。反應(yīng)混合物室溫條件下攬拌 化。白色懸浮液過濾，濾餅用THF洗涂，濾液真空濃縮得黃色油狀物。然后將剩余物溶于 化OAc,并用水洗涂。有機相干燥(MgS化），真空濃縮得黃色油狀物，固化后得到黃色固體。固 體在異丙醇中重結(jié)晶，分離得到白色終產(chǎn)品。2-漠-1-(3-硝基苯基）乙酬（20.5g，收率 70%)。
[0144] (1h，600MHz，20°C，CDC13)Sh: 8.83( lH，t，J = 2Hz ),8.49( IH'ddd, J= 1.0,2.3， 8.2Hz)，8.34(lH，ddd，J = 1.0，1.7,7.細z)，7.75(lH，t，J = 8.1Hz)，4.49(2H，s)。
[0145] (Uc，150MHz，2(TC，CDCl3)Sc:189.3，148.5，135.1，134.4，130.2，128.1，123.8， 29 ? 9 O
[0146] 烙點(mp):90-9rC。
[0147] 4-( 3-硝基苯基)-IH-咪挫
[014 引
[0149]將水(8mL)加入到攬拌的2-漠-1-(3-硝基苯基）乙酬（57.1g，234mmol)和甲酯胺 (116mL，2.9mol)的懸浮液中?；旌衔镌?40°C下攬拌化.。將棟色的殘余物倒入300mL水中， 將生成的沉淀過濾分離，并用IM肥1溶液洗涂。濾液用50%Na0的周至堿性，生成的黃色沉淀 過濾分離并用水洗涂。干燥固體，然后在異丙醇中重結(jié)晶。4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫 (7.05g，，收率 44%)。
[0150] ( Ir, 600MHz, 20°C, DMS0)5h： 12.37( lH,s,br), 8.58( IH,mtj = 2. OHz), 8.21( IH, ddd J=1.0，1.6,7.細z)，8.02aH，dddJ=1.0,2.5,8.2Hz)，7.88(lH，dd，J=1.2Hz)，7.79 (lH，dd，J = l.lHz)，7.64(lH，t，J = 8.1Hz)。
[0151] (Uc，150MHz，2(TC，DMS0)Sc:148.4，137.9，136.8，136.6，130.5，130.0，120.5， 118.3,114.6。
[0152] 烙點：22rC(dec.)。
[0153] 環(huán)戊基（甲基)氨基甲酯氯
[0154]
[01對 （TC下，將N-甲基環(huán)戊基胺（10旨，101臟01)的1'邸(1261111^溶液滴加到光氣(63.7血， 121mmol)中形成白色懸浮液。反應(yīng)混合物在室溫下攬拌化。將溶液倒入冰中。有機層加 EtOAc稀釋，單獨用IM HCl洗涂，干燥(MgS化），真空濃縮得到清澈的可流動的油狀物。環(huán)戊 基（甲基)氨基甲酯氯（13. Ig,收率80%)。
[0156] (^,600MHz,20°C,CDCl3)5H：4.65(lH,m),3.0,2.93(3H,2singlets),1.92(2H,m), 1.73(2H，m)，1.59(4H，m)。
[0157] (1化，150MHz，20 °C，CDCb) Sc: 149.7，149.3，61.1，59.5，33.1，31.1，28.8，28.5， 24.0。
[015引 N-環(huán)戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-lH-味挫-1-甲醜胺 [0159;
[0160] (TC下，將氨化鋼（5.1g，127mmol)分批加入到攬拌的4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫 (20g，106mmol)的THF(SOOmL)的懸浮液中。黃色懸浮液轉(zhuǎn)變成深紅色懸浮液?；旌衔锸覝叵?攬拌30分鐘，后加入環(huán)戊基（甲基)氨基甲酯氯(25.6g，159mmol)的THF(26mL)溶液。然后，懸 浮液室溫下攬拌化。(TC下，加入水，蒸除THF。有機殘留物用DCM萃取，分離有機相，干燥 (MgS〇4)，真空濃縮得到米黃色固體。固體用異丙醇打漿。N-環(huán)戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯 基)-lH-咪挫-1-甲酯胺(25.18g，收率76%)。
[0161] (iH，600MHz，20°C，CDC13)SH:8.63(lH，mt，J = 2.0Hz)，8.16(lH，ddd，J=1.0，1.6， 7.8Hz) ,8.14(1H, ddd J= 1.0,2.3,8.2Hz) ,7.96( lH，d, J=I .3Hz) ,7.65( IH'dd, J = 1.3Hz)，7.58(lH，t，J=8.1Hz)，4.45(lH，m)，3.03(3H，s)，1.98(2H，m)，1.80(2H，m)，1.73 (2H,m),1.66(2H,m)〇
[0162] (Uc，150MHz，20°C，CDC13)Sc:151.3，148.7，140.1，137.3，134.9，130.9，129.7， 122.I,I19.9,I14.6,59.4,31.3,28.9,24.4〇
[0163] 烙點：：121-122°C。
[0164] 4-(3-氨基苯基)-N-環(huán)戊基-N-甲基-IH-咪挫-I-甲酯胺 [016J
[0166] 氣氣保護下，將乙酸乙醋（160mL)和乙醇（160mL)的混合液加入到潤濕的Pd/C (0.846g，0.795mmol)中。再向其中分批加入N-環(huán)戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫- 1-甲酯胺巧g，15.9 Immol )，懸浮液在氨氣氛下室溫下攬拌過夜。混合液經(jīng)氣氣沖掃，并經(jīng)娃 藻±過濾，娃藻±用001洗涂。濾液真空濃縮得清澈油狀物，后固化形成無色固體。固體在異 丙醇中重結(jié)晶。4-( 3-氨基苯基)-N-環(huán)戊基-N-甲基-IH-咪挫-1-甲酯胺(3.62g，收率80 % )
[0167] (1h,600MHz,20°C,DMS0)5h：8.06(1H,cI J= 1.3Hz), 7.77( lH,d J=I. IHz ),7.08 aH，t，J=1.9Hz)，7.0aH，t，J = 7.細z)，6.98aH，md，J = 7.7Hz)，6.45aH，ddd，J=1.2， 2.3,7.7Hz)，5.07(2H，s)，4.37(lH，m)，2.92(3H，s)，1.87(2H，m)，1.68(4H，m)，1.53(2H，m)。 [016引（Uc，150MHz，20°C，DMS0)Sc: 151.2,148.8,141.4,137.3,133.8,129.0,113.7， I12.9,I12.8,I10.4,58.4,31.2,28.2,24.Oo
[0169] 烙點：108-109°C。
[0170] N-環(huán)戊基-N-甲基-4-(3-脈基苯基)-lH-咪挫-I-甲酯胺(式A化合物）
[0171
[0172] (TC下，將氯酸鐘(0.445g，5.49mmol)分批加入到攬拌的4-(3-氨基苯基)-N-環(huán)戊 基-N-甲基-IH-咪挫-1-甲酯胺（1.3g，4.57mmol)的 2N鹽酸（2.286mL，4.57mmo 1)水(4血）溶 液中?；旌衔锸覝叵聰埌?4h。加入氯酸鐘(0.220g，2.74mmo 1)，混合物室溫攬拌過夜。加入 水，有機相用DCM/異丙醇7:3的混合液進行稀釋。分離有機相并用IN HCl水溶液洗涂。分離 有機相，干燥(MgS化），真空濃縮得到無色泡沫狀物。產(chǎn)品經(jīng)柱層析(硅膠，DCM/MeOH 5%， 10%)純化，分離得無色固體。(TC下，固體在化OH中重結(jié)晶。N-環(huán)戊基-N-甲基-4-(3-脈基苯 基)-lH-咪挫-1-甲酯胺(0.403g，收率26%)。
[0173] 上述本申請化合物通過下面詳細的烙點和應(yīng)R進行表征。NMR譜記錄在化Uker Avance DPX400光譜儀上，并用溶劑作為內(nèi)標。13C譜在IOOMHz下記錄，IH譜在400MHz下記 錄。數(shù)據(jù)W下述順序記載:大概的化學位移(ppm),氨原子數(shù)，重數(shù)(br，寬鋒;d，，雙重峰;m， 多重峰;s，單峰;t，=峰），和禪合常數(shù)化z)。
[0174] 式A化合物(烙點:204°C)。
[0175] ("C，150MHz, 20 °C, DMSO) Sc :156,151.1,140.9,140.8,137.5,133.7,128.9， 117.9,116.6,114.2,114.2,58.4,31.2,28.2,24〇
[0176] (1h,600MHz,20°C,DMS0)5h：8.55(1H,s),8.09(1H,cI J=1.2Hz),7.86(lH,d J = I. 2Hz) ,7.85( lH，t, J= I.細z) ,7.35( lH，md) ,7.34( lH，md) ,7.22( lH，t，J = 7.細z) ,5.84 (2H,s),4.36(lH,m),2.93(3H,s),1.87(2H,m),1.69(4H,m),1.54(2H,m)〇
[0177] 3.通過乙二醒中間體合成式IIa'中間體
[01781 田平出Il么井合物!的井TT。'由間化的合成記扣
[0179
[0180」 巧驟；
[0181] 20°C下，30分鐘內(nèi)向1-( 3-硝基苯基）乙酬(50g，303mmo 1)的DMS0( 150ml)溶液中滴 加氨漠酸(48%，86ml，757mmo 1)，并保持內(nèi)部溫度低于30°C。注意:加入時放熱。反應(yīng)液加熱 至70°C (內(nèi)部溫度)直至沒有DMS饋出（大約化）。
[0182] 冷卻澄色溶液(Sol 1)，倒入錐形瓶中。
[018；3] 在一個燒杯中，氨氧化錠(337ml，2422mmol)冷卻至5°C(冰浴），20分鐘內(nèi)滴加入甲 醒(37%，54，Iml，727mmo 1)并保持內(nèi)部溫度低于10°C。得到的澄清溶液轉(zhuǎn)移至IL外部覆套 的實驗室反應(yīng)器中。溶液冷卻至5°C。然后，1小時30分鐘內(nèi)滴入Sol 1，同時保持內(nèi)部溫度低 于 8〇C。
[0184] 生成的黃色泥漿在5°C下攬拌過夜，然后加熱至25°C。黃色泥漿在室溫下變綠。過 濾泥漿，綠色的濾餅用水(過量的)洗涂，后用二乙酸洗涂。濕固體的NMR顯示為不純產(chǎn)物。然 后將固體懸浮在3M HCl水溶液中，室溫下攬拌化。懸浮液過濾，固體用水洗涂。水相濾液加 化觸減化至PH為9。得到黃色懸浮液。攬拌泥漿過濾。黃色固體用水洗涂，抽干。得到的固體 真空干燥直到質(zhì)量恒定。W39%的收率得到黃色固體產(chǎn)品（20.29g)。
[0185] 制得的物料后經(jīng)硝基轉(zhuǎn)化，可W用來形成脈，如上所述，得到式A化合物。
[0186] 制備式IIa '咪挫的方法的進一步詳述如下所述：
[0187] 在Gao等報道中（如上），他們用DCM從反應(yīng)混合物中萃取目標產(chǎn)物化晚并咪挫。在 某些情況下，該方法并不高效。在一些實施例中，故改成1-下醇。雖然此方法較好，但其還決 定于水相介質(zhì)的蒸除和將其替換為化晚。在蒸饋殘存物中存在殘留的DMSO和NH邊r不會干 擾氨基甲酯氯的咪挫氨基甲酯化。氨基甲酯化可在室溫條件下進行。將溫度升高至50°C可 W縮短反應(yīng)時間。
[0188] 乙二醒途徑生成咪挫和脈類化合物的典型步驟說明：
[0189]
[0190] 將3-乙酷基化晚（2.55gr; 20.41mmol; 97% )的DMS0(6ml)溶液利用冷水浴冷卻。將 8ml 48%皿r滴入該溶液中。滴加完畢后，儀器開始進行向下蒸饋且將混合物水浴加熱到70 °C。幾分鐘內(nèi)二甲硫酸開始蒸饋出來。該反應(yīng)在2小時內(nèi)完成。然后，混合液經(jīng)冷水冷卻，并 加入冰冷的20ml 25%氨溶液和6ml 35%甲醒溶液的混合液中?；旌弦涸诒≈袛埌?小 時，后在70°C，35mbar下真空濃縮。濃縮物懸浮于IOml化晚中，繼續(xù)蒸饋。當沒有化晚蒸出 時，再加入IOml化晚，混合物濃縮獲得紅色懸浮液。加入10.4ml化晚，懸浮液利用常溫水浴 冷卻，后加入4. Iml (25.1 Immol; 98 % )N-環(huán)己基-N-甲基氨基甲酯氯，室溫條件下攬拌過夜。 然后，混合液在真空濃縮蒸饋除去大部分化晚。然后降溫，加入25%氨水和20ml去離子水的 混合液冰水浴冷卻1小時。懸濁液過濾，濾餅用大量去離子水洗涂得到米黃色目標產(chǎn)物。干 重 3.503gr(60.3%)。
[0191 ] 4.通過式IIa '咪挫中間體的甲氨酷化反應(yīng)合成式A化合物
[0192] 上述實施例2中，THF用作咪挫和環(huán)戊基（甲基）氨基甲酯氯成脈反應(yīng)的溶劑。發(fā)現(xiàn) 使用本質(zhì)上由化晚組成的溶劑可提高收率。
[0193] 將N-甲基環(huán)戊基氨基甲酯氯（1.2eq)加入到4-(3-硝基苯基)-lH-咪挫（Iwt，Ieq) 的化晚(9體積(9vol))溶液中。深色的懸濁液加熱到90°C，并在該溫度下攬拌不多于1小時。 1小時后，IPC監(jiān)測反應(yīng)(SM<3.0 % )。反應(yīng)液真空濃縮至最終體積為2體積（~2vo 1)。加入庚 燒（10體積（IOvol ))，混合液真空濃縮至最終體積為4體積（~4vol)。加入庚燒（5體積 (5vo 1))，混合液在室溫下攬拌30分鐘。懸濁液過濾，濾餅用水（15體積（15vo 1))和庚燒(2體 積(2vol))洗涂。濕原料溶于回流的IPA(異丙醇，28.5體積(28.5vol))中并用活性炭(0.33 倍重量(0.33wt))脫色。回流下攬拌不超過30分鐘，濾除活性炭，反應(yīng)液濃縮至最終體積為5 體積（~5vol)。在室溫攬拌過夜后，懸浮液過濾，濾餅用IPA(1體積（Ivol))洗涂。在不超過 45 °C下真空干燥淡米黃色固體至干燥失重< 1.0 %。
[0194] 收率達到90%，純度為98%左右。上述例子生成的硝基化合物可W轉(zhuǎn)化成式A化合 物。
[01M] 5.式A化合物的更大規(guī)模合成
[0196] -種示范性的和更好的式A化合物的合成如下所述：
[0197]
[0200] 單批規(guī)格:600g
[0201] 摩爾收率:61.1 %
[0202] 質(zhì)量等級:HPLC測定95.2%
[0203] 在不少于8小時(保持溫度低于25°C)的時間內(nèi)，向3-硝基苯乙酬（1重量，Ieq)的乙 酸（10體積)溶液中加入漠素(0.37體積，1.17eq)溶液。在25 °C下攬拌1她，監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完 全后，加入冷水（12體積），形成白色沉淀。懸濁液在15°C下再攬拌1小時，然后過濾。濾餅用 水(4.5體積)洗涂。產(chǎn)品在不超過45°C下真空干燥至干燥失重< 1.0 %。向母液中加入2體積 冰/水促進二漠代苯乙酬沉淀。
[0204] 階段 2-Bredereck 反應(yīng)
[0205]
[0206] 單批規(guī)格:530g
[0207] 摩爾收率:74%
[020引質(zhì)量等級:HPLC測定99.6 %
[0209] 將漠代苯乙酬（1重量，Ieq)的甲酯胺（5體積）溶液在化內(nèi)加熱至140°C(線性漸 變），并在此溫度下攬拌不少于6小時，后檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)完全后，混合液冷卻至10°C。固 體過濾，用水（1.3體積)洗涂，后用2M肥1 (2.8體積)洗涂。用50%Wt化OH堿化母液至PH~ 14。過濾，用水（1體積)洗涂濾餅。產(chǎn)品在不超過45°C下真空干燥至干燥失重<1.0%。在此方 式下得到的物質(zhì)為主要批次。在甲酯胺母液用水(4體積）、2M HCKl.3體積)稀釋后過濾分 離得到第二較小批次的物質(zhì)。母液然后用化0郵咸化(至PH~14)。過濾固體，并用水（1體積） 洗涂。產(chǎn)品然后在不超過45°C下真空干燥至干燥失重<1.0%。相比于之前的工藝，較低的溫 度和較少的甲酯胺用量不影響總收率，并且在后續(xù)步驟中所需溶劑總體積進一步減少。第 二批產(chǎn)品也是從甲酯胺母液中分離出來。
[0210] 階段3-步驟1-甲氨酷化反應(yīng)
[0211]
[0212] 單批規(guī)格:74g
[0213] 摩爾收率:100%
[0214] 質(zhì)量等級:NMR測定>95 %
[0215] 向N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽（1重量，Ieq)的二氯甲燒(5體積）的懸浮液中加入固體 Na2C〇3(1.5eq)，并將得到的混合物室溫攬拌比。懸浮液過濾，固體用二氯甲燒（1體積)洗涂。 合并母液并用做（So 1 2)。將S光氣（1.2重量，0.4eq)的DCM溶液（10體積)冷卻至0-5 °C，并 且攬拌不超過10分鐘。加入Sol 2，保持反應(yīng)溫度低于10°C。在胺溶液加入化2(X)3(2.14wt， 2eq)后，升溫至室溫。攬拌2小時后，反應(yīng)混合物過濾，濾餅用DCM(2vol)洗涂。濃縮至干后得 到的黃色油狀物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng)。
[0216] 階段3-步驟2-成脈反應(yīng)
[0217]
[0別引單批規(guī)格:88g
[0219] 摩爾收率:92%
[0220] 質(zhì)量等級:HPLC測定>99 %
[0221] 向咪挫（lwt，leq)的化晚(9體積)溶液中加入環(huán)戊基（甲基)氨基甲酯氯（1.23eq)。 深色懸浮液加熱至90°C，后在此溫度下攬拌不超過4小時。此后，監(jiān)測反應(yīng)(SM<3.0% )。加水 (10體積），固體過濾并用水(4.6體積），后用庚燒(4.6vol)洗涂。淡米黃色固體在不超過45 °(：下真空干燥至干燥失重<1.0%。成脈反應(yīng)具有非常好的轉(zhuǎn)化率(92% )，主要因為加水后 產(chǎn)品從粗混合物中沉淀出來簡化了分離步驟。因此，避免了減壓除去大量體積的化晚和隨 后與庚燒的溶劑交換。
[0222] 階段4-硝基還原反應(yīng)
[0223]
[0224] 單批規(guī)格:200g
[0225] 摩爾收率:96%
[0226] 質(zhì)量等級:HPLC測定>99 %
[0227] 向N-環(huán)戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫-1-甲酯胺（Iwt，Ieq)的THF(5體 積)和MeOH( 1體積)溶液中加入10 %鈕碳(0.02eq，0.07wt)。反應(yīng)液加熱至25 °C后加入甲酸 錠(4eq，0.8wt)。在此溫度下化后，加熱反應(yīng)至28°C，且攬拌不少于1她。HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程 (SM<0.1%)。一旦反應(yīng)完全，用THF(2體積)后用化0Ac(5體積)稀釋混合物?；旌衔锝?jīng)娃藻± 短柱過濾，將合并的母液濃縮至5體積。加入醋酸異丙醋(3體積)并蒸饋混合物至5體積。加 入醋酸異丙醋（1體積），隨后加入庚燒(3體積）。用庚燒/醋酸異丙醋（2體積：1體積)洗涂得 到的固體，在45°C下真空干燥至干燥失重不超過1 %。
[02%]階段5-成脈反應(yīng)
[0229]
[0230] 單批規(guī)格:65g
[0231] 摩爾收率:認為定量
[0232] 質(zhì)量等級:HPLC測定94%
[0233] 室溫下將苯胺溶解于Ac0H(7體積）中。所有固體溶解后加水(4體積））。將反應(yīng)混合 物降至0 °C后加入氯酸鐘(0.71 Wt，2.5eq)水(4體積)溶液。HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。所得溶液在0 °C下攬拌至反應(yīng)結(jié)束(SM<0.1 % )?；旌衔锞徛郎刂潦覝亍Ｔ诨瘍?nèi)，出現(xiàn)產(chǎn)物沉淀。向得到 的泥漿中加水(11體積）。室溫下，米黃色懸浮液保持1小時，然后過濾。米黃色固體用水洗涂 (7體積），在真空箱中干燥至干燥失重<1.5%。相對快的氯酸鐘加入速率和/或低反應(yīng)溫度 似乎促進成脈反應(yīng)，并減少粗反應(yīng)混合物中雜質(zhì)的含量。
[0234] 階段6/7-重結(jié)晶和最終成漿
[0235]
[0236] 單批規(guī)格:ISOg
[0237] 摩爾收率:兩個階段的摩爾收率估計60 %
[0238] 質(zhì)量等級:HPLC測定99.2%
[0239] 室溫下，30分鐘內(nèi)，向式A化合物（Iwt)的乙酸(4體積)溶液中滴加水(4體積）。晶種 出現(xiàn)后，加水(2體積），泥漿在室溫下放置比，然后過濾。米黃色固體用水(3體積)洗涂，在45 °C下真空干燥不少于1她。然后室溫下，米黃色固體溶解到乙酸(4體積）中，30分鐘內(nèi)將水(4 體積)滴加進去。隨后，向溶液中加入晶種，后加水(2體積）。生成的漿體在室溫下攬拌至少 化。固體過濾，用水(6體積)洗涂，在45°C真空箱中干燥至干燥失重< 1.5 %。干燥4化后，雖然 干燥失重（115°C) = 0.49 %，但樣品中仍含有AcOH( 1.3 %Wt，IH NMR檢測）。為了除去乙酸殘 留，將固體分散在化〇H(4.2體積）中，加熱至50°C保持不少于地?；旌衔锝抵潦覝?，固體在此 溫度下攬拌30分鐘，后真空過濾。然后，物質(zhì)在45°C真空烤箱中干燥至干燥失重<1%。帶有 化OH的最終漿體提供了高純度產(chǎn)品。就此，本發(fā)明，在實施例中，提供了一種式A化合物的制 備方法，其中該化合物在乙酸中重結(jié)晶，優(yōu)選地隨后用乙醇處理固體W除去殘存的乙酸。
[0240] 6. N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽的合成
[0241]
[02創(chuàng)步驟I:氨基甲酸乙醋的形成
[0243] (TC下，向環(huán)戊基胺(58. Iml，587mmol)的2-甲基四氨巧喃(200血)溶液中分別加入 3M氨氧化鋼(300ml，900mmol)和在30分鐘內(nèi)滴入氯甲酸乙醋（67.3ml，705mmol)。生成的雙 相溶液在室溫下攬拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用2-甲基四氨巧喃（150mL)稀釋。生成的混合 物在室溫下攬拌10分鐘，然后分相。有機相用2-甲基四氨巧喃（IOOmL)萃取。合并的有機相 用水（5體積），0.5M HC1(3體積），W及水洗涂，然后減壓濃縮。得到無色油狀物(醒R IH在 DMSO中顯示純品化合物被2-甲基四氨巧喃污染。純度為90. l%w/w)環(huán)戊基氨基甲酸乙醋 (100g)，其不需進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0244] 該步反應(yīng)過程很好。收率和產(chǎn)品的質(zhì)量都很高。
[0245] 步驟2:氨基甲酸乙醋的還原反應(yīng)
[0246] 15°C (外加套溫度）下，向1^\化31，0旨，816111111〇1，2.569)的干燥1'邸(3501111)的懸浮液 中加入環(huán)戊基氨基甲酸乙醋(57g，326mmol，Ieq))的干燥THF(100mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低 于20°C超過1小時。（注意：觀察到氣體生成，并通過加入速度控制）生成的漿體緩慢加熱到 45°C (外加套溫度）。（注意：內(nèi)部溫度開始快速上升至溶劑回流（內(nèi)部溫度為69°C )然后發(fā) 泡。）外加套溫度迅速降至(TC W控制強放熱事件。在30分鐘內(nèi)，溫度降低，后設(shè)定外加套溫 度為55 °C。然后，灰色漿體在55 °C (外加套溫度)下攬拌化。LC/MS顯示沒有起始原料剩余。
[0247] 生成的灰色懸浮液然后降至(TC，用MT邸(225血，約4，5體積)稀釋?；瘍?nèi)，向灰色漿 體中滴加水(31mL)(注意：有大量氣體生成，且有放熱現(xiàn)象），然后加入10%化0H(46mL)。向 白色的懸浮液中滴加水(93mL)，混合物在20°C下攬拌化，然后加入MgS〇4(l〇4g，)。生成 的厚厚的漿體在20°C下攬拌化，然后過濾。
[024引濾餅用MT BE ( 2 X 5 OmL，2 X 2體積）洗涂兩次。合并的濾液降至0 °C，加入濃鹽酸 (32.6ml，392mmol，1.2eq)。得到的殘余物在(TC下攬拌30分鐘，后升溫至20°C攬拌過夜。 [0249]混合物然后經(jīng)減壓(外加套溫度60°C)蒸饋濃縮至1體積，用異丙醇(250mL，3體積） 稀釋，后減壓濃縮至1體積(外加套60°C)，并最后用異丙醇（100mL，2體積)稀釋，并減壓濃縮 至1體積(注意：觀測到結(jié)晶固體）。向殘余物中加入DCM(50mL，1體積)和MT邸(300mL，約5體 積）（注意：觀測到雙相體系）。攬拌時，觀測到混濁的混合物;混合物然后降至20°Cd10分鐘 內(nèi)，出現(xiàn)結(jié)晶，漿體在20°C下攬拌至少化，然后過濾。白色結(jié)晶固體用MTBE(2巧OmU洗涂兩 次，然后固體在50°C真空烤箱中干燥。得到白色結(jié)晶N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽（37.4g，收率 85%yield)。
【主權(quán)項】
1. 一種具有式A結(jié)構(gòu)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其衍生物的制備方法，或一種式IIa取代脲類化合物、其藥學上可接受的鹽或其酯的制備方法，所述方法包括式Π a '咪唑基中間體與式RIR2NC (= O) Ha 1的氨基甲酰鹵反應(yīng)，其中，Ha 1 代表C1，F(xiàn)，I或Br，其中，式IIa'中間體通過R5和R6的衍生物，R6-C( = O)CH2R5經(jīng)氧化反應(yīng)形成乙二醛中間 體R6-C(=0)(C = 0)R5,再用氫氧化銨和醛R8CH0處理制備得到式Ila'中間體， 其中，在式A化合物的制備中，R6為氨基甲酰氨基苯基，或該部分的硝基苯基、氨基苯基 或氨基保護的氨基苯基前體，該前體可在成脲后轉(zhuǎn)化為氨基甲酰胺基苯基，R5為H，Rl為甲 基，R2為環(huán)戊基； 且其中，在式IIa化合物的制備中，Rl和R2可各自獨立地選自氫、Cho烷基、烷氧基、 芳基、雜芳基、部分或者完全飽和的雜環(huán)基、C3-1Q環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基(^-6烷基、雜 環(huán)基Ci-6烷基、C 3-?ο環(huán)烷基Ci-6烷基、Rla、鹵素、OH、ORla、OCORla、SH、SRla、STORla、NH2、 NHRla、NHS02NH2、NHS02Rla、NRlaraRlb、NHC0Rla、NRlaRlb、C0Rla、CSRla、CN、C00H、C00Rla、 CONH2、CONHOH、CONHRI a、CONHORI a、SO2RI a、SO3H、SO2NH2、CONR IaRlb、SO2NRlaRlb,其中，Rla 和Rlb獨立地選自Cu烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或Rla和Rlb 與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當Rl或1?2為&-2()烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3- 1Q環(huán)烷基、芳基&-6烷基、 雜芳基&-6烷基、雜環(huán)基&-6烷基、C3-1Q環(huán)烷基Cp 6烷基，或包含一個或多個這些基團的基團 時，這些基團各自可選地被選自Rlc、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cu烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、雜環(huán)氧基、芳基Cp6烷基、雜芳基&-6烷基、雜環(huán)基&-6烷基、芳基Cp 6烷氧基、雜芳基&-6 fei 氧基、雜環(huán)基Ci-6每氧基、Ci-6每基氣基、Ci-6-fei 基氣基、Ci-基、OH、ORlc、OCORlc、SH、 SRlc、S⑶Rlc、NH2、N〇2、NHRlc、NHS〇2NH2、NHS02R1c、NRlc ⑶Rid、NHC(NH)NH2、NH⑶Rlc、 NR IcRld、⑶ Rlc、CSRlc、CN、COOH、COORlc、CONH2、⑶ NHOH、CONHRI c、CONHORI c、C (NOH) NH2、 0)冊1^?1(1、5〇21?1(3、5〇311、5〇2順2、3〇2冊1^?1(1中的一個或多個所取代，其中1?1(3和1?1(1獨立地 選自Cu烷基、取代的&- 6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或Rlc和Rld與與其相連 的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當Rl或R2的取代基為C1-Kj烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、&-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、雜環(huán)氧基、芳基Ck烷基、雜芳基&-6烷基、雜環(huán)基&-6烷基、芳基Ck烷氧基、雜芳基&- 6烷 氧基、雜環(huán)基d-6烷氧基、Ci-6烷基氨基、Ci-6二烷基氨基、Ci-6烷基、C3-S環(huán)烷基，或包含一個或 多個這些基團的基團時，這些基團各自可選地被選自Rle、鹵素、C 1-W烷基、0H、0Rle、 0 ⑶ Rle、SH、SRle、SCORle、NH2、N〇2、NHRle、NHS〇2NH2、NHS〇2Rle、NRleCORlf、NHC(NH)NH2、 NH ⑶ Rle、NRleRlf、⑶ Rle、CSRle、CN、C00H、ra0Rle、C0NH2、C0NH0H、C0NHRle、raNH0Rle、C (NOH)NH2、CONRleRlf、S〇2Rle、S03H、S〇2NH2、S〇2NRleRlf 中的一個或多個所取代，其中 Rle 和 Rlf獨立地選自&-6烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3- 8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者Rl e和Rlf 與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 不過，Rl和R2不同時為H; 或者 Rl和R2與與其相連的N-起可形成雜芳基或者雜環(huán)基，所述雜芳基或者雜環(huán)基各自可 選地被一個或多個氧原子取代或被選自芳基、雜芳基、部分或者完全飽和的雜環(huán)基、C3-8環(huán) 烷基、Ci-6烷基、芳基Ci-6烷基、雜芳基&-6烷基、雜環(huán)基&-6烷基、C 3-S環(huán)烷基Ci-6烷基、Ci-6烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R2a、鹵素、OH、0R2a、0⑶R2a、SH、SR2a、SC0R2a、NH 2、NO2、 NHR2a、NHSO2NH2、NHS02R2a、NR2aC0R2b、NHC (NH) NH2、NHC0R2a、NR2aR2b、C0R2a、CSR2a、CN、 ⑶ OH、C00R2a、⑶ NH2、⑶ NHOH、C0NHR2a、C0NH0R2a、C (NOH) NH2、⑶ NR2aR2b、S02R2a、SO3H、 SO2NH2、S02NR2aR2b中的一個或多個所取代，其中，R2a和R2b獨立地選自C 1-6烷基、取代的Cu 烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2a和R2b與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán) 基， 其中，當Rl和R2-起形成的雜芳基或雜環(huán)基的取代基為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷 基、Cp6烷基、芳基Ck烷基、雜芳基&-6烷基、雜環(huán)基(^-6烷基、C 3-8環(huán)烷基Ck烷基、Cp6烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基，或包含一個或多個這些基團的基團時，這些基團各自可選 地被選自鹵素、OH、Ci-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C 3-S環(huán)烷基、Ci-4烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷氧基、芳基Cl-4烷氧基、雜芳基Cl-6烷氧基、雜環(huán)基Cl-4烷氧基、C3-8環(huán)燒 基 Cl-4烷氧基、R2c、0R2c、0C0R2c、SH、SR2c、S ⑶R2c、冊2、N〇2、NHR2c、NHS〇2NH2、NHS02R2c、 NR2cC0R2d、NHC(NH)NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、C0NH2、C0NH0H、 C0NHR2c、C0NH0R2c、C (NOH) NH2、C0NR2cR2d、S02R2c、SO3H、SO2NH2、S0 2NR2cR2d 中的一個或多 個所取代，其中，R2c和R2d獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和 雜環(huán)基，或R2c和R2d與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當Rl和R2-起形成的雜芳基或雜環(huán)基的取代基的取代基為Ck烷基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷氧基、芳基Cl-4燒 氧基、雜芳基Cl-4烷氧基、雜環(huán)基Cl-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基Cl-4烷氧基，或包含個或多個這些 基團的基團時，這些基團各自可選地被選自心―4烷氧基、R2e、鹵素、0H、0R2e、0⑶R2e、SH、 SR2e、SCOR2e、NH2、N〇2、NHR2e、NHS〇2NH2、NHS〇2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH 2、NR2eR2f、 NH ⑶R2 e、⑶R2e、CSR2 e、CN、COOH、C00R2 e、CONH2、⑶ NHOH、C0NHR2 e、C0NH0R2e、C (NOH) NH2、 C0NR2eR2f、S02R2e、S03H、SO2NH2、S02NR2eR2f 中的一個或多個所取代，其中，R2e 和 R2f 獨立地 選自C^6烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3- 8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2e和R2f與與其相連 的雜原子一起可形成雜環(huán)基； R5與與其相連的C 一起，隨式IIa中的雙鍵重排，可相應(yīng)地形成羰基，或者R5選自氫、&一6 烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、Ci-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R5a、齒 素、OH、0R5a、SH、SR5a、0 ⑶R5a、SC0R5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH 2、NHS02R5a、NR5a ⑶R5b、 NH ⑶R5a、NHC (NH) NH2、NR5aR5b、⑶R5a、CSR5a、CN、COOH、⑶0R5a、CONH2、⑶ NHOH、C0NHR5a、 C0NH0R5a、C (NOH)NH2、C0NR5aR5b、S02R5a、SO3H、SO2NH2、S0 2NR5aR5b，其中，R5a 和 R5b 獨立地 選自Cp6烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3- 8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R5a和R5b與與其相連 的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當1?5為&-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、 烷基、C3-8環(huán)烷基，或包含一個或多個這些基團的基團時，這些基團各自可選地被選自鹵 素、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R5CX!- 6烷基、0H、0R5c、 0C0R5c、SH、SR5c、SC0R5c、NH2、N02、NHR5c、NHS02NH2、NHS02R5c、NR5cC0R5d、NHC0R5c、NHC(NH) NH2、NR5cR5d、⑶ R5c、CSR5c、CN、C00HX00R5c、C0NH2X0NH0H、C0NHR5c、C0NH0R5c、C(N0H) NH2、C0NR5cR5d、S02R5c、S03H、SO2NH2、S0 2NR5cR5d 中的一個或多個所取代，其中，R5c 和 R5d 獨 立地選自&-6烷基、取代的(^-6烷基、芳基、雜芳基、C3- 8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R5c和R5d與與其 相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當R5的取代基為Ch烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Ch烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷基，或包含一個或多個這些基團的基團時，這些基團各自可選地被選自 鹵素、R5e、Ci-6 烷基、0H、0R5e、0C0R5e、SH、SR5e、SC0R5e、NH2、N02、NHR5e、NHS02NH2、NHS02R5e、 NR5eC0R5f、NHC0R5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、C0R5e、CSR5e、CN、C00H、C00R5e、C0NH2、C0NH0H、 C0NHR5e、C0NH0R5e、C (NOH) NH2、C0NR5eR5f、S02R5e、SO3H、SO2NH2、S0 2NR5eR5f 中的一個或多 個所取代，其中，R5e和R5f獨立地選自&-6烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C 3-8環(huán)烷基和 雜環(huán)基，或R5e和R5f與與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基； R6選自C1-S烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-S烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R6a、 鹵素、OH、0R6a、SH、SR6a、(X0R6a、SC0R6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHS0 2R6a、NR6a ⑶R6b、 NH ⑶ R6a、NHC (NH) NH2、NR6aR6b、⑶ R6a、CSR6a、CN、COOH、⑶ 0R6a、CONH2、⑶ NHOH、C0NHR6a、 C0NH0R6a、C (NOH)NH2、C0NR6aR6b、S02R6a、SO3H、SO2NH2、S0 2NR6aR6b，其中，R6a 和 R6b 獨立地 選自Cp6烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3- 8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R6a和R6b與與其相連 的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當R6為雜芳基或雜環(huán)基時，這些基團各自可選地被一個或多個氧原子所取代，當 R6為Cl-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cl-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、C3-8環(huán)烷基， 或包含一個或多個這些基團的基團時，這些基團各自可選地被選自鹵素、R6c、Cu烷基、&一6 炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷基、雜芳基 Cp6烷基、雜環(huán)基(^-6烷基、芳基Cp6烷氧基、雜芳基&- 6烷氧基、雜環(huán)基&-6烷氧基、OH、0R6c、 O ⑶ R6c、SH、SR6c、SC0R6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC (NH) NH2、NHSO2R6C、NR6cC0R6d、 NH ⑶ R6c、NR6cR6d、⑶ R6c、CSR6c、CN、COOH、⑶ 0R6c、CONH2、C0NHR6c、⑶ NH0R6c、CONHOH、C (勵!〇順2、0)冊6^?6(1、5〇21?6(3、5〇311、5〇2順2、3〇2冊6^?6(1中的一個或多個所取代，其中，1?6(3和 R6d獨立地選自Cu烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R6c和R6d與 與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當R6的取代基為雜芳基或雜環(huán)基時，這些基團各自可選地被一個或多個氧原子 所取代，或者當R6的取代基為&-6烷基、&-6炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、&- 6烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷基、雜芳基(^-6烷基、雜環(huán)基(^- 6烷基、芳基C^6烷氧基、雜芳 基&-6烷氧基、雜環(huán)基&-6烷氧基、C 3-S環(huán)烷基，或包含一個或多個這些基團的基團時，這些基 團各自可選地被選自鹵素、R6e、Cl-6烷基、Cl-4烷氧基、OH、0R6e、0⑶R6e、SH、SR6e、SC0R6e、 NH2、N〇2、NHR6e、NHS〇2NH2、NHC(NH)NH2、NHS〇2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、 CSR6e、CN、C00H、C00R6e、CONH2、C0NH0H、C0NHR6e、C0NH0R6e、C(NOH)NH 2、C0NR6eR6f、S02R6e、 S03H、SO2NH2、S02NR6eR6f中的一個或多個所取代，其中，R6e和R6f獨立地選自C 1-6烷基、取代 的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3- 8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R6e和R6f與與其相連的雜原子一起可形 成雜環(huán)基;和 R8為氫或選自C^6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基和?；幕鶊F，其中，這些基 團各自可選地被選自鹵素、羥基、&-6烷基、&-6鹵代烷基、&- 6烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、 芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基和酰基中的一個或多個所取代， 其中，當R8的取代基為C^6烷基、C^6烷氧基或酰基時，這些基團各自可選地被選自鹵 素、羥基、C1^6烷氧基、雜環(huán)基、C^6烷基氨基和C^6二烷基氨基中的一個或多個所取代，所述 的雜環(huán)基可選地被1至3個選自鹵素、&- 6烷基、&-6鹵代烷基和雜芳基的基團所取代， 其中，當R8的取代基為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、或雜環(huán)氧基時，這些基 團各自可選地被選自鹵素、羥基、烷氧基、C1^6烷基氨基、C^6二烷基氨基、芳基和酰基中 的一個或多個所取代，所述的芳基可選地被1至3個選自鹵素和鹵代烷基的基團所取代。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，R5和R6的衍生物的氧化反應(yīng)使用無機酸。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，所述的無機酸為HX，其中，X為鹵素原子。4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述的無機酸為HCl或HBr。5. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，在R5和R6的衍生物的氧化反應(yīng)中使 用DMSO作為溶劑和氧化劑。6. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，Rl選自!1和(^4烷基。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，Rl選自H、甲基和乙基。8. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，R2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-10環(huán) 烷基、芳基C^6烷基、雜芳基&- 6烷基、雜環(huán)基&-6烷基和C3-1Q環(huán)烷基Ck烷基，這些基團各自 可被取代或者未被取代。9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，R2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和C3-1Q環(huán)烷基，這些 基團各自可被取代或者未被取代。10. 如權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其中，R2選自完全飽和的雜環(huán)基，和CV8環(huán)烷基， 這些基團各自為單環(huán)且可被取代或未被取代。11. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，R2為未被取代的環(huán)戊基或未被取代的環(huán)己 基。12. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，R2為完全飽和的雜環(huán)基，其中，所述的雜環(huán)基 的環(huán)上包含單個雜原子，例如氮原子或氧原子。13. 如權(quán)利要求12所述的制備方法，其中，所述的雜環(huán)基為6元，且所述雜環(huán)基中的雜原 子在相對于雜環(huán)基R2與脲基氮連接位置的4-位。14. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中，所述的雜原子為氮雜原子，所述的氮雜原子 被選自 CN、CONH2、C (NOH) NH2、SO2-Ch 烷基、SO2-芳基、CO-雜芳基、CO-Ch 烷基、COO-Ch 烷 基、Ch烷基、芳基烷基、雜芳基(^-3烷基，雜環(huán)基&-3烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團 所取代，其中，所述的&―4烷基可選地被OH、CN、COOH取代，所述的SO 2-芳基可選地被&-4烷基 或&-4鹵代烷基取代，所述的CO-雜芳基可選地被雜芳基或鹵素取代，所述的雜芳基&- 3烷基 可選地被COO-Ch烷基取代，以及所述的雜芳基可選地被一個或多個鹵素取代。15. 如權(quán)利要求14所述的制備方法，其中，所述的氮雜原子被苯基烷基所取代。16. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，R6選自單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基和雜 環(huán)基，這些基團各自可被取代或未被取代。17. 如權(quán)利要求16所述的制備方法，其中，R6為取代的芳基，其中所述的芳基被選自鹵 素、R6a、OH、0R6a、NH2、NO 2、NHC (NH) NH2、NHR6a、NR6aR6b、C (NOH) NH2、C0R6a、⑶ OH、C00R6a、 CONH2、CONHOH、S02R6a、S02NR6aR6b中的一個或多個所取代，其中，R6a和R6b獨立地選自Ci 一 6 烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中，R6a和R6b獨立地選自&- 6烷 基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3-S環(huán)烷基和雜環(huán)基， 其中，當R6的取代基是烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基或包 含一個或多個這些基團的基團時，這些基團各自可選地被選自〇R6c、0H和CONH2中的一個或 多個所取代，其中，R6c和R6d獨立地選自&- 6烷基、取代的&-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基 和雜環(huán)基，且其中，當R6的取代基是雜芳基或雜環(huán)基時，這些基團各自可選地被一個或多個 氧原子取代。18. 如權(quán)利要求17所述的制備方法，其中，R6為取代的芳基，所述取代的芳基被選自鹵 素、OH、C1-4烷氧基、CONH 2、C (NOH) NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、雜環(huán)基和芳基中的一個或多個 所取代，其中，所述的雜環(huán)基可選地被一氧原子取代，所述的芳基可選地被CONH 2取代。19. 如權(quán)利要求16所述的制備方法，其中，R6為被一氧原子取代的雜環(huán)基。20. 如權(quán)利要求16所述的制備方法，其中，R6為被一氧原子取代的單環(huán)雜芳基。21. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，R5為氫。22. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，R8為氫或選自下述的基團： Ck烷基可選地被選自鹵素、羥基和(^-6烷氧基中的一個或多個所取代，所述的(^-6烷氧 基可選地被1至3個選自羥基、&-6烷基、&-6烷基氨基和&- 6二烷基氨基的基團所取代； 芳基可選地被選自鹵素、羥基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6鹵代烷基、?；头蓟械囊?個或多個所取代，所述的芳基可選地被1至3個選自鹵素、Ch鹵代烷基和?；幕鶊F所取 代； 雜芳基可選地被選自鹵素、羥基Xh烷氧基、酰基和(^-6烷基中的一個或多個所取代， 所述的C^6烷基可選地被1至3個選自雜環(huán)基和雜芳基的基團所取代，所述雜環(huán)基和雜芳基 各自進一步可選地被1至3個選自烷基和雜芳基鹵代烷基的基團所取代； 雜環(huán)基可選地被選自鹵素、羥基、烷氧基和?；械囊粋€或多個所取代； C3-8環(huán)烷基可選地被選自鹵素、羥基、烷氧基和?；械囊粋€或多個所取代;和 ?；?3. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制備方法，其中，R8為氫。24. -種式IIa '咪唑基中間體或其藥學上可接受的鹽的制備方法：所述方法包括R5和R6的衍生物，R6-C( =0)CH2R5經(jīng)氧化反應(yīng)形成乙二醛中間體R6-C(= O) (C = O)R5，再用氫氧化銨和醛R8CH0處理制得式IIa'中間體， 其中，R5、R6和R8如權(quán)利要求1所定義， 且其中，當式Ila'中間體為4-(3-吡啶基)咪唑時，不用二氯甲烷從反應(yīng)混合物中將式 Ila'中間體提取出來。25. 如權(quán)利要求24所述的制備方法，其中，使用含有丁醇的溶劑將式IIa'中間體從反應(yīng) 混合物中提取出來。26. -種具有R6(C = 0)(C = 0)R5結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R5和R6如權(quán)利要求1中所述，當R6 為吡啶基時，R5不為H。27. 如權(quán)利要求26所述的化合物，其中，R5為H。28. 如權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中，R6選自單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基和雜環(huán)基，上 述各基團可被一個或多個如權(quán)利要求1中對R6定義的取代基或NH 2CONH-所取代。29. -種如權(quán)利要求1所述的式A化合物、其藥學上可接受的鹽或其衍生物的制備方法， 所述制備方法包括:在本質(zhì)上由吡啶組成的溶劑中，如權(quán)利要求1所述的式Ila'中間體與具 有式RlR2NC(=0)Hal結(jié)構(gòu)的氨基甲酰鹵的反應(yīng)，其中，R6是氨基甲酰胺基苯基，或該部分的 硝基苯基、氨基苯基或氨基保護的氨基苯基前體，該前體可在成脲后轉(zhuǎn)化為氨基甲酰胺基 苯基，R5是H，R1是甲基，R2是環(huán)戊基;且其中Hal代表C1，F(xiàn)，I或Br。30. 如權(quán)利要求29所述的制備方法，進一步包括用水處理成脲后的產(chǎn)物混合物。31. 如權(quán)利要求29或30所述的制備方法，進一步包括用C5-1Q烷烴或其混合物處理成脲后 的產(chǎn)物混合物。32. 如權(quán)利要求31所述的制備方法，其中，所述的C5-1Q烷烴包含庚烷。33. 如權(quán)利要求29-32任一項所述的制備方法，其中，所述的氨基甲酰鹵為氨基甲酰氯。34. -種N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽的制備方法，所述制備方法包括在2-甲基四氫呋喃溶 劑中，環(huán)戊基胺與氯甲酸酯反應(yīng)生成環(huán)戊基氨基甲酸酯，后經(jīng)環(huán)戊基氨基甲酸酯的還原反 應(yīng)以及用HCl調(diào)酸得到N-甲基環(huán)戊基胺鹽酸鹽。
【文檔編號】C07C209/44GK105934431SQ201580005554
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年1月23日
【發(fā)明人】多梅尼克·魯索, 豪爾赫·布魯諾·雷斯·瓦農(nóng), 威廉·馬東, 蒂博爾·埃塞尼
【申請人】比亞爾-珀特拉和Ca股份公司