3-(順式)-乙烯芳基喹喔啉酮類似物、其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有VEGFR?2抑制活性的3?順式乙烯芳基喹喔啉酮類似物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有這種化合物為活性物質(zhì)的藥物組合物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)、式(II)所示：其中，R1、R2和Ar中的每一個(gè)都如本文中所定義。本發(fā)明還闡述了它們的制備方法、它們作為藥物的用途和它們在治療腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物療效確切，毒副作用小，豐富了現(xiàn)有技術(shù)中用于與VEGFR?2表達(dá)異常所引起疾病治療藥物的抑制劑的種類，有望成為治療指數(shù)較高的可用于臨床的藥物。
【專利說明】
3-(順式)-乙烯芳基喹喔啉酮類似物、其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及具有腫瘤新生血管抑制作用的喹喔啉酮類似物其制備方法和應(yīng)用，屬 于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是多因素共同作用而致細(xì)胞中多種基因突變累積產(chǎn)生的結(jié)果，近年來的研究 表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成。新生血管是腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和 轉(zhuǎn)移的先決條件，也是腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)、代謝、侵襲和轉(zhuǎn)移的通道[Car me 1 i e t P.Angiogenesis in health and disease.Nat.Med.2003,9:653_660]。腫瘤血管生成抑制 劑(Tumor angiogenesis inhibitors，TAIs)的研究已成為有關(guān)腫瘤的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，已經(jīng) 有十多個(gè)TAIs獲得美國FDA批準(zhǔn)成功上市，部分藥物已成為國內(nèi)外治療惡性腫瘤的臨床一 線用藥[Eskens F , Verwe i j J . The clinical toxicity profile of vascular endothelial growth factor(VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)targeting angiogenesis inhibitors；A review .Eur J Med Chem.2006,42:3127-3139]。
[0003] TAIs通過切斷腫瘤賴以生長和轉(zhuǎn)移的營養(yǎng)來源和迀移通道，具有諸多優(yōu)勢：（i)健 康人的正常血管通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，新生血管比較少，而腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞處于高度生長 狀態(tài)，其增值速度較正常血管內(nèi)皮細(xì)胞快許多倍，這意味著作用于腫瘤血管的藥物選擇性 會更高，毒副作用更小；（ii)血管生成過程中所涉及的內(nèi)皮細(xì)胞屬于正常細(xì)胞，不存在基因 表達(dá)的不穩(wěn)定性，這意味著靶向于內(nèi)皮細(xì)胞的抗血管生成治療不易產(chǎn)生多藥耐藥；（iii)各 種類型的腫瘤其血管內(nèi)皮細(xì)胞差異較小，因此針對腫瘤血管的同一藥物可能對不同腫瘤均 具有療效，這意味著作用于腫瘤血管的藥物抗瘤譜可能更廣；（iv)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血 流中，藥物能直接到達(dá)血液發(fā)揮作用，這意味著所用藥物的劑量可能小而療效高[Abdel-Rahman 0.Targeting vascular endothelial growth factor(VEGF)pathway in gastric cancer:Preclinical and clinical aspects.Crit Rev Oncol Hemat·2015,93:18-27]〇
[0004] 根據(jù)TAIs的作用機(jī)制不同，可將其分為兩類:直接TAIs和間接TAIs。其中，間接抑 制劑通過選擇性抑制新血管生成轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一種或幾種促血管生成因子，或通過阻斷促 血管生成因子的下游信號通路來發(fā)揮作用。此類抑制劑中尤其以作用于信號通路源頭的 VEGF/VEGFR為革巴點(diǎn)的藥物發(fā)展最快[Gao HP, Su P, Shi YL，et al.Discovery of novel VEGFR-2inhibitors.Part II:Biphenyl urea incorporated with salicylaldoxime.Eur J Med Chem.2015, 90:232-240]。另一類直接TAIs則是直接作用于遺傳相對穩(wěn)定的腫瘤內(nèi) 皮細(xì)胞，抑制其增殖、迀移和形成新生血管，此類抑制劑目前發(fā)展相對緩慢，但它有可能避 免間接抑制劑所引起的血管生成救援反應(yīng)。
[0005] 新生血管形成于現(xiàn)存的微血管網(wǎng)，通常發(fā)生在器官再生、發(fā)育、傷口愈合、損傷修 復(fù)、以及腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等過程[Rapisarda A，Melillo G.Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapt.Adv Cancer Res.2012,114:237-267]，該過程受多個(gè)信 號通路的調(diào)節(jié)，在正常成年人體內(nèi)通常是被抑制的。而異常血管生成則是多種慢性疾病發(fā) 病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，如惡性腫瘤、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病及其他膠原系統(tǒng)疾病 等。這個(gè)過程受到多種促血管生成因子的調(diào)節(jié)，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維生長因 子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-iKTGF-β)、白介素-8(IL-8)等。其中，血管內(nèi) 皮生長因子是對血管生成影響最大的細(xì)胞因子之一[董縉，姚碩蔚，徐云根.化學(xué)進(jìn)展 ?2010,22:1993-2002]。
[0006] VEGF通過與其細(xì)胞膜表面的受體(VEGF receptors，VEGFRs)結(jié)合來誘導(dǎo)腫瘤血管 的新生。該受體是一類酪氨酸激酶跨膜蛋白，主要包括3個(gè)亞型:VEGFR-1 (FIt-1)、VEGFR-2 (KDR)和VEGFR-3(Flt-4hVEGF與其受體VEGFR結(jié)合后，VEGFR的構(gòu)象會發(fā)生改變，產(chǎn)生二聚 化反應(yīng)，催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到受體酪氨酸激酶胞內(nèi)激酶區(qū)域，并激活胞內(nèi)段酪氨酸激 酶位點(diǎn)，使受體酪氨酸激酶胞內(nèi)激酶區(qū)域發(fā)生自身磷酸化，隨后通過級聯(lián)放大效應(yīng)引發(fā)信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而激活下游的信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄蛋白被激活，被激活的蛋白再與DNA 作用并引起相關(guān)基因表達(dá)，引發(fā)相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與迀移，同時(shí) 血管通透性增加，這些過程均與腫瘤血管新生密切相關(guān)[Carmeliet P.Angiogenesis in life，disease and medicine.Nature 2005,438:932-936]。在這三種亞型中，VEGFR-2是最 重要的促內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在腫瘤血管新生過程中起了關(guān)鍵作用[Lv YC,Li MY,Liu T,et al.Discovery of a new series of naphthamides as potent VGFR-2 kinase inhibitors .ACS Med Chem Lett .2014,5:592-597] JEGFR-l表現(xiàn)為雙重 作用，其盡管與VEGF結(jié)合能力強(qiáng)于VEGFR-2,但其激活胞內(nèi)信號途徑的能力較弱，從而在血 管生成調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定的負(fù)調(diào)節(jié)作用。而VEGFR-3則參與胚胎發(fā)生的中期并與淋巴管生成 有關(guān)。因此，開發(fā)新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑來阻斷腫瘤血管新生已成為抗腫瘤 藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
[0007] 盡管如此，這些新型作用機(jī)制的抗腫瘤藥物仍然存在著由于腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)代償性 所導(dǎo)致的耐藥、不良反應(yīng)和毒性等問題。因此，開發(fā)選擇性更高、活性更強(qiáng)且毒性更小的新 型小分子蛋白激酶抑制劑仍然非常重要。理想的TAIs應(yīng)當(dāng)具有高效、低毒、無耐藥性且抗瘤 譜更廣的特點(diǎn)，而迄今并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)喹喔啉酮類似物作為VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑用于 制備抗腫瘤血管生成藥物中的報(bào)道，這為該類化合物的深度開發(fā)提供了契機(jī)。
[0008] "插烯規(guī)則"即共輒效應(yīng)的極性交替分布原理是藥物設(shè)計(jì)學(xué)中常用的方法，利用該 方法設(shè)計(jì)新化合物有望得到活性相當(dāng)或更好的化合物[張殷全.插烯規(guī)則及其應(yīng)用.大學(xué)化 學(xué).2002，17(2): 55-59]。課題組前期公開的喹喔啉酮酰胺類化合物已經(jīng)證明具有很好地抗 腫瘤新生血管轉(zhuǎn)移作用[李荀，施雷雷，周建峰等.喹喔啉酮酰胺類化合物、其制備方法與應(yīng) 用.中國國家發(fā)明專利ZL201210382195.1]。在此基礎(chǔ)上，新設(shè)計(jì)的化合物維持藥效團(tuán)結(jié) 構(gòu)一喹喔啉酮骨架保持不變，在其3-位引入順式的乙烯芳基，1-位引入芳酰胺基，由此可以 使所得的化合物分子在整體上維持與瓦拉他尼(Valatanib)類似的構(gòu)象，因而很有可能得 到與瓦拉他尼活性相當(dāng)或者更好的新化合物類型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一類具有腫瘤新生血管抑制活性的喹喔 啉酮類似物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有這種化 合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物。通過在體外細(xì)胞水平（人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，HUVEC)、組織 水平(大鼠動脈環(huán)抑制管狀結(jié)構(gòu)生成作用）、體內(nèi)利用斑馬魚模型做了抗血管生成活性篩選 以及通過MTT實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了化合物的細(xì)胞毒活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，所有受試化合物均未發(fā)現(xiàn)細(xì) 胞毒作用，部分化合物抗血管生成作用療效確切，且強(qiáng)于陽性對照藥一帕唑帕尼。因此，本 發(fā)明所涉及的化合物豐富了現(xiàn)有技術(shù)中VEGFR-2抑制劑的種類，有望成為治療指數(shù)較高、低 毒高效可用于臨床的靶向TAIs類抗腫瘤藥物。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0011] 具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前 藥、其中間體、其代謝物或者是含有這種化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物，其結(jié)構(gòu)通式如 式(I)、式(II)所示：
[0013] 其中，
[0014] 心各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、雜 烷基、C3-12環(huán)烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基 的C3-12環(huán)烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的雜環(huán)基、5或6元含氮原子芳族雜環(huán)基；
[0015] 所述的取代基任選自一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)：鹵素、硝基、芳基、雜芳基、羥基、芳基 氧基、雜芳基氧基、雜烷氧基、氨基、C1-8直鏈或支鏈氨基、二烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨 基、C1-8烷基芳基氣基、雜烷基氣基、疏基、C1-8烷基疏基、芳基疏基、雜芳基疏基、雜烷基疏 基、C1-8烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；1-8烷亞砜基、芳基亞砜基、雜芳基亞砜 基、氰基、C1 -8烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1 -8烷氧基或C1 -8鹵代烷基。
[0016] 所述的R2為藥學(xué)上可以接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸；
[0017] 優(yōu)選地，R2選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羥基 乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、2-羥基-1，2,3-丙三酸、乳酸、酒石 酸、鞣酸、枸櫞酸、三氟乙酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、 苯乙酸、阿魏酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、三氟 甲磺酸、乙磺酸、環(huán)己基亞磺酸、苯磺酸、扁桃酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、馬來酸、咖啡酸、沒食 子酸或巴莫酸。
[0018] Ar是芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，雜芳基C2-6烯 基，芳基C2-6炔基，雜芳基C2-6炔基，任選被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代：鹵素、硝基、羥基、氰 基，鹵C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。
[0019] 上述芳基基團(tuán)包含3-12個(gè)碳原子并且在每種情況中都可以與苯稠合。例如，可以 提到:環(huán)丙烯基、環(huán)戊^烯基、苯基、脫品基、環(huán)辛^烯基、印基、奈基、奧基、聯(lián)苯基、勿基、恩 基等。
[0020] 上述雜芳基基團(tuán)包含3-16個(gè)環(huán)原子并且可以在環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同 的代替碳原子的雜原子，例如，氧、氮或硫，并且可以是單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)，此外在每種情 況下可以與苯稠合。
[0021 ] 例如，可以提到：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例 如喹啉基、異喹啉基等;或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物;或喹啉基、異喹 啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪 基、吩噻嗪基、咕噸基、oxepinyl等。
[0022]進(jìn)一步優(yōu)選地，其結(jié)構(gòu)通式為式（I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似 物，選自以下化合物：
[0024]其結(jié)構(gòu)通式為式（II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似物，優(yōu)選自以 下化合物：
[0026]更優(yōu)選地，所述的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似物，其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有這種化合物作為活性物質(zhì)的藥物組 合物，選自以下化合物：
[0027] 一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0028] (Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基)-N-苯 乙酰胺；
[0029] (Z)-N-(3，4_ 二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基） 乙酰胺；
[0030] (Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺；
[0031] 一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺；
[0032] 一水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰 胺；
[0033] 一水合(Z)-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0034] (Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基） 乙酰胺；
[0035] (Z)-N-(3，4_ 二氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基） 乙酰胺；
[0036] 一水合(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0037] 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_基）-N-(間甲苯 基）乙酰胺；
[0038] 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_基）-N-(對甲苯 基）乙酰胺；
[0039] 一水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0040] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-苯乙酰 胺；
[0041] -水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹 喔啉-1-( 2H)-基）乙酰胺；
[0042] 一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0043] 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-(對甲苯基）乙酰 胺；
[0044] 一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0045] -水合(Z)-2_( (6，7_二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧)-N-苯 乙酰胺；
[0046] -水合⑵-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0047] -水合⑵-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0048] 一水合(Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0049] -水合(Z)-2-((6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）-N-(對甲苯基）乙酰胺
[0050] (Z)-N-(4-溴苯基）-2-(6，7_二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-( 2H)_基）乙酰胺；
[0051 ] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-(4-氟 苯基）乙酰胺；
[0052] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(對甲 苯基）乙酰胺；
[0053] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(4-甲 氧苯基）乙酰胺；
[0054] 一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0055] 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-(對甲苯基）乙酰 胺；
[0056] 一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0057] 一水合(Z)-2-( (6，7_二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧)-N-苯 乙酰胺；
[0058] 一水合(Z)-N-(3，4_二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0059] 一水合⑵-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0060] -水合⑵-N-(3,4-二氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺;或
[0061 ] 一水合(Z)-2-((6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）-N- (對甲苯基）乙酰胺。
[0062]通式為式（I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似物的制備方法，包括以 下步驟：
[0063]以取代苯胺（1摩爾）為原料，與丙酮酸乙酯（1~2摩爾)縮合成喹喔啉酮母環(huán)，加入 溴乙酸甲酯（1~1.5摩爾)生成4-喹喔啉酮乙酸甲酯，在氫氧化鉀(3~5摩爾）的作用下水解 得到相應(yīng)的羧酸。該羧酸再與各種h取代的苯胺（1~1.5摩爾）發(fā)生縮合反應(yīng)成酰胺，而后 與各種芳環(huán)(或芳雜環(huán))的甲醛（1~1.5摩爾)縮合，最后這些有機(jī)化合物均可以再與各種有 機(jī)或無機(jī)酸(1~2摩爾）的飽和乙酸乙酯溶液成鹽得到目標(biāo)化合物(I)。其合成路線如下：
[0065] 上述路線所用的試劑：（a)無水乙醇，室溫?cái)嚢?；（b)溴乙酸甲酯，無水碳酸鉀，丙 酮；（c)氫氧化鉀，無水乙醇，蒸餾水；（d)取代的苯胺，氯甲酸異丁酯，N-甲基嗎啉，無水四氫 呋喃、冰鹽??；（e)各種取代的芳環(huán)(或芳雜環(huán)）甲醛，濃硫酸，醋酸，50°C;(f)各類無機(jī)或有 機(jī)酸(R 2)的乙酸乙酯飽和溶液。
[0066] 其中，生成喹喔啉酮酰胺的反應(yīng)是關(guān)鍵步驟，按照文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行。也可以 從相應(yīng)的酯開始。根據(jù)參考文獻(xiàn)所述(1.0作.〇16111.1995,8414)，在0°(：至溶劑沸點(diǎn)的溫度 下，將酯與三甲基鋁和相應(yīng)的胺在溶劑中（如甲苯)反應(yīng)。除了三甲基鋁，也可以使用六甲基 二石圭氮烷基鈉 （sodium hexamethyldisilazide) 〇
[0067] 但是，對于酰胺的形成，首選所有由肽化學(xué)已知的方法。例如，在0°C至溶劑沸點(diǎn)的 溫度，優(yōu)選80°C以下，相應(yīng)的酸可以通過例如用羥基苯并三唑和碳二亞胺和二異丙基碳二 亞胺得到的活性酸衍生物，與胺在非質(zhì)子極性溶劑(如N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫 呋喃）中反應(yīng)。不過羧酸和胺之間的反應(yīng)也可以通過活化試劑如HATU[N-二甲氨基-1H-1，2， 3-三唑并-[4，5_b]P比啶-1-亞甲基-N-甲基甲酰銨(methylmethanaminium)六氟磷酸-N-氧 化物]進(jìn)行，其中非質(zhì)子性溶劑是適宜溶劑。添加 N-甲基嗎啉是必需的，反應(yīng)在0~100°C下 進(jìn)行，其中該步驟優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。對于酰胺的形成，該步驟也可以使用?；u、混合酸 苷、imidazolide或疊氮化物。在所有的情況中對其它氨基集團(tuán)的預(yù)先保護(hù)，例如作為酰胺， 都不是必需的，不過其可以有利地影響反應(yīng)。
[0068]通式為式（II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似物的制備方法，包括 以下步驟：
[0069]以取代苯胺（1摩爾）為原料，相繼經(jīng)過與丙酮酸乙酯（1~2摩爾)縮合成喹喔啉酮 母環(huán)，溴乙酸甲酯（1~1.5摩爾）的親電取代反應(yīng)、堿水解(氫氧化鉀，3~5摩爾)得到相應(yīng)的 羧酸，該羧酸再與取代苯胺（1~1.5摩爾)縮合成酰胺，得到的酰胺與各種取代的芳環(huán)(或芳 雜環(huán)）甲醛（1~1.5摩爾）發(fā)生縮合反應(yīng)，最后這些有機(jī)化合物均可以與各種有機(jī)或無機(jī)酸 的乙酸乙酯飽和溶液(1~2摩爾)成鹽得到目標(biāo)化合物(II)。其合成路線如下：
[0071]上述路線所用的試劑和條件：（a)無水乙醇，室溫?cái)嚢瑁唬╞)溴乙酸甲酯，無水碳酸 鉀，丙酮；（C)氫氧化鉀，無水乙醇，蒸餾水；（d)取代的苯胺，氯甲酸異丁酯，N-甲基嗎啉，無 水四氫呋喃、冰鹽??；（e)各種取代的芳環(huán)(或芳雜環(huán)）甲醛，濃硫酸，醋酸，50°C;(f)各類無 機(jī)或有機(jī)酸(R2)的乙酸乙酯飽和溶液。
[0072] 需要說明的是，式(I)與式(II)所示的喹喔啉酮類似物制備方法完全相同。只是在 與溴乙酸甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)時(shí)，由于喹喔啉酮1-NH和2-C0很容易發(fā)生烯醇式互變，因此式 (I) 所示的化合物為1-N取代的產(chǎn)物，而式(II)所示的化合物為2-0取代的產(chǎn)物。這兩種產(chǎn)物 由于極性不同，在純化時(shí)，采用柱色譜、重結(jié)晶等分離方法可以很容易地分開。
[0073] 本發(fā)明還包括一種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含上述通式（I)或 (II) 的喹喔啉酮類似物、藥學(xué)上可接受的載體、生理上可接受的載體的藥物組合物，任選包 含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0074] 此外，本發(fā)明還包括一種適于胃腸內(nèi)外給予哺乳動物的藥物組合物，包含上述通 式（I)或（II)的喹喔啉酮類似物、藥學(xué)上可接受的載體、生理上可接受的載體的藥物組合 物，任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0075] 本發(fā)明具有腫瘤新生血管抑制作用的喹喔啉酮類似物在制備用于預(yù)防或治療與 VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動物尤其是人類疾病的藥物的應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，所述 的與VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的疾病是過度增殖性、炎性和/或血管生成性疾病，尤其以 異常血管生成或者通透性過高為特征的疾病，主要包括:關(guān)節(jié)炎如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿血性關(guān)節(jié)炎;眼病如視網(wǎng)膜疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、新生血管性青 光眼;缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變;動脈硬化、月經(jīng)過多、子宮 內(nèi)膜異位癥、單純皰疹病毒的感染、動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的冠狀動脈血栓形成、各類 實(shí)體腫瘤的生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、血管瘤、主動脈瘤、血管纖維瘤、腫瘤的多藥耐藥;腎病如腎小 球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植排斥和腎小球病;纖維化病 如肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增生性疾病和動脈硬化;銀肩病，包括大皰性類天皰瘡;多行紅斑 或皰疹樣皮炎的與表皮下皰疹形成相關(guān)的皰疹類疾病;牙周病；角膜潰瘍;蛋白尿;節(jié)育、營 養(yǎng)不良性大皰性表皮松懈、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、基質(zhì)金屬蛋白酶活性介 導(dǎo)的骨質(zhì)疏松;頌骨關(guān)節(jié)病或神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘并等。
[0076] 上述病癥與選自下組的另一種病癥組合：
[0077] 風(fēng)濕熱、骨吸收、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、膿血癥、格蘭氏陰性膿血癥、膿血性休克、內(nèi)毒 性休克、中毒休克癥、全身性炎癥反應(yīng)癥、炎性腸病(如克羅恩病和潰瘍性腸炎）、雅里希-赫 克斯海默反應(yīng)、哮喘、成人呼吸窘迫癥、急性肺部纖維化病、肺部肉瘤病、過敏性呼吸道疾 病、硅肺病、煤礦工人肺塵病、肺泡損傷;肺功能衰竭、急性炎癥中的肝臟疾病，重癥酒精性 肝炎、瘧疾(如惡性瘧原蟲瘧疾和腦型瘧疾）、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、充血性心臟 衰竭、心臟病后損傷、動脈硬化病、阿爾茨海默病、急性腦炎、腦損傷、多發(fā)性硬化病(如多發(fā) 性硬化中脫髓鞘和寡樹突細(xì)胞丟失）、晚期腫瘤、惡性淋巴瘤、胰腺炎、感染、炎癥和癌癥中 的傷口愈合弱化、骨髓增生異常綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膽汁性肝硬化、腸壞死、輻射損 傷/給予單克隆抗體后的毒性反應(yīng)、宿主-移植物反應(yīng)(如缺血-再灌注損傷以及腎臟、肝臟、 心臟和皮膚同種異體移植物排斥）、肺同種異體移植物排斥（閉塞性支氣管炎)和全髖置換 引起的并發(fā)癥、肺結(jié)核、胃潰瘍過程中的幽門螺桿菌、由枯氏錐蟲引起的夏格氏病、大腸桿 菌感染引起的志賀樣毒素作用、由葡萄球菌感染引起的腸毒素 A作用、腦膜炎感染、以及萊 姆病螺旋體、鉤端螺旋體、細(xì)胞巨化病毒、流感病毒、泰勒腦脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒 (HIV)引起的感染。
[0078]發(fā)明詳述 [0079]所用的定義和術(shù)語
[0080] 本發(fā)明中所用的術(shù)語和定義含義如下：
[0081] 雜烷基指飽和或不飽和的，支鏈或直鏈的，被取代的或未取代的至少含有一個(gè)雜 原子的烷基，其中任意一個(gè)雜原子不相鄰。雜烷基中含有2~15個(gè)碳原子，優(yōu)選含有2~10個(gè) 原子。雜原子是指氮，硫，磷或氧。
[0082] 鹵素包括氟、氯、溴、碘。
[0083]環(huán)烷基是飽和的或者不飽和，取代的或未取代的環(huán)狀基團(tuán)，其含有碳原子和/或一 個(gè)或多個(gè)雜原子，該環(huán)可以是單環(huán)或者稠環(huán)，橋環(huán)或者螺環(huán)的環(huán)系。單環(huán)通常有3~9個(gè)原 子，優(yōu)選4~7個(gè)原子，多環(huán)通常含有7~17個(gè)原子，優(yōu)選7~13個(gè)原子，雜原子是指氮，硫，磷 或氧。
[0084]芳基是指單、二或三環(huán)烴化合物，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，每個(gè)環(huán)最多含有7個(gè) 碳原子，優(yōu)選的芳環(huán)含有6~10個(gè)原子，例如，苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基或茚基。另外也包含 3-12個(gè)碳原子并且在每種情況中都可以與苯稠合。例如，可以提到:環(huán)丙烯基、環(huán)戊二烯基、 苯基、脫品基、環(huán)辛^烯基、印基、奈基、奧基、聯(lián)苯基、勿基、恩基、咕噸基等。
[0085] 雜芳基是芳族雜環(huán)，可以是單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，包含3-16個(gè)環(huán)原子并且可以在環(huán)中 含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的代替碳原子的雜原子，例如，氧、氮或硫，并且可以是單環(huán)、雙 環(huán)或者三環(huán)，此外在每種情況下可以與苯稠合。例如，可以提到:噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁 唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑 基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、異喹啉基等;或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基 等，及其苯并衍生物;或喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、 萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、咕噸基、oxep inyl等。優(yōu)選的雜芳基包 括:噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪、噻唑基、喹啉基、異喹啉、嘧啶基、四氮唑基、苯并 呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、哌嗪基或四氫哌嗪基。
[0086] 環(huán)烷氧基是指取代或未取代的，飽和或不飽和的環(huán)狀烷氧基，其含有碳原子和/或 一個(gè)或多個(gè)雜原子。該環(huán)可以是單環(huán)或稠環(huán)，橋環(huán)或螺環(huán)的體系。單環(huán)通常有3~9個(gè)原子， 優(yōu)選4~7個(gè)原子，多環(huán)通常含有7~17個(gè)原子，優(yōu)選7~13個(gè)原子。
[0087] 芳氧基是指芳族碳環(huán)氧基，優(yōu)選的芳環(huán)含有6~10個(gè)碳原子。
[0088] 芳胺基是指芳族碳環(huán)胺基，優(yōu)選的芳環(huán)含有6~10個(gè)碳原子。
[0089] 雜芳氧基是指芳族雜環(huán)氧基，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。
[0090] 雜芳胺基是指芳族雜環(huán)胺基，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。
[0091 ]芳酰基是指芳香族碳環(huán)末端連有羰基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳環(huán)有6~10個(gè)碳原子。
[0092] 雜芳?；侵阜枷阕咫s環(huán)末端連有羰基的基團(tuán)，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的 雜芳基包括，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌基嗪、N-甲基哌嗪基、吡嗪基、噻唑 基、嘧啶基、喹啉基、四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。
[0093] 如上所述的取代基自身還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這樣的取代基包括在 C.Hansch和A.Leo,Substituent constanes for correlation analysis in chemistry and bi〇l〇gy(1979)中列出的那些取代基。優(yōu)選的取代基包括，例如烷基、烯基、炔基、烷氧 基、羥基、氧基、幾基、硝基、氣基、氣基烷基(如氣甲基等）、氛基、鹵素、駿基、幾基烷氧基(如 羰基乙氧基等）、硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基（如哌啶、嗎啉、吡咯等）、亞胺基、羥烷基、芳 基氧基、芳基烷基、及其結(jié)合。
[0094]本發(fā)明的喹喔啉酮類似物可以為游離形式或溶劑合物或按照常規(guī)方法制備成藥 用鹽的形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒性的有機(jī)或無機(jī)酸鹽:無機(jī)酸包括(但不限 于)鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸等，有機(jī)酸包括(但不限于）乙酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、馬 來酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸、草酸等。此外，本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以根據(jù)溶解度、穩(wěn)定性、容易制劑等取某種鹽而舍去另一種鹽。這些鹽的測定和最 優(yōu)化在本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)。
[0095]本發(fā)明的喹喔啉酮類似物可形成水合物或溶劑合物。參見J.Honig等，The Van No strand Chemist ' s Dictionary，p · 650( 1953)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知將化合物與水一起 凍干所形成的水合物或在溶液中與合適的有機(jī)溶劑（如乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲基亞砜等)濃縮時(shí)形成溶劑合物的方法。這些溶劑應(yīng)該不干擾本發(fā)明的化合物的生物活 性。
[0096]式(I)或（II)所述的喹喔啉酮類似物還可以其他被保護(hù)的形式或衍生物的形式存 在，這些形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，均應(yīng)包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0097]本發(fā)明另一目的是提供具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮類似物在制備預(yù)防或治 療與VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動物尤其是人類疾病的藥物，特別是在制備預(yù)防或 治療各類炎性和/或血管生成性疾病，尤其以異常血管生成或者通透性過高為特征的疾病， 如關(guān)節(jié)炎;眼病;缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變;動脈硬化、月經(jīng) 過多、子宮內(nèi)膜異位癥、單純皰疹病毒的感染、動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的冠狀動脈血栓 形成、各類實(shí)體腫瘤的生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、血管瘤、主動脈瘤、血管纖維瘤、腫瘤的多藥耐藥;腎 病;纖維化病如肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增生性疾病和動脈硬化;銀肩病;牙周?。唤悄?； 蛋白尿;節(jié)育、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松懈、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、基質(zhì)金 屬蛋白酶活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松;頌骨關(guān)節(jié)病或神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘等藥物中的應(yīng)用。
[0098]本發(fā)明所述化合物在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)了具有明確的VEGFR-2抑制活性， 大部分化合物的抗腫瘤活性優(yōu)于陽性對照帕唑帕尼，為有效的VEGFR-2抑制劑，因此，本發(fā) 明所述的式（I)和式（II)結(jié)構(gòu)的化合物、藥用鹽或這些化合物為主要活性成分的藥學(xué)上可 接受的藥物組合物可以用于制備抗腫瘤藥物以及可以作為藥物組合物進(jìn)行臨床腫瘤的治 療。
[0099] 現(xiàn)有的研究表明，本發(fā)明所述的3-(順式）乙烯芳基喹喔啉酮類似物VEGFR-2抑制 劑可以與各類細(xì)胞毒類或其他作用機(jī)制的抗腫瘤藥物進(jìn)行組合使用。
[0100] 上述這些細(xì)胞毒藥物選自下列(但不限于這些）：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑、DNA 嵌入劑、烷化劑、抗代謝物、細(xì)胞周期阻滯劑、微管裂解劑、Eg5抑制劑等。
[0101]上述其他作用機(jī)制的抗腫瘤藥物選自下列（但不限于這些）：生長因子受體信號發(fā) 生抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、PKB途徑抑制劑、Raf/MEK/ERK途徑抑制劑、蛋白酶體抑 制劑、PI 3K/mT0R途徑抑制劑、作用于G-四鏈螺旋(或G-四鏈體)的藥物、基于KRAS-roES蛋白 作用的藥物、基于蛋白-蛋白相互作用(如MDM2-p53)、碳酸酐酶IX選擇性抑制劑、c-Met選擇 性抑制劑、煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酯酶 1B抑制劑、分泌型熱休克蛋白90α抑制劑、M2-型丙酮酸激酶抑制劑等。
[0102] 所述的其他抗癌藥物選自：天冬酰胺酶、左旋博萊門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞 苷、達(dá)卡巴嗪、放射菌素 D、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素(adriamycine)、阿霉素、卡鉬、順鉬、 卡氮芥、苯丁酸氮芥、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、甲 酰四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素 C、米托蒽醌、潑尼松 龍、波尼松、甲芐肼、雷洛昔芬、鏈脲霉素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新 堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌 酚、2'，2'_雙氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、紫杉醇、雌三醇、赤烯紫杉醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫 氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達(dá)拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、去甲氧柔紅霉素、干擾素、 醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、噴司他汀、N-二氧乙酰-L-天冬氨酸鹽 (PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶、長春瑞濱、 奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫單抗、 trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、波替珠單抗、易瑞沙(Iressa, ZD-1839)、特羅凱（Tarceva，0SI-774)、CI-1033、GW-2016、CP-724,714、HKI-272、EKB-569、 格列衛(wèi)（616 6^〇，31'1-571)、？1'1(-787、蘇尼替尼蘋果酸鹽（31]-11248)、凡德他尼 (vandetanib，ZD_6474)、阿西替尼（axitinib，AG-13736)、（Tivozanib，KRN_951)、CP_547， 632、CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、氧肟酸環(huán)庚基苯 胺（SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、CCI-779、波特珠單抗等。
[0103] 上述組合可以用于治療各種類型的腫瘤，例如（但不限于這些），用于治療包括食 道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、 肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、眼、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位發(fā)生的癌癥，以及甲狀腺癌、白 血病、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等。
[0104] 本發(fā)明所述的式(I)和式(II)結(jié)構(gòu)的化合物具有明確的VEGFR-2抑制活性，現(xiàn)有技 術(shù)暗示本發(fā)明的化合物還以用于下述與VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動物尤其是人類 疾病，如各類炎性和/或血管生成性疾病，關(guān)節(jié)炎；眼病;缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、早產(chǎn)兒視 網(wǎng)膜病、老年黃斑病變;動脈硬化、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位癥、單純皰疹病毒的感染、動脈 粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的冠狀動脈血栓形成、各類實(shí)體腫瘤的生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、血管瘤、主 動脈瘤、血管纖維瘤、腫瘤的多藥耐藥;腎病;纖維化病如肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增生性疾病 和動脈硬化;銀肩病;牙周病；角膜潰瘍;蛋白尿;節(jié)育、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松懈、創(chuàng)傷性 關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、基質(zhì)金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松;頌骨關(guān)節(jié)病或神經(jīng) 系統(tǒng)的脫髓鞘等，因此本發(fā)明的化合物可用于制備相應(yīng)的治療藥物。
[0105] -種藥物組合物，除含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑外，還至少包 含一種含有治療量的具有式(I)和式(Π )結(jié)構(gòu)的3_(順式)乙烯芳基喹喔啉酮類似物。
[0106] 該種組合物可制成口服制劑和胃腸內(nèi)外給藥制劑，可以為片劑、丸劑、膠囊或注射 劑。
[0107] 本發(fā)明包含含有治療劑量的本發(fā)明化合物的藥物，和一種或多種藥學(xué)上可接受的 有機(jī)或無機(jī)惰性載體材料和/或賦形劑的藥物組合物。載體包括如生理鹽水、緩沖鹽水、葡 萄糖、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、水、甘油、乙醇、聚乙二醇或它 們的組合物，下文更詳細(xì)地論述。如果需要，該組合物還可以包含較小量的潤濕劑或乳化 劑，或pH緩沖劑。該組合物可以以固體的形式例如片劑、包衣片劑、丸劑，栓劑、膠囊劑、粉末 劑，或者是以液體的形式例如，溶液劑、懸浮液，乳劑，持續(xù)釋放制劑，緩釋劑。該組合物可以 用傳統(tǒng)的黏合劑或載體如三酸甘油酯配制成栓劑?？诜苿┛梢园?biāo)準(zhǔn)載體如藥品級的 甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素和碳酸鎂等。視需要制劑而定，配制可以設(shè) 計(jì)混合，制粒和壓縮成溶解部分。此外，它們?nèi)芜x地包含助劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或 乳化劑，用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。在另一用途中，該組合物可以配制成納米顆?；蛘?用葉酸、葉酸衍生物(如甲氨蝶呤）、多胺、長鏈脂肪酸、透明質(zhì)酸、血清白蛋白、膽固醇、多聚 體微泡、囊泡等通過共價(jià)鍵連接的靶向載藥體系。
[0108] 使用的藥物載體可以為固體或者液體。
[0109] 典型的固體載體包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂 酸鎂，硬脂酸等等。固體載體也可以包括一種或多種可能同時(shí)作為增香劑，潤滑劑，增溶劑， 懸浮劑，填料，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑-崩解劑的物質(zhì);它還可以是包封材料。在粉 末中，載體為精細(xì)粉碎的固體，它與精細(xì)粉碎的活性成分的混合。在片劑中，活性成分與具 有必要的壓縮性質(zhì)的載體以合適的比例混合，以需要的形狀和大小壓縮。粉末和片劑優(yōu)選 包含至多99%活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，孔糖，糊 精，淀粉，凝膠纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點(diǎn)蠟和離子 交換樹脂。
[0110] 典型的液體載體包括糖漿，水，植物油如花生油，橄欖油等等。液體載體用于制備 溶液，懸浮液，乳劑，糖漿?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋∮谒帉W(xué)上可接受的液體載體，如水，有 機(jī)溶劑，二者的混合物或藥學(xué)上可接受的油類或者脂肪。液體載體可以包含其它合適的藥 物添加劑如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，增甜劑，增香劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調(diào) 節(jié)劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適的例子包括水(部分地包 含如同上述的添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉鹽溶液），醇(包括一元醇和 多元醇，例如乙二醇)和它們的衍生物，和油類(例如分餾椰子油和花生油）。用于腸胃外給 藥的載體還可以為油脂如油酸乙酯和異丙基肉豆蔻酸鹽。無菌的液體載體用于胃腸內(nèi)外給 藥的無菌的液態(tài)組合物。用于加壓組合物的液體載體可以為鹵代烴或其他藥學(xué)上可以接受 的推進(jìn)劑。無菌溶液或懸浮液液體藥物組合物可以用來，例如靜脈內(nèi)，肌肉，腹膜內(nèi)或皮下 注射。注射時(shí)可單次推入或逐漸注入靜脈內(nèi)灌注。該化合物還可以液體或固體組合物的形 式口服給藥。
[0111] 載體或賦形劑可以包括本領(lǐng)域已知的時(shí)間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酸，還可以包括蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸甲酯等等。
[0112] 對于胃腸內(nèi)外給藥，特別是注射溶液或懸浮液，特別是于多羥基乙氧基化蓖麻油 中的活性化合物的含水溶液是適宜的。當(dāng)制劑用于口服時(shí)，具有滑石和/或烴載體或粘合劑 例如乳糖、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的片劑、包衣片劑或者膠囊劑是特別適宜的。公認(rèn) PH0SALPG_50(phosphol ipid與 1，2-丙二醇濃縮，A · Nattermann&Cie · GmbH)中的0 · 01 % 吐溫 80用于其他化合物的可接受的口服制劑的配制，可以適應(yīng)于本發(fā)明各種化合物的配制。該 給藥也可以以液體的形式進(jìn)行，例如汁液，其中任選地添加甜味劑或者如果需要的話，添加 一種或者多種調(diào)味劑。
[0113]給予本發(fā)明化合物時(shí)可以使用各式各樣的藥物形式。如果使用固體載體，制劑可 為片劑，被放入硬膠囊內(nèi)的粉末或小藥丸形式或錠劑或糖錠形式。固體載體的量在很大程 度上變化，但是優(yōu)選從約25mg到約lg。如果使用液體載體，制劑可為糖漿，乳劑，軟膠膠囊， 在安瓿或非水的液體懸浮液中的無菌注射溶液或懸浮液。
[0114]作為載體系統(tǒng)，也可以使用表面活性助劑如膽汁酸鹽或者動物或植物磷脂，以及 它們的混合物和脂質(zhì)體或其成分。
[0115]為了獲得穩(wěn)定的水溶性的劑型，可以將化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽溶于有機(jī)或 無機(jī)酸的水溶液，0.3M琥珀酸或檸檬酸溶液。選擇性地，酸性的衍生物可以溶于合適的堿性 溶液。如果得不到可溶形式，可將化合物溶于合適的共溶劑或他們的結(jié)合。這樣的合適的共 溶劑的例子包括，但是不局限于，濃度范圍從〇~60 %總體積的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300， 聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油強(qiáng)脂肪酸酯等等。
[0116]各種釋放系統(tǒng)是已知的并且可用于化合物或其各種制劑的給藥，這些制劑包括片 劑，膠囊，可注射的溶液，脂質(zhì)體中的膠囊，微粒，微膠囊等等。引入的方法包括但是不局限 于皮膚的，皮內(nèi)，肌肉，腹膜內(nèi)的，靜脈內(nèi)的，皮下的，鼻腔內(nèi)的，肺的，硬膜外的，眼睛的和 (通常優(yōu)選的）口服途徑?；衔锟梢酝ㄟ^任何方便的或者其它適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如通過 注入或快速濃注，通過上皮的或粘膜線路(例如，口腔粘膜，直腸和腸粘膜等等)吸收或通過 負(fù)載藥物的支架以及可以與其生物活性劑一起給藥?？梢匀砘蚓植拷o藥。用于鼻、支氣管 或肺疾病的治療或預(yù)防時(shí)，優(yōu)選的給藥途徑為口服，鼻給藥或支氣管煙霧劑或噴霧器。 [0117]活性成分的劑量可以根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、需要治療的疾病的類型 和嚴(yán)重程度以及類似的因素而改變。日劑量為0.5~lOOOmg，優(yōu)選50~200mg，其中該劑量可 以以單次劑量一次性給予或分兩次或多次日劑量給予。
[0118] 上述制劑和調(diào)配形式也是本發(fā)明的主題。
[0119] 本發(fā)明的有益效果：
[0120] (1)本發(fā)明的喹喔啉酮類似物利用MTT方法證明均無細(xì)胞毒作用;在細(xì)胞水平上抗 新生血管生成(HUVEC)、大鼠動脈環(huán)組織水平上抗新生血管生成及利用斑馬魚模型在動物 水平上，均證明優(yōu)于或接近陽性對照一帕唑帕尼，很可能成為治療指數(shù)較高的可用于臨床 的抗腫瘤藥物，豐富了現(xiàn)有技術(shù)中VEGFR-2抑制劑的種類。
[0121] (2)本發(fā)明所述的各種喹喔啉酮類似物的制備方法屬于常規(guī)方法，簡單易于操作， 反應(yīng)條件溫和。
【附圖說明】
[0122] 圖1為在ΙΟμΜ、ΙμΜ和0. ΙμΜ濃度下，本發(fā)明的部分化合物體外對HUVEC形成毛細(xì)血 管管腔結(jié)構(gòu)抑制的結(jié)果圖，VEGFR-2抑制劑帕唑帕尼做陽性對照，任何藥物不加時(shí)為陰性對 照。
[0123] 圖2為在0. ΙμΜ濃度下，本發(fā)明的部分化合物體外對大鼠動脈環(huán)體外微血管生成抑 制情況，VEGFR-2抑制劑帕唑帕尼做陽性對照，任何藥物不加時(shí)為陰性對照。
[0124] 圖3為在10μΜ、50μΜ和100μΜ濃度下，本發(fā)明的部分化合物對斑馬魚血管形成的抑 制情況。
[0125]
【具體實(shí)施方式】
[0126] 結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，需要說明的是，下述說明僅是為了解 釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限定。實(shí)施例中采用的條件可以根據(jù)現(xiàn)有的設(shè)備條件做進(jìn)一 步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。
[0127] 實(shí)施例1: 一水合(Z)-N_(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-卜(2H)-基）乙酰胺(化合物1-1)的制備
[0128] (1)中間體3-甲基-喹喔啉-2( 1H)-酮的制備
[0129] 稱取21.6g的鄰苯二胺于500mL前形瓶中，而后加入200mL無水乙醇得混懸液，攪拌 下滴加23.54g的丙酮酸乙酯，約十分鐘后產(chǎn)出大量固體，反應(yīng)6h后，TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全， 反應(yīng)液過濾，所得濾餅用無水乙醇洗滌2~3次，真空干燥即得白色棉狀物。
[0130] (2)中間體2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基)-乙酸甲酯的制備
[0131] 將16.0g步驟（1)得到的3-甲基-喹喔啉-2 (1H)-酮、16.56g的碳酸鉀、1.66g的碘化 鉀混懸于1 OOmL丙酮中，攪拌下滴加18.36g的溴乙酸甲酯，62°C下回流，反應(yīng)8h后停止反應(yīng)， 反應(yīng)液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑丙酮蒸干，得到的殘?jiān)尤胨鸵宜嵋阴ィ殖鲆宜嵋阴ハ啵?有機(jī)相無水硫酸鎂干燥過夜，有機(jī)相加入100~200目硅膠拌樣，硅膠柱分離(洗脫液:石油 醚:乙酸乙酯= 8:1)，蒸干后得白色固體。
[0132] (3)中間體2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基-乙酸的制備
[0133] 將步驟(2)得到的2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基)-乙酸甲酯4.64g和2.24g氫 氧化鉀混懸于75%的乙醇溶劑中，室溫下攪拌3h。反應(yīng)液減壓蒸餾去除乙醇，最后的水相用 乙酸乙酯洗滌兩次后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至析出大量白色固體，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌 后，真空干燥后得目標(biāo)物純品，為白色固體。
[0134] (4)中間體N-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺的制備
[0135] 稱取步驟(3)得到的2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基-乙酸0.44g溶于無水四氫 呋喃中，反應(yīng)瓶至于冰鹽浴下降溫，而后依次滴加氯甲酸異丁酯〇.30ml，N-甲基嗎啉 0.26ml，反應(yīng)半小時(shí)后撤去冰鹽浴，加入3，4-二甲氧基苯胺0.37g，反應(yīng)4h后，TLC監(jiān)測至原 料轉(zhuǎn)化完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓蒸餾，得到粗品殘?jiān)靡宜嵋阴ト芙?，有機(jī)相水洗兩次， 分出乙酸乙酯相，無水硫酸鎂干燥過夜，用100~200目的硅膠拌樣后，經(jīng)硅膠柱分離(洗脫 液石油醚:乙酸乙酯= 4:1，v:v)，得目標(biāo)物純品，為白色粉末。
[0136] (5)目標(biāo)物一水合⑵-N-(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-卜(2H)-基）乙酰胺(化合物II-1)的制備
[0137] 稱取步驟(4)得到的N-(4_氯苯基)-2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺 化合物〇.2g溶于15mL冰醋酸中，攪拌下逐滴滴加吡啶-4-甲醛0.08g，最后滴加催化量的濃 硫酸數(shù)滴。50 °C下反應(yīng)兩小時(shí)，TLC監(jiān)測至原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液分別加入15mL蒸 餾水和30mL乙酸乙酯，分出水相，加入固體碳酸鉀調(diào)節(jié)pH，直至pH為中性，用乙酸乙酯萃取， 合并所有的有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥過夜，用100~200目的硅膠拌樣后過Flash柱，經(jīng)硅膠 柱分離(洗脫液石油醚：乙酸乙酯=3:1，v: v)，得目標(biāo)物純品，為白色粉末。1H-NMR(400MHz， DMS0-d6)S:10.64(s，lH)，8.52(d，2H，J = 5.1Hz)，7.78~7.81(m，lH)，7.54~7.63(m，4H)， 7.37~7.42(m，5H)，5.64(d，lH，J = 5.1Hz)，5.30(d，lH，J = 5.1Hz)，5.15(s，2H)ppm;ESI-MS :435.41[M+H]。
[0138] 實(shí)施例2:(Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-苯乙酰胺(化合物I -2)的制備
[0139] 制備方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.47(8,110,8.73((1,2^ = 6.31^), 7.96~8.01(m，4H)，7.60(d，2H，J = 7.8Hz)，7.30~7.36(m，3H)，7.09(d，2H，J = 3.6Hz)， 5.25(s，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)ppm;ESI-MS:443.64[M+H]。
[0140] 實(shí)施例3: (Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺(化合物I -3)的制備
[0141] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.61 (s, 1H)，8.50((1,2H，J = 5.92Hz)，7.82(d，lH，J = 7.8Hz) ,7.51 ~7.61(m，4H)，7.36~7.41(m，5H)，5.61(d，lH，J = 5·08Ηζ)，5·26~5.31(m，lH)，5.14(s，2H)ppm;ESI-MS:451.43[M+H]。
[0142] 實(shí)施例4: (Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-1 - (2H)-基）乙酰胺(化合物I -4)的制備
[0143] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.89(s, 1H)，8.63((1,2H，J = 5.92Hz)，8.03~8.07(m，lH)，7.85~7.92(m，2H)，7.71~7.73(m，2H)，7.56~7.65(m，2H), 7.41~7.45(m，lH)，7.37(d，lH，J = 2.2Hz)，7.06~7.09(m，lH)，6.89(d，lH，J = 8.76Hz)， 5.22(s，2H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)ppm;ESI-MS:443.62[M+H]。
[0144] 實(shí)施例5:-水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉_ 1 - (2H)-基）乙酰胺(化合物I -5)的制備
[0145] 制備方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.54(8,110,8.52((1,2^ = 5.71^), 7.81~7.84(m，lH)，7.53~7.63(m，4H)，7.36~7.42(m，3H)，7.14~7.19(m，2H)，5.65(d， lH，J = 4.8Hz)，5.31(d，lH，J = 4.8Hz)，5.14(s，2H)ppm;ESI-MS:419.44[M+H]。
[0146] 實(shí)施例6:-水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺(化合物I -6)的制備
[0147] 制備方法同1-1，咕-匪1?(40冊!^，0150-(16)3:10.48(8，1!1)，8.51~8.53(111，2!1)， 7.82~7.84(m，lH)，7.57~7.60(m，3H)，7.52(d，lH，J = 7.84Hz)，7.40(d，2H，J = 0.88Hz)， 7.31 ~7.36(m，3H)，7.07(t，1H，Ji = J2 = 7.36Hz)，5.65((1,1H，J = 5.12Hz)，5.31((1,1H，J = 5.1Hz)，5.16(s，2H)，3.19-3.20(m，2H)ppm;ESI-MS:401.42[M+H]。
[0148] 實(shí)施例7:-水合(Z)-N-(2-甲基苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-1 - (2H)-基）乙酰胺(化合物I -7)的制備
[0149] 制備方法同= 7.81~7.83(m，lH)，7.59~7.63(m，2H)，7.36~7.51(m，4H)，7.07~7.23(m，3H)，5.63(d， lH，J = 5.1Hz)，5.31(d，lH，J = 5.1Hz)，5.20(s，2H) ,3.18~3.20(m，2H)，2.24(s，3H)ppm; ESI-MS:415.60[M+H]。
[0150] 實(shí)施例8: (Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺(化合物I -8)的制備
[0151] 制備方法同 I -1，h-NMR (400MHz，DMS〇-d6 )S:10.23(s，lH)，8.54(d，2H，J=1.9Hz)， 7.25((1,1H，J= 16.2Hz) ,7.13~7.39(m，4H) ,7.48~8.01 (m，4H)，5.55((1, lH，J = 5.08Hz)， 5.26~5.31(d，lH，J=3.8Hz)，5.14(s，2H)ppm;ESI-MS:435.11[M+H]。
[0152] 實(shí)施例9: (Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺(化合物I -9)的制備
[0153] 制備方法同 I -1，h-NMR (400MHz，DMS〇-d6 )S:10.22(s，lH)，8.54(d，2H，J=1.9Hz)， 7.23(d，lH，J=16.8Hz)，7.19~7.37(m，4H)，7.47~8.10(m，4H)，5.48(d，lH，J = 3.9Hz)， 5.22~5.37(d，lH，J = 1.8Hz)，4.96(s，2H)ppm;ESI-MS:419.45[M+H]。
[0154] 實(shí)施例10:-水合(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺(化合物1-10)的制備
[0155] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.20(s, 1H)，8.54((1,2H，J = 17.9Hz),8.11(d,lH,J = 5.4Hz) ,7.72(d,2H,J = 6.0Hz) ,7.61(d,2H,J = 8.4Hz) ,7.45(d, 2H，J= 16.8Hz) ,7.09 ~7.26(m，3H) ,6.99((1,1H，J= 12.0Hz) ,5.54((1, lH，J = 3.9Hz) ,4.96 (s，2H)ppm;ESI-MS: 497·33[M+H+H2O]。
[0156] 實(shí)施例11: 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基)-N-(間甲苯基）乙酰胺(化合物1-11)的制備
[0157] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHzJMSO-cU) δ: 10.24( s, 1H)，8.52((1,2H，J = 16.8Hz)，8.16((1, lH，J = 3.8Hz)，7.61(s，lH)，7.49((1,1H，J= 19.2Hz) ,7.31 ~7.46(m，2H)， 6.89~7.22(m，4H)，7.16(d，lH，J=16.8Hz)，7.11(d，lH，J = 5.4Hz)，5.52(d，lH，J = 3.9Hz)，4.09(s，2H)，2.32(s，3H)ppm;ESI-MS:415.62[M+H+H20]。
[0158] 實(shí)施例12:-水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基)-N-(對甲苯基）乙酰胺(化合物1-12)的制備
[0159] 制備方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.23(8,110,8.55((1,2^ = 3.81^), 8.12(d，lH，J = 5.2Hz)，7.62(d，2H，J = 5.8Hz)，7.43(d，2H，J= 19.2Hz)，7.22(d，2H，J = 1,9Hz) ,7.17(m,lH) ,7.08(d,2H, J = 5.4Hz) ,7.03(d, 1H, J = 3.9Hz) ,5.54(d, 1H, J = 5.4Hz)，4.11(s，2H)，2.35(s，3H)ppm;ESI-MS:415.48[M+H+H20]。
[0160] 實(shí)施例13:-水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-1 -(2H)-基）乙酰胺(化合物1-13)的制備
[0161] 制備方法同 I -1，^-NMR (400MHz，DMS〇-d6 )S:10.24(s，lH)，8.56(d，2H，J=1.9Hz)， 8.11(d,lH ,J = 5.4Hz),7.55(d,2H ,J=16.8Hz) ,7.47(d,2H ,J=1.8Hz) ,7.22(m, 1H), 7.08 (d,2H, J= 15.2Hz) ,6.99( d,2H,J = 3.8Hz) ,6.89 (d,lH,J= 12.0Hz) ,5.55 (d, 1H,J = 5.4Hz)，4.16(s，2H)，3.81(s，3H)ppm;ESI-MS:431.55[M+H+H20]。
[0162] 實(shí)施例 14:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-苯乙酰胺(化合物1-14)的制備
[0163] 制備方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.22(8,110,8.57((1,2^ = 3.81^), 7.95(s，lH)，7.65(d，2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J=1.8Hz)，7.42(d，2H，J=15.2Hz)，7.48 (m，lH)，7.33(s，lH)，6.91(d，lH，J=12.6Hz)，5.58(d，lH，J = 5.4Hz)，4.12(s，2H)ppm;ESI-MS:451.86[M+H]。
[0164] 實(shí)施例15:-水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基） 乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺(化合物1-15)的制備
[0165] 制備方法同1-1 7.91(s，lH)，7.87(s，lH) ,7.33~7.49(m，5H)，6.90(d，lH，J= 12.1Hz)，5.75((1,1H，J = 5.2Hz)，4.16(s，2H)ppm;ESI-MS:521.79[M+H+H20]。
[0166] 實(shí)施例16: (Z)-N-(4-溴苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔 啉-1 -(2H)-基）乙酰胺(化合物1-16)的制備
[0167] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.23(s, 1H)，8.53((1,2H，J = 19.2Hz) ,7.97( s, 1H) ,7.73 (d,2H,J = 5.4Hz) ,7.55 (d,2H,J = 4.8Hz) ,7.44(d,2H,J = 3.8Hz),7.38(s,lH) ,6.94(d, 1H ,J = 5.6Hz), 5.55(d, 1H ,J = 3.8Hz) ,4.08(s , 2H)ppm；ESI-MS:529.13[M+H]。
[0168] 實(shí)施例 17:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2!1)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物I-17)的制備
[0169] 制備方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.25(8,110,8.55((1,2^ = 5.41^), 7 · 96(s，1H)，7.63((1,2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J = 5.4Hz)，7· 22~7.36(m，3H)，6.98((1, lH，J = 5.6Hz)，5.55(d，lH，J = 3.8Hz)，4.08(s，2H)ppm;ESI-MS:469.47[M+H]。
[0170] 實(shí)施例 18:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(對甲苯基）乙酰胺(化合物1-18)的制備
[0171] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHzJMSO-cU) δ: 10.24( s, 1H)，8.53((1,2H，J = 14.4Hz)，7.92(s，lH)，7.56(d，2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J = 5.4Hz)，7.20~7.35(m，3H)， 6.99(d,lH,J = 3.8Hz) ,5.54(d,lH,J = 5.4Hz) ,4.04( s,2H) ,2.38( s,3H)ppm；ESI-MS: 465.82[M+H]。
[0172] 實(shí)施例 19:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(4-甲氧苯基）乙酰胺(化合物1-19)的制備
[0173] 制備方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.23(s, 1H)，8.55((1,2H，J = 12.8Hz)，7.92(s，lH)，7.53(d，2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J = 5.4Hz)，7.36(s，lH)，6.99(d， 2H,J=15.2Hz),6.89(d,lH,J=13.8Hz) ,5.54(d,lH,J = 5.4Hz),4.04(s,2H),3.88(s,3H) ppm;ESI-MS:481.58[M+H]。
[0174] 實(shí)施例20:-水合(Z)-N_(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物ll-ι)的制備
[0175] (1)中間體3-甲基-喹喔啉-2( 1H)-酮的制備
[0176] 稱取21.6g的鄰苯二胺于500mL前形瓶中，而后加入200mL無水乙醇得混懸液，攪拌 下滴加23.54g的丙酮酸乙酯，約十分鐘后產(chǎn)出大量固體，反應(yīng)6h后，TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全， 反應(yīng)液過濾，所得濾餅用無水乙醇洗滌2-3次，真空干燥即得白色棉狀物。
[0177] (2)中間體2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酸甲酯的制備
[0178] 將步驟（1)所得到的3-甲基-喹喔啉-2(1H)_酮16.0g、16.56g的碳酸鉀、1.66g的碘 化鉀混懸于100mL丙酮中，攪拌下滴加18.36g的溴乙酸甲酯，62°C下回流反應(yīng)直至TLC監(jiān)測 至原料轉(zhuǎn)化完全后停止反應(yīng)。反應(yīng)液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑丙酮蒸干，所得的粗品殘?jiān)?入水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥過夜，濾掉硫酸鎂，有機(jī)相液體加入 100~200目硅膠拌樣，硅膠柱分離(洗脫液一石油醚：乙酸乙酯= 8:1)，將洗脫液蒸干后得 白色固體。
[0179] (3)中間體2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基)乙酸的制備
[0180] 將步驟(2)得到的2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酸甲酯2.32g、1.12g的氫氧化鉀混 懸于9ml水和27ml的乙醇中，室溫下攪拌3h。反應(yīng)液減壓蒸餾去除乙醇，水相用乙酸乙酯洗 滌后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至析出大量白色固體，過濾，濾餅真空干燥得白色固體。
[0181] (4)中間體N-(4_氯苯基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基)乙酰胺的制備
[0182] 稱取步驟(3)得到的2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酸0.44g溶于無水四氫呋喃中， 置于冰鹽浴中冷卻，分別滴加氯甲酸異丁酯0.30ml，N-甲基嗎啉0.26ml，反應(yīng)半小時(shí)后撤去 冰鹽浴，加入4-氯苯胺0.37g，反應(yīng)4h后，TLC監(jiān)測至原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓蒸 餾，得到殘?jiān)靡宜嵋阴ト芙猓笏?，分出乙酸乙酯相，無水硫酸鎂干燥過夜，100~200 目硅膠拌樣后，經(jīng)硅膠柱分離(洗脫液:石油醚:乙酸乙酯=4:1 )，得白色粉末。
[0183] (5)-水合⑵-N-(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧）乙 酰胺(化合物Π -1)的制備
[0184] 稱取步驟(4)得到的N-(4_氯苯基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酰胺0.15g溶于 15mL冰醋酸中，攪拌下逐滴滴加吡啶-4-甲醛0.06g，最后滴加催化量的濃硫酸，50 °C反應(yīng)兩 小時(shí)，TLC監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)液分別加入15mL蒸餾水和30mL乙酸乙酯。萃取 分離出水相，加入固體碳酸鉀調(diào)節(jié)PH，至pH為中性。用乙酸乙酯再萃取兩次，合并所有的有 機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜，100~200目的硅膠拌樣后，經(jīng)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯 =3:1)，得白色結(jié)晶性粉末。 1!1-匪1?(4001抱，015〇-(16%:10.36(8，1!〇,8.52(111，2!〇,8.50(111， lH),7.75(m,5H),7.44(m,4H),5.75(d,lH ,J = 5.4Hz),5.38(d,lH ,J = 5.4Hz),5.23(d,lH ,J = 14.7Hz)，5.16(d，lH，J = 14.7Hz)ppm;ESI-MS:435.4[M+H]。
[0185] 實(shí)施例21:-水合(Z)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧)-N-(對甲 苯基）乙酰胺(化合物II -2)的制備
[0186] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.11(8，1!〇,8.49~8.51(111，2!〇， 7.80~7.93(dd，lH，Ji = 7.8Hz，j2 = 0.9Hz)，7.75~7.78(m，lH)，7.69~7.71(m，lH)，7.60~ 7.62(m,lH) ,7.48(d,2H,J = 8.4Hz) ,7.43(d,2H,J = 6.0Hz) ,7.12(d,2H,J = 8.4Hz) ,5.75 (d，lH，J = 5.1Hz)，5.25~5.41(m，lH)，5.19(d，lH，J=15Hz)，5.11(d，lH，J=15Hz)，2.25 (s，3H)ppm;ESI-MS:415.6[M+H]。
[0187] 實(shí)施例22:-水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物II-3)的制備
[0188] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.11(8，1!〇,8.51~8.53(111，2!〇， 7.82~7.95(dd，lH，Ji = 7.5Hz，j2 = 0.7Hz)，7.77~7.79(m，lH)，7.71~7.73(m，lH)，7.62~ 7.64(m,lH) ,7.46(d,2H,J = 8.4Hz) ,7.42(d,2H,J = 6.3Hz) ,7.13(d,2H,J = 8.7Hz) ,5.71 (d，lH，J = 5.3Hz)，5.23~5.41(m，lH)，5.18(d，lH，J=14Hz)，5.15(d，lH，J=13Hz)ppm; ESI-MS:419.6[M+H]。
[0189] 實(shí)施例23:-水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-苯乙酰胺(化合物II-4)的制備
[0190] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.14(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.65~7.69(dd，2H，Ji = 7.5Hz，j2 = 1.9Hz)，7.51(m，2H)，7.43~7.49(m，4H)，7.17(m，lH)， 6.23~6.41(m，lH)，5.56(d，lH，J = 5.4Hz)，4.83(s，2H)，3.82(s，6H)ppm;ESI-MS:461.55[M +H] 〇
[0191] 實(shí)施例24:-水合(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物II-5)的制備
[0192] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.15(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.92(s，lH)，7.83((1,2H，J = 3.2Hz)，7.63~7.69(dd，2H，Ji = 8.4Hz，J2 = 0.9Hz)，7 ·61(ι?， 1H) ,7.55(d，lH，J= 15.2Hz) ,7.43~7.49(m，2H) ,6.25~6.47(m，lH)，5.62((1,1H，J = 3.8Hz)，4.83(s，2H)ppm;ESI-MS:469.48[M+H]。
[0193] 實(shí)施例25:-水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基）-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-2-基)氧)乙酰胺(化合物II -6)的制備
[0194] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.20(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.82~7.86(m，3H)，7.63~7.68(dd，2H，Ji = 8.4Hz，j2=1.8Hz)，7.47~7.49(m，3H)，7.35~ 7.38((1, lH，J = 5.4Hz) ,6.25~6.47(m，lH)，5.62(d，lH，J=15.2Hz)，4.83(s，2H)ppm;ESI-MS:453.84[M+H]。
[0195] 實(shí)施例26:-水合(Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物II-7)的制備
[0196] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.17(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.72~7.82(m，3H)，7.63~7.68(dd，2H，Ji = 8.4Hz，j2 = 1.8Hz)，7.55~7.58(d，lH，J = 5·4Ηζ)，7·47 ~7.49(d，2H，J = 3.8Hz)，7.36(d，lH，J = 3.6Hz)，6.25~6.47(m，lH)，5.62(d， 1H，J = 15.2 Hz)，4.83(s，2H)ppm;ESI-MS:437.72[M+H]。
[0197] 實(shí)施例27:-水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-(對甲苯基)乙酰胺(化合物II-8)的制備
[0198] 制備方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.18(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.55~7.58(d，2H，J = 5.4Hz)，7.47~7.49(m，4H)，7.20~7.26(d，2H，J=12.8Hz)，6.25~ 6.47(m，lH)，5.62(d，lH，J=15.2Hz)，4.78(s，2H)，3.84(s，6H)，2.38(s，3H)ppm;ESI-MS: 475.66[M+H]。
[0199] 實(shí)施例28:化合物細(xì)胞毒分析(MTT法）
[0200] 細(xì)胞株:MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞），3A0(人卵巢癌細(xì)胞），PC-3(前列腺癌細(xì)胞），K562 (人白血病細(xì)胞），Hela(子宮頸癌細(xì)胞），HepG2(肝癌細(xì)胞）（以上均來源中國科學(xué)院典型培 養(yǎng)物保藏委員會細(xì)胞庫）
[0201] 收集對數(shù)生長期細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞懸液密度，每孔加入lOOyL，鋪入96孔板使其密度 為5000個(gè)每孔，96孔板邊緣加入roS緩沖液填充。5 %⑶2，37 °C孵育24h，加入受試藥物，藥物 濃度分別為100μΜ/L，ΙΟμΜ/L，ΙμΜ/L，0. ΙμΜ/L，每孔100yL，設(shè)置5個(gè)復(fù)孔。藥物加完后于5 % C02,37°C孵育48h。而后每孔加入20yLMTT(0.5%)，繼續(xù)培養(yǎng)4h。終止培養(yǎng)后倒掉96孔板中 的培養(yǎng)基，每孔加入150此的DMS0，置搖床上低速振蕩lOmin，使結(jié)晶物徹底溶解。在酶聯(lián)免 疫檢測儀0D值490nm處測量各孔的吸光值，通過吸光度值間接計(jì)算出受試化合物的半數(shù)抑 制濃度IC 5Q值。測試結(jié)果見表1:
[0202] 表1.測試化合物對五株腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用結(jié)果
[0205] 注:表中數(shù)值為三次試驗(yàn)的平均值，"土 "后的數(shù)值表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0206] 表1的數(shù)據(jù)表明，測試化合物為抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用而非細(xì)胞毒作用，可以對腫 瘤新生血管具有潛在的抑制作用。
[0207] 實(shí)施例29:抗新生血管生成體外藥理活性篩選實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞水平）
[0208] 取新生兒臍帶，用D-Hanks液充分洗滌后，用2.5g/L的胰酶37°C水浴消化15min，離 心收集臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，重懸于含20%FCS(胎牛血清）的M199培養(yǎng)基中，接種于塑料培養(yǎng)瓶 中，另向培養(yǎng)基中補(bǔ)加5ng/mL的VEGF 165(血管內(nèi)皮生長因子165)及10ng/mL的bFGF(堿性成 纖維細(xì)胞生長因子，basic fibroblast growth factor)、0.3mg/mL的谷氨酰胺和青鏈霉素 抗生素。于37°C，5%C02及飽和濕度條件下培養(yǎng)12h后換液;4~6天后細(xì)胞融合，胰酶消化傳 代，取2~3代細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。將Matrigel(基質(zhì)膠)鋪入預(yù)冷的96孔板中，每孔50yL，37°C固 化lh;每孔加入含2 X 104的HUVEC的培養(yǎng)基50yL，陽性對照組分別加入ΙΟμΜ，1μΜ，0. ΙμΜ三個(gè) 濃度梯度的帕唑帕尼l〇〇yL，陰性孔以培養(yǎng)基作為對照，測試組加入和陽性對照藥帕唑帕尼 相同濃度梯度的化合物l〇〇yL，每組設(shè)3個(gè)平行孔；37 °C和5 %⑶2條件下孵育6h后采用 Olympus焚光倒置顯微鏡觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果見圖1。
[0209] 圖1中的測試數(shù)據(jù)表明，式（I)和式（II)所述部分化合物在體外抗新生血管生成體 外藥理活性篩選實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)于陽性對照帕唑帕尼的活性，部分測試化合物的活性與陽 性對照相當(dāng)，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
[0210] 實(shí)施例30:本發(fā)明部分化合物體外對大鼠動脈環(huán)體外微血管生成抑制實(shí)驗(yàn)(組織 水平）
[0211] 取雄性大鼠一只，脫頸猝死，解剖取其主動脈，將其剪成厚度為1mm的動脈環(huán)洗凈 待用。將Matrigel(基質(zhì)膠)鋪入預(yù)冷的96孔板中，每孔60yL，而后每孔加入動脈環(huán)，37°C固 化lh，固化完成后再加入40yL的Matrigel進(jìn)行二次固化，動脈環(huán)固定完畢每孔加入100yL濃 度為0. ΙμΜ的受試化合物(SLL-4, SLL-7，SLL-16)，陽性對照為帕唑帕尼，陰性孔加入100yL 的培養(yǎng)基，進(jìn)行3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。每隔48h換藥一次，培養(yǎng)1周后采用Olympus熒光倒置顯微鏡觀 察結(jié)果。由大鼠動脈環(huán)實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖2所示)可知:通過細(xì)胞水平篩選得到的化合物，其在組 織水平上表現(xiàn)出的活性結(jié)果與細(xì)胞水平基本一致。
[0212] 實(shí)施例31:本發(fā)明部分化合物體內(nèi)對斑馬魚微血管生成抑制實(shí)驗(yàn)(體內(nèi)水平）
[0213]藥物處理及形態(tài)學(xué)觀察:采集新孵化的斑馬魚胚胎放入12孔板中，每孔10枚。根據(jù) 不同實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在受精后不同時(shí)間段加入藥物，設(shè)置濃度梯度，每個(gè)濃度設(shè)置兩組平行，同 時(shí)設(shè)空白對照。處理結(jié)束后，將胚胎放入28°C培養(yǎng)箱培養(yǎng)，于不同時(shí)間在倒置顯微鏡下觀察 胚胎發(fā)育情況。
[0214] 檢測藥物對轉(zhuǎn)基因斑馬魚胚胎血管生成影響:FLK1轉(zhuǎn)基因斑馬魚胚胎經(jīng)藥物處理 后，經(jīng)過培養(yǎng)，在不同時(shí)間點(diǎn)直接在熒光顯微鏡下觀察血管發(fā)育情況，分析藥物對血管生成 的影響。
[0215] 實(shí)驗(yàn)方法:采用12孔細(xì)胞培養(yǎng)板進(jìn)行靜水式培養(yǎng)。12孔板包含以藥物配成的3個(gè)濃 度梯度（1(^1，5(^1，10(^1〇和一個(gè)空白對照，每孔10枚卵。實(shí)驗(yàn)選擇受精后24小時(shí)左右的胚 胎用藥物進(jìn)行處理。期間觀察胚胎發(fā)育情況。當(dāng)胚胎發(fā)育到48小時(shí)時(shí)，用體式/熒光顯微鏡 照相，觀察測試化合物對血管生成的影響。
[0216] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明（圖3) :4個(gè)化合物(1-4,1-9,1-17,II-7)體內(nèi)外活性一致，且效果很 明顯，表明這些化合物很可能成為活性先導(dǎo)物可做進(jìn)一步的開發(fā)研究。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶 劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為活性物質(zhì)的藥物組合物，其 結(jié)構(gòu)通式如式(I)、式(II)所示：其中， Ri選自氨、面素、徑基、氯基、硝基、C1-8烷基、C1-8締基、C1-8烘基、雜烷基、C3-12環(huán)燒 基、面代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8燒硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3-12環(huán)烷基、 C1-8脂族酷氧基、4至7元含氮原子的雜環(huán)基、5或6元含氮原子芳族雜環(huán)基； 所述的取代基任選自一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)：面素、硝基、芳基、雜芳基、徑基、芳基氧基、 雜芳基氧基、雜烷氧基、氨基、C1-8直鏈或支鏈氨基、二烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、 C1-8烷基芳基氨基、雜烷基氨基、琉基、C1-8烷基琉基、芳基琉基、雜芳基琉基、雜烷基琉基、 C1-8烷基橫酷基、芳基橫酷基、雜芳基橫酷基、C1-8燒亞諷基、芳基亞諷基、雜芳基亞諷基、 氯基、C1-8烷基幾基、芳基幾基、雜芳基幾基、C1-8烷氧基或C1-8面代烷基； 化為藥學(xué)上可W接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸； Ar是芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基C1-9烷基，芳基C2-6締基，雜芳基C2-6締基， 芳基C2-6烘基，雜芳基C2-6烘基，任選被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代：面素、硝基、徑基、氯基， 面C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基幾基，C1-8燒氧幾基或芳基C1-8燒氧幾基。2. 如權(quán)利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為活性物 質(zhì)的藥物組合物，其特征在于，R2選自鹽酸、氨漠酸、硝酸、硫酸、重硫酸、憐酸、二憐酸、醋 酸、丙酸、徑基乙酸、2-徑基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、2-徑基-1，2,3-丙立 酸、乳酸、酒石酸、較酸、構(gòu)祿酸、Ξ氣乙酸、蘋果酸、班巧酸、水楊酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖 二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-徑基苯甲酸、4-氨基-2-徑基苯甲酸、1-糞橫酸、2-糞橫酸、 甲橫酸、Ξ氣甲橫酸、乙橫酸、環(huán)己基亞橫酸、苯橫酸、扁桃酸、對甲苯橫酸、巧樣酸、馬來酸、 咖啡酸、沒食子酸或己莫酸。3. 如權(quán)利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其 藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為活性 物質(zhì)的藥物組合物，其特征在于，所述Ar的芳基基團(tuán)包含3-12個(gè)碳原子并且在每種情況中 都可W與苯稠合。例如，可W提到:環(huán)丙締基、環(huán)戊二締基、苯基、脫品基、環(huán)辛二締基、巧基、 糞基、奧基、聯(lián)苯基、巧基、蔥基等。 所述Ar的雜芳基基團(tuán)包含3-16個(gè)環(huán)原子并且可W在環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同 的代替碳原子的雜原子，例如，氧、氮或硫，并且可W是單環(huán)、雙環(huán)或者Ξ環(huán)，此外在每種情 況下可W與苯稠合。 例如，可W提到：嚷吩基、巧喃基、化咯基、嗯挫基、贓嗦基、N-甲基贓嗦基、嚷挫基、咪挫 基、化挫基、異嗯挫基、異嚷挫基、嗯二挫基、Ξ挫基、嚷二挫基等，及其苯并衍生物，例如哇 嘟基、異哇嘟基等;或叮辛因基、中氮巧基、嚷嶺基等，及其苯并衍生物；或哇嘟基、異哇嘟 基、增嘟基、2,3-二氮雜糞基、哇挫嘟基、嗯挫嘟基、糞晚基、蝶晚基、巧挫基、叮晚基、吩嗦 基、吩嚷嗦基、咕噸基、oxepinyl等。4. 如權(quán)利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為活性物 質(zhì)的藥物組合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式為式（I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式 乙締芳基哇喔嘟酬類似物，選自W下化合物：其結(jié)構(gòu)通式為式（II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似 物，選自W下化合物：5. 如權(quán)利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為活性物 質(zhì)的藥物組合物，其特征在于，選自W下化合物： 一水合(Z)-N-(4-氯苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙 酷胺； (Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-苯乙酷 胺； (Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙酷 胺； (Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； 一水合(Z)-N-(4-氣苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙 酷胺； 一水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基）乙酷胺； 一水合(Z)-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； (Z)-N-(3-氯-4-氣苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基）乙酷 胺； (Z)-N-(3,4-二氣苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(4-漠苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙 酷胺； 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）-N-(間甲苯基）乙 酷胺； 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基)-N-(對甲苯基）乙 酷胺； 一水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-苯乙酷胺； 一水合(Z)-N-(3-氯-4-氣苯基）-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔 口林-1-( 2H)-基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氯苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧)-N-(對甲苯基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氣苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-苯乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3-氯-4-氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-(對甲 苯基）乙酷胺 (Z)-N-(4-漠苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-(4-氣苯基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-(對甲苯基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基)-N-(4-甲氧苯 基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氯苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧)-N-(對甲苯基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氣苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-苯乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3-氯-4-氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺;或 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-(對甲 苯基）乙酷胺。6. 權(quán)利要求1所述具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其藥學(xué)上 可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為活性物質(zhì)的 藥物組合物，其特征在于，步驟如下： W取代苯胺為原料，與丙酬酸乙醋縮合成哇喔嘟酬母環(huán)，加入漠乙酸甲醋生成4-哇喔 嘟酬乙酸甲醋，在氨氧化鐘的作用下水解得到相應(yīng)的簇酸;該簇酸再與Ri取代的苯胺發(fā)生 縮合反應(yīng)成酷胺，而后與芳環(huán)或芳雜環(huán)取代的甲醒縮合，運(yùn)些有機(jī)物均可W與有機(jī)或無機(jī) 酸的飽和乙酸乙醋溶液成鹽，即得哇喔嘟酬類似物季錠鹽目標(biāo)物； 取代苯胺、丙酬酸乙醋、漠乙酸甲醋、氨氧化鐘、扣取代的苯胺、芳環(huán)或芳雜環(huán)取代的甲 醒、有機(jī)或無機(jī)酸的摩爾比為1:(1~2):(1~1.5): (3~5):(1~1.5):(1~1.5):(1~2)。7. 權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似 物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體、其代謝物或者是含有運(yùn)種化合物為 活性物質(zhì)的藥物組合物，在制備用于預(yù)防或治療與VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的疾病的藥 物的應(yīng)用;所述的與VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的疾病包括:關(guān)節(jié)炎;眼病;缺血性視網(wǎng)膜靜 脈閉塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變;動脈硬化、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位癥、單純瘤疹 病毒的感染、動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的冠狀動脈血栓形成、各類實(shí)體腫瘤的生長、腫 瘤轉(zhuǎn)移、血管瘤、主動脈瘤、血管纖維瘤、腫瘤的多藥耐藥;腎病;纖維化病如肝硬化、腎小球 膜細(xì)胞增生性疾病和動脈硬化;銀屑病;牙周?。唤悄?蛋白尿;節(jié)育、營養(yǎng)不良性大瘤 性表皮松懈、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨缺失、基質(zhì)金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松； 頌骨關(guān)節(jié)病或神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓銷。8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的與VEGFR-2活性異常表達(dá)相關(guān)的疾病 為乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肝癌或白血病。9. 一種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的具有VEGFR-2抑制活 性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體 或者其代謝物作為有效成分。10. -種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的具有VEGFR-2抑制 活性的3-順式乙締芳基哇喔嘟酬類似物，與其他抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，W及一種或多 種藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)惰性載體材料和/或賦形劑的藥物組合物。11. 如權(quán)利要求9~10所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)惰性載體材料和/或賦形劑的藥物組合物。12. 如權(quán)利要求9~11所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為配制成納米顆 粒或用葉酸、葉酸衍生物、多胺、長鏈脂肪酸、透明質(zhì)酸、血清白蛋白、膽固醇、多聚體微泡、 囊泡通過共價(jià)鍵連接的祀向載藥體系。13. 如權(quán)利要求9~12所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可制成口服制劑 和胃腸內(nèi)外給藥制劑。14. 如權(quán)利要求9~13所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可W做成片劑、丸 劑、膠囊或注射劑。15. 如權(quán)利要求9~14所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物活性成分的劑量 可W給予合理的調(diào)配劑量，可W根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、需要治療的疾病的類型 和嚴(yán)重程度W及類似的因素而改變。
【文檔編號】A61P1/16GK105936631SQ201510227968
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年5月6日
【發(fā)明人】李荀, 武繼鋒, 周懷瑜, 徐國華, 王英燕, 張芙蓉
【申請人】江蘇神華藥業(yè)有限公司