鹽酸普拉克索中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸普拉克索中間體的合成方法，包括以下步驟：在惰性氣體的保護(hù)下，將(S)?2?氨基?6?丙氨基?4,5,6,7?四氫苯并噻唑與NaBH4和固體超強(qiáng)酸在反應(yīng)溶劑中接觸反應(yīng)，生成鹽酸普拉克索中間體。本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法，避免了使用易燃易爆的還原劑如硼烷、氫化鋁鋰、紅鋁等，過程安全，并且使用的固體超強(qiáng)酸可以循環(huán)回收套用，降低了成本，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】
鹽酸普拉克索中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種鹽酸普拉克索中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸普拉克索(Pramipexole dihydrochloride)，化學(xué)名稱是(S)-2-氨基-6-丙氨 基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物，分子式C1QH17N3S · 2HC1 · H2〇,商品名森福 羅。普拉克索是一種多巴胺促效藥，為新一代非麥角類選擇性多巴胺D2和D3受體激動(dòng)劑，它 可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)緩解伴發(fā)的抑郁癥狀，保護(hù)神 經(jīng)、延緩疾病進(jìn)展。鹽酸普拉克索結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 其中，（S)-2_氨基-6-丙氨基_4,5,6,7-四氫苯并噻唑是制備鹽酸普拉克索的重要 中間體，目前國內(nèi)外對(duì)其合成方法均有研究，W02006097014采用（S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑?yàn)樵?，四氫呋喃為溶劑，與硼氫化鈉和BF 3乙醚溶液進(jìn)行還原反 應(yīng)，反應(yīng)過程生成硼烷直接參與反應(yīng)。這種工藝缺點(diǎn)是反應(yīng)過程生成硼烷，同時(shí)BF3劇毒，遇 潮立即水解，同時(shí)反應(yīng)收率低，生產(chǎn)升本較高。
[0005] CN104496936A同樣采用（S) -2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑?yàn)樵希?在甲苯溶液中用紅鋁進(jìn)行還原反應(yīng)，制得的鹽酸普拉克索中間體即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7_四氫苯并噻唑純度加高，雜質(zhì)較少，但紅鋁是一種極其易燃易爆的還原試劑，在運(yùn) 輸、稱量以及投料過程都需要特殊設(shè)備，導(dǎo)致生產(chǎn)成本和防護(hù)成本加高，不利于工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸普拉克索中間體的合成方法，該 方法具有操作簡單，更為環(huán)保，原料簡單易得，雜質(zhì)少，收率高等特點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明提供的一種鹽酸普拉克索中間體的合成方法，可以用如下反應(yīng)方程式表 示：
[0009]具體包括以下步驟：
[0010]在惰性氣體的保護(hù)下，將（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與NaBH4 和固體超強(qiáng)酸在反應(yīng)溶劑中接觸反應(yīng)，生成鹽酸普拉克索中間體。
[0011]其中，固體超強(qiáng)酸包括鈦系固體超強(qiáng)酸、鋯系固體超強(qiáng)酸、鐵系固體超強(qiáng)酸中的一 種或幾種。
[0012]其中，鈦系固體超強(qiáng)酸包括S〇427Ti〇2，鋯系固體超強(qiáng)酸包括W03/Zr〇2，鐵系固體超 強(qiáng)酸包括 Fe203/S2082-/La 3+。
[0013] 其中，NaBH4和（S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑反應(yīng)的摩爾比為3:1 ~6:1〇
[0014] 其中，合成方法還包括在進(jìn)行接觸反應(yīng)之前，對(duì)將固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化的步驟。
[0015] 其中，合成方法還包括如下步驟：
[0016] 在接觸反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)所得的溶液過濾得到濾液，用氫氧化鈉溶液將濾液的 pH值調(diào)節(jié)至10~12,然后進(jìn)行萃取、分液，有機(jī)相干燥、濃縮，最后得到鹽酸普拉克索中間體 的粗體。
[0017] 其中，反應(yīng)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙腈、甲苯、1，4_二氧六環(huán)，DMF中的 一種或多種。
[0018] 其中，接觸反應(yīng)的溫度為60~100°C，時(shí)間6~8小時(shí)。
[0019]其中，步驟(1)包括:惰性氣體為氮?dú)狻?br>[0020]其中，當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鈦系固體超強(qiáng)酸時(shí)，鈦系固體超強(qiáng)酸的用量為(5)-2-氨基_ 6_丙氨基_4,5，6,7-四氫苯并噻唑重量的1 %~8 %。
[0021 ]其中，本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法，其反應(yīng)機(jī)理為:硼氫化鈉與底物 反應(yīng)生成中間體，繼續(xù)與底物進(jìn)行加成反應(yīng)，然后在固體超強(qiáng)酸提供酸性條件下脫水生成 碳正離子，再結(jié)合一個(gè)氫負(fù)離子即可得到亞甲基化合物。具體過程見下式：
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有有益效果：
[0024] (1)本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法，利用固體強(qiáng)酸的強(qiáng)脫水以及能夠 強(qiáng)化NaBH4還原性的特性，進(jìn)而使得NaBH4能夠高效地還原(S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，并最終制得鹽酸普拉克索中間體，其中固體超強(qiáng)酸與生成的鹽酸普拉克索 中間體容易分離，簡化了操作，同時(shí)固體強(qiáng)酸可以循環(huán)回收套用，降低反應(yīng)成本，具有重要 的應(yīng)用價(jià)值。
[0025] (2)本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法，避免了使用易燃易爆的還原劑如 硼烷、氫化鋁鋰、紅鋁等，使得合成過程安全。 具體實(shí)施例
[0026] 為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例， 對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施 例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性 勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。需要說明的是，在不沖突 的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互任意組合。
[0027]鹽酸普拉克索中間的合成方法，具體包括步驟：
[0028] (1)將固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化。
[0029] (2)在惰性氣體的保護(hù)下，將（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與 NaBH4和固體超強(qiáng)酸在反應(yīng)溶劑中接觸反應(yīng)，生成鹽酸普拉克索中間體。
[0030] (3)反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)溶液過濾得到濾液，用氫氧化鈉溶液將濾液的pH值調(diào)節(jié)至 10~12,然后進(jìn)行萃取、分液，有機(jī)相干燥、濃縮，最后得到鹽酸普拉克索中間體粗體。
[0031] 其中，NaBH4和（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑反應(yīng)的摩爾比為:3: 1 ~6:1 〇
[0032] 固體超強(qiáng)酸包括鈦系固體超強(qiáng)酸、鋯系固體超強(qiáng)酸、鐵系固體超強(qiáng)酸中的一種或 幾種;所述鈦系固體超強(qiáng)酸優(yōu)選為S〇427Ti0 2，鋯系固體超強(qiáng)酸優(yōu)選為W03/Zr02，鐵系固體超 強(qiáng)酸優(yōu)選為Fe 203/S20827La3+。當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鈦系固體超強(qiáng)酸時(shí)，鈦系固體超強(qiáng)酸的用量 為(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氫苯并噻唑重量的1%~5%;當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鋯系固 體超強(qiáng)酸時(shí)，鋯系固體超強(qiáng)酸的用量為(S) -2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑重量 的3%~5% ;當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鐵系固體超強(qiáng)酸時(shí)，鐵系固體超強(qiáng)酸的用量為(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5，6,7-四氫苯并噻唑重量的5 %~8 %。
[0033] 進(jìn)一步地，當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鈦系S〇427Ti〇2固體超強(qiáng)酸時(shí)，鈦系S〇427Ti〇2固體超強(qiáng) 酸的用量為(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氫苯并噻唑重量的2%。
[0034]當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸時(shí)，鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸的用量為 (S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑重量的5% ;
[0035]當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鐵系Fe203/S208 2-/La3+固體超強(qiáng)酸時(shí)，鐵系Fe203/S20 82-/La3+固體 超強(qiáng)酸的用量為(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑重量的7%。
[0036] 反應(yīng)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙腈、甲苯、1，4_二氧六環(huán)，DMF中的一種 或多種，惰性氣體為氮?dú)猓磻?yīng)溫度為60~100°C，反應(yīng)時(shí)間6~8小時(shí)。
[0037] 為能夠更進(jìn)一步清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將通過具體實(shí)施例的形式對(duì) 本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法進(jìn)行具體、詳細(xì)的描述。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] (1)對(duì)鈦系S〇42_/Ti02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，活化方法包括:量取50mlTiCl4溶液，在 通風(fēng)廚中用蒸餾水稀釋至不冒煙(加入蒸餾水后會(huì)產(chǎn)生沉淀，繼續(xù)滴加直至沉淀消失)制成 溶液。在劇烈攪拌下緩慢滴加濃氨水至pH值9~10,陳化24h，用蒸餾水洗滌沉淀使其不含 Cl - (AgN03試劑檢測(cè)），抽濾后的濾渣在100 °C下干燥12h，研磨備用。用0.5mo VL的硫酸溶液 15ml/g浸漬24h，之后將催化劑表面吹干，于550 °C下焙燒3h，制得S〇42-/Ti02催化劑。
[0040] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5.78gNaBH4、0.026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四 氫苯并噻唑、〇.〇585g鈦系S〇42-/Ti0 2固體超強(qiáng)酸、200ml無水THF(四氫呋喃）加入到500ml三 口瓶中，加熱至60°C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)8h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0041] (3)反應(yīng)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH為12,再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率85.4%。
[0042] 實(shí)施例2
[0043] (1)將鈦系S〇42_/Ti02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，活化方法包括:量取50mlTiCl4溶液，在 通風(fēng)廚中用蒸餾水稀釋至不冒煙(加入蒸餾水后會(huì)產(chǎn)生沉淀，繼續(xù)滴加直至沉淀消失)制成 溶液。在劇烈攪拌下緩慢滴加濃氨水至pH值9~10,陳化24h，用蒸餾水洗滌沉淀使其不含 Cl - (AgN03試劑檢測(cè)），抽濾后的濾渣在100 °C下干燥12h，研磨備用。用0.5mo VL的硫酸溶液 15ml/g浸漬24h，之后將催化劑表面吹干，于550 °C下焙燒3h，制得S〇42-/Ti02催化劑。
[0044] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2 · 886gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7- 四氫苯并噻唑、0.2925g鈦系S〇42-/Ti02固體超強(qiáng)酸、200ml乙腈加入到500ml三口瓶中，加熱 至70°C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)7h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0045] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 11，再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率86.2%。
[0046] 實(shí)施例3
[0047] (1)將鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，具體活化方式包括:將偏鎢酸銨和仲鉬 酸銨配成溶液，稱取定量無定形Zn02等體積浸漬，研磨均勻后110°C烘24h，選定溫度下焙燒 3h得到W03/Zr02催化劑。
[0048] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫 苯并噻唑、0.1755g鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸、200ml甲基四氫呋喃加入到500ml三口瓶中，加 熱至1 〇〇°C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)6h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0049] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 10,再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑，收率84.9%。
[0050] 實(shí)施例4
[0051 ] ⑴將鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，具體活化方式包括:將偏鎢酸銨和仲鉬 酸銨配成溶液，稱取定量無定形Zn02等體積浸漬，研磨均勻后110°C烘24h，選定溫度下焙燒 3h得到W03/Zr02催化劑。
[0052] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將68似8!14、0.026111〇1(3)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫 苯并噻唑、0.2925g鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸、200ml甲苯加入到500ml三口瓶中，加熱至80 °C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)6h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0053] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 11，再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率82.3%。
[0054] 實(shí)施例5
[0055] (1)將鐵系Fe203/S20 827La3 +固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，具體活化方法如下：將20g Fe2〇3浸泡在300ml[lmol/L的（NH4)2S208+和69mmol/L的La(S0 3) 3]的混合溶液中 12h。抽濾、 烘干，置于馬弗爐中分別于450°C、500°C、550°C、600°C下焙燒3h即得到Fe2〇3/S 2〇82-/La3+催 化劑。
[0056] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫 苯并噻唑、0.2925g Fe2〇3/S2〇82-/La 3+固體超強(qiáng)酸、200ml 1，4-二氧六環(huán)加入到500ml三口瓶 中，加熱至90°C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)7h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0057] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 10,再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率81.9 %。
[0058] 實(shí)施例6
[0059] (1)將鐵系Fe203/S20 827La3 +固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，具體活化方法如下：將20g Fe2〇3浸泡在300ml[lmol/L的（NH4)2S208+和69mmol/L的La(S0 3) 3]的混合溶液中 12h。抽濾、 烘干，置于馬弗爐中分別于450°C、500°C、550°C、600°C下焙燒3h即得到Fe2〇3/S 2〇82-/La3+催 化劑。
[0060] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫 苯并噻唑、0.4095g Fe2〇3/S2〇82-/La 3+固體超強(qiáng)酸、200mlDMF加入到500ml三口瓶中，加熱至 70 °C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)8h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0061] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 12,再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率83.4%。
[0062] 實(shí)施例7
[0063] (1)對(duì)鈦系S〇42_/Ti02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，活化方法包括:量取50mlTiCl4溶液，在 通風(fēng)廚中用蒸餾水稀釋至不冒煙(加入蒸餾水后會(huì)產(chǎn)生沉淀，繼續(xù)滴加直至沉淀消失)制成 溶液。在劇烈攪拌下緩慢滴加濃氨水至pH值9~10,陳化24h，用蒸餾水洗滌沉淀使其不含 Cl - (AgN03試劑檢測(cè)），抽濾后的濾渣在100 °C下干燥12h，研磨備用。用0.5mo VL的硫酸溶液 15ml/g浸漬24h，之后將催化劑表面吹干，于550 °C下焙燒3h，制得S〇42-/Ti02催化劑。
[0064] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫 苯并噻唑、0.117g鈦系S〇42-/Ti02固體超強(qiáng)酸、200ml無水THF加入到500ml三口瓶中，加熱至 70 °C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)6h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0065] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 10,再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率85.4%。
[0066] 實(shí)施例8
[0067] (1)對(duì)鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，具體活化方式包括:將偏鎢酸銨和仲鉬 酸銨配成溶液，稱取定量無定形Zn02等體積浸漬，研磨均勻后110°C烘24h，選定溫度下焙燒 3h得到W03/Zr02催化劑。
[0068] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫 苯并噻唑、0.30g鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸、200ml無水THF加入到500ml三口瓶中，加熱至70 °C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)6h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0069] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 11，再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑中間體粗體，收率86.2%。
[0070] 實(shí)施例9
[0071 ] (1)對(duì)鋯系W03/Zr02固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化，具體活化方式包括:將偏鎢酸銨和仲鉬 酸銨配成溶液，稱取定量無定形Zn02等體積浸漬，研磨均勻后110°C烘24h，選定溫度下焙燒 3h得到W03/Zr02催化劑。
[0072] (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將68似8!14、0.026111〇1(3)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫 苯并噻唑、0.41g鋯系W0 3/Zr02固體超強(qiáng)酸、200ml無水THF加入到500ml三口瓶中，加熱至70 °C，反應(yīng)通過薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)6h，原料消失，反應(yīng)結(jié)束。
[0073] (3)體系降至室溫，抽濾，濾餅用少量THF淋洗。濾液用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 12,再用溶劑萃取、分液，有機(jī)相依次干燥、濃縮得到鹽酸普拉克索中間體粗體，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑粗體，收率84.9%。
[0074]綜上所述，本發(fā)明的具有有益效果為：
[0075] (1)本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法，利用固體強(qiáng)酸的強(qiáng)脫水以及能夠 強(qiáng)化NaBH4還原性的特性，進(jìn)而使得NaBH4能夠高效地還原(S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，并最終制得鹽酸普拉克索中間體，其中固體超強(qiáng)酸與生成的鹽酸普拉克索 中間體容易分離，簡化了操作，同時(shí)固體強(qiáng)酸可以循環(huán)回收套用，降低反應(yīng)成本，具有重要 的應(yīng)用價(jià)值。
[0076] (2)本發(fā)明的鹽酸普拉克索中間體的合成方法，避免了使用易燃易爆的還原劑如 硼烷、氫化鋁鋰、紅鋁等，過程安全，并且使用的固體超強(qiáng)酸可以循環(huán)回收套用，降低了成 本，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
[0077] 上面描述的內(nèi)容可以單獨(dú)地或者以各種方式組合起來實(shí)施，而這些變型方式都在 本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0078]需要說明的是，在本文中，術(shù)語"包括"、"包含"或者其任何其他變體意在涵蓋非排 他性的包含，從而使得包括一系列要素的物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒 有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒有更多限 制的情況下，由語句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者設(shè)備中 還存在另外的相同要素。
[0079]以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，僅僅參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā) 明進(jìn)行了詳細(xì)說明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改 或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范 圍當(dāng)中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸普拉克索中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 在惰性氣體的保護(hù)下，將(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氫苯并噻唑與NaBH4和固體 超強(qiáng)酸在反應(yīng)溶劑中接觸反應(yīng)，生成鹽酸普拉克索中間體。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于， 所述固體超強(qiáng)酸包括鈦系固體超強(qiáng)酸、鋯系固體超強(qiáng)酸、鐵系固體超強(qiáng)酸中的一種或 幾種。3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于， 所述鈦系固體超強(qiáng)酸包括S0427Ti02，鋯系固體超強(qiáng)酸包括W0 3/Zr02，鐵系固體超強(qiáng)酸 包括 Fe2〇3/S2〇827La3+。4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于， NaBH4和(S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑反應(yīng)的摩爾比為3:1~6:1。5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于， 所述合成方法還包括在進(jìn)行所述接觸反應(yīng)之前，對(duì)將所述固體超強(qiáng)酸進(jìn)行活化的步 驟。6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法還包括如下步驟： 在所述接觸反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)所得的溶液過濾得到濾液，用氫氧化鈉溶液將濾液的 pH值調(diào)節(jié)至10~12,然后進(jìn)行萃取、分液，有機(jī)相干燥、濃縮，最后得到鹽酸普拉克索中間體 的粗體。7. 如權(quán)利要求1中所述的合成方法，其特征在于， 反應(yīng)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙腈、甲苯、1,4-二氧六環(huán)，DMF中的一種或多 種。8. 如權(quán)利要求1中所述的合成方法，其特征在于， 所述接觸反應(yīng)的溫度為60~100 °C，時(shí)間6~8小時(shí)。9. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)包括： 惰性氣體為氮?dú)狻?0. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于， 當(dāng)固體超強(qiáng)酸為鈦系固體超強(qiáng)酸時(shí)，鈦系固體超強(qiáng)酸的用量為(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5，6,7-四氫苯并噻唑重量的1 %~8 %。
【文檔編號(hào)】B01J23/30GK105936628SQ201610189030
【公開日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2016年3月28日
【發(fā)明人】張麗華, 王艷峰, 趙宏偉, 季麗萍, 盛麗, 王潔婷
【申請(qǐng)人】赤峰賽林泰藥業(yè)有限公司