一種藥物中間體2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可用作藥物中間體的下式(III)所示2?芳?；胚嵫苌锏暮铣煞椒?，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿和助劑的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、硝基或鹵素。所述方法采用簡(jiǎn)單的反應(yīng)原料，并通過催化劑、堿、助劑和有機(jī)溶劑的綜合復(fù)配和協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有工藝便捷、收率理想、成本降低的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)出了廣闊的市場(chǎng)前景。
【專利說明】
一種藥物中間體2-芳?；胚嵫苌锏暮铣煞椒?br>技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚類化合物的合成方法，更特別地涉及一種藥物中間體2-芳酰 基吲哚衍生物的合成方法，屬于有機(jī)化合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-芳酰基吲哚類化合物是普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物化合物中的結(jié)構(gòu)單元，其通 常表現(xiàn)出多樣的生物活性。例如，可設(shè)計(jì)構(gòu)筑受體酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙?；敢?制劑等。
[0003] 盡管具有如此重要的廣泛生物學(xué)價(jià)值，但有關(guān)2-芳?；胚犷惢衔锏暮铣晒に?卻并不多見。因此，開發(fā)2-芳?；胚犷惢衔锏母咝Ш铣煞椒ㄊ强蒲泄ぷ髡咚媾R的關(guān) 鍵問題之一。
[0004] 近些年來，現(xiàn)有技術(shù)中陸續(xù)出現(xiàn)了一些有關(guān)2-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒ǎ?如：
[0005] B.V.Subba Reddy等（"Cu(0Tf)2_Catalyzed Synthesis of 2，3_Di substituted Indoles and 2，4，5_Trisubstituted Pyrroles froma-Diazoket ones'，，Organic Letters ,2013，15,464-467)報(bào)道了一種Cu(0Tf )2催化的取代吲哚類化合物的制備方法，其 反應(yīng)式如下：
[0007] Martin Arthui s等（"Pal ladium-Catalyzed Domino C，N-Coupl ing/C arbonylation/Suzuki Coupling Reaction:An Efficient Synthesis of 2-Aroyl-/ Heteroaroylindoles"，0rganic Letters,2009,11,4608-4611)報(bào)道了一種鈀催化的2-芳 ?；胚岬闹苽浞椒ǎ浞磻?yīng)式如下：
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成2-芳酰基吲哚衍生物的多種方法。然而，現(xiàn)有這 些方法往往諸多問題，例如原料來源不夠廣泛、生產(chǎn)成本較高、物料利用率偏低、產(chǎn)物產(chǎn)率 較低等。
[0010] 為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供了一種2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法，該種方 法采用新型反應(yīng)原料作為反應(yīng)物，以及在獨(dú)特催化體系的存在下，促進(jìn)物料快速反應(yīng)，從而 高收率地獲得2-芳?；胚嵫苌?，具有工藝便捷、收率理想、成本降低的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)出廣 闊的市場(chǎng)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作藥物中間體的下式（III)所 示2-芳?；胚嵫苌锏暮铣煞椒?，所述方法包括:在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿和助劑的 存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述 式(III)化合物，
[0014] 其中，Ri、R2各自獨(dú)立地選自H、&-C6烷基、硝基或鹵素。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比1:3-4的茂鐵化合物與無機(jī)錫 化合物的混合物。
[0018] 其中，所述茂鐵化合物為1，Γ-雙(二異丙基膦)二茂鐵、1，Γ-雙(二苯基膦)二茂 鐵、1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵或乙?；F中的任意一種，最優(yōu)選為1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵。
[0019] 其中，所述無機(jī)錫化合物為氯化錫、溴化錫或碘化錫中的任意一種，最優(yōu)選為碘化 錫。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為二異丙基氨基鋰(LDA)、Na0H、K0H、l，4_: 氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六80))、二甲氨基吡啶(01^)或1，5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯 (TBD)中的任意一種，最優(yōu)選為1，5,7_三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。
[0021]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三氟甲磺酸鈰(Ce(0Tf)3)。
[0022]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為質(zhì)量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑 四氟硼酸鹽與乙二醇的混合物，該混合可通過將1質(zhì)量份的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸 鹽加入到4質(zhì)量份的乙二醇中，然后充分?jǐn)嚢?、混合均勻即得?br>[0023]其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0024]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1 -2，非限定性地例如可為1:1、1:1.5或1: 2。
[0025]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0. Οδ-Ο. 15,非限定性地例如可為1:0.05、 1:0.1或 1:0.15。
[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.5-2.5,非限 定性地例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.1 -0.16，非 限定性地例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.16。
[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為80-100°C，非限定性地例如可為80°C、90 。(:或 100。。。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間并無特別的限定，例如可通過液相色譜或 TLC檢測(cè)原料的殘留量多少而確定合適的反應(yīng)時(shí)間，例如反應(yīng)時(shí)間可為8-12小時(shí)，非限定性 地例如可為8小時(shí)、10小時(shí)或12小時(shí)。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，向反 應(yīng)體系中加入去離子水充分振蕩、洗滌，然后用氯仿萃取2-3次，合并有機(jī)相，并用飽和食鹽 水再次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜分離，以體積比 1:2的丙酮和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(III)化合物。
[0031] 綜上所述，本發(fā)明提供了可用作藥物中間體的2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法， 所述方法采用簡(jiǎn)單的反應(yīng)原料，并通過催化劑、堿、助劑和有機(jī)溶劑的綜合復(fù)配和協(xié)同，從 而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有工藝便捷、收率理想、成本降低的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)出了廣闊的 市場(chǎng)前景。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0033] 實(shí)施例1
[0035]向適量有機(jī)溶劑(為質(zhì)量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽與乙二醇的混 合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、1 OOmmo 1上式（II)化合物、15mmo 1催化劑（為 3.75mmol 1-二苯基膦基-l'-(二叔丁基膦基）二茂鐵與11.25mmol碘化錫的混合物）、 150mmol堿1，5,7_三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯（了80)和16111111〇1助劑三氟甲磺酸鈰（〇6 (〇Tf) 3)，然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時(shí)；
[0036]反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入去離子水充分振蕩、洗滌，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水再次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過300-400目的 硅膠柱色譜分離，以體積比1:2的丙酮和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式（III)化 合物，產(chǎn)率為95.7%。
[0037] 4 匪R(CDC13,300MHz) :δ7· 15-7.20(m，2H) ,7.38(td，J = 8.4,1·2Ηζ，1Η)，7·49 (dd ,J = 8.4,0.9Hz,lH),7.55(t ,J = 7.5Hz,2H) ,7.63(tt ,J = 7.5,1.2Hz , 1H) ,7.72(dd ,J = 8.1,0.6Hz,lH),8.01(dd ,J = 8.4,1.2Hz,2H),9.33(s,lH)〇
[0038] 實(shí)施例2
[0040] 向適量有機(jī)溶劑(為質(zhì)量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽與乙二醇的混 合物）中，加入lOOmmo 1上式（I)化合物、200mmo 1上式（II)化合物、5mmo 1催化劑(為lmmo 1 1 -二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵與4mmol碘化錫的混合物）、250mmol堿1，5,7-三氮 雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(了80)和10111111〇1助劑三氟甲磺酸鈰(06((^) 3)，然后升溫至100°(：， 并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0041] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入去離子水充分振蕩、洗滌，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水再次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過300-400目的 硅膠柱色譜分離，以體積比1:2的丙酮和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式（III)化 合物，產(chǎn)率為95.4%。
[0042] 4 NMR(CDC13，300MHz): δ2 · 48 (s，3H)，7 · 15-7 · 20 (m，2H)，7 · 34-7 · 40 (m，3H)，7 · 48 (d ,J = 8.4Hz,lH),7.73(d ,J = 8.1Hz,lH),7.92(d ,J = 7.2Hz,2H),9.33(s,lH)〇
[0043] 實(shí)施例3
[0045] 向適量有機(jī)溶劑(為質(zhì)量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽與乙二醇的混 合物）中，加入lOOmmo 1上式(I)化合物、150mmo 1上式(II)化合物、lOmmo 1催化劑(為2.2mmo 1 1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵與7.8mmol碘化錫的混合物）、200mmol堿1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯〇80)和13111111〇1助劑三氟甲磺酸鈰(06((^^) 3)，然后升溫至90 °C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；
[0046] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入去離子水充分振蕩、洗滌，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水再次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過300-400目的 硅膠柱色譜分離，以體積比1:2的丙酮和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式（III)化 合物，產(chǎn)率為95.8%。
[0047] 4 匪R(CDC13，300MHz): δ7 · 14(d，J= 1 · 2Hz，1H)，7 · 22(td，J = 7 · 8，0 · 9Hz，1H)， 7.43(td，J = 7.5,0.9Hz，lH)，7.51(d，J = 8.1Hz，lH)，7.74(d，J = 8.1Hz，lH)，8.13(d，J = 8.7Hz,2H),8.34(d ,J = 8.7Hz,2H),9.30(s,lH)〇
[0048] 實(shí)施例4
[0050]向適量有機(jī)溶劑(為質(zhì)量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽與乙二醇的混 合物）中，加入lOOmmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、12mmol催化劑(為2.5mmol 1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵與9.5mmol碘化錫的混合物）、180mmol堿1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯〇80)和15111111〇1助劑三氟甲磺酸鈰(06((^^) 3)，然后升溫至85 °C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)11小時(shí)；
[0051]反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入去離子水充分振蕩、洗滌，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水再次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過300-400目的 硅膠柱色譜分離，以體積比1:2的丙酮和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式（III)化 合物，產(chǎn)率為95.5%。
[0052] 咕 NMR(CDC13，300ΜΗζ):δ7.06((1,J= 1.2Hz，1H)，7.33((1,J = 8.7Hz，lH)，7.47(dd， J = 8.7,2.4Hz，lH)，7.68(d，J = 8.4Hz，2H)，7.81(s，lH)，7.86(d，J = 8.4Hz，2H)，9.27(s， lH)〇
[0053] 實(shí)施例5-32
[0054] 實(shí)施例5-8:除將催化劑中的1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵替換為1， Γ-雙(二異丙基膦)二茂鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施 例 5-8〇
[0055]實(shí)施例9-12:除將催化劑中的1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵替換為1， Γ-雙(二苯基膦)二茂鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例 9-12〇
[0056] 實(shí)施例13-16:除將催化劑中的1-二苯基膦基-Γ -(二叔丁基膦基)二茂鐵替換為 乙?；F外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例13-16。
[0057] 實(shí)施例17-20:除將催化劑中的碘化錫替換為氯化錫外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。
[0058] 實(shí)施例21-24:除將催化劑中的碘化錫替換為溴化錫外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例21-24。
[0059]實(shí)施例25-28:除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4， 順次得到實(shí)施例25-28。
[0060] 實(shí)施例29-32:除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分碘 化錫外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例29-32。
[0061] 結(jié)果見下表1。
[0062] 表 1
[0064] 由此可見，在所有的茂鐵化合物中，1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵具 有最好的效果（即便是結(jié)構(gòu)非常類似的1，Γ-雙(二異丙基膦)二茂鐵和1，Γ-雙(二苯基膦） 二茂鐵，產(chǎn)率也有明顯降低）；而在所有的無機(jī)錫化合物中，碘化錫具有最好的效果。但本發(fā) 明優(yōu)異效果的取得，依賴于同時(shí)使用1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基）二茂鐵和碘化錫 (見實(shí)施例1-4以及實(shí)施例25-32的數(shù)據(jù)對(duì)比），尤其是單獨(dú)使用碘化錫時(shí)，產(chǎn)率急劇降低至 62.6-63.4% 〇
[0065] 實(shí)施例33-52
[0066]實(shí)施例33-36:除將堿TBD替換為二異丙基氨基鋰(LDA)外，其它操作均不變，從而 重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例33-36。
[0067]實(shí)施例37-40:除將堿TBD替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例 1-4,順次得到實(shí)施例37-40。
[0068]實(shí)施例41-44:除將堿TBD替換為Κ0Η外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例 1 -4，順次得到實(shí)施例41 -44。
[0069] 實(shí)施例45-48:除將堿TBD替換為1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABC0)外，其它操 作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例45-48。
[0070] 實(shí)施例49-52:除將堿TBD替換為二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例49-52。
[0071] 結(jié)果見下表2。
[0072] 表 2
[0074]由此可見，在所有的堿中，TBD具有最好的效果，而其它堿導(dǎo)致產(chǎn)率有一定程度，甚 至是顯著的降低，尤其是DMPA和DABC0。
[0075]實(shí)施例53-56
[0076] 除將助劑三氟甲磺酸鈰(Ce(0Tf )3)予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施 了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例53-56，結(jié)果見下表3。
[0077] 表 3
[0079]由此可見，相對(duì)于實(shí)施例1 _4有顯著的降低。這證明三氟甲磺酸鈰的存在，可以顯 著改善反應(yīng)進(jìn)程，優(yōu)化反應(yīng)結(jié)果，從而顯著地提高了產(chǎn)物產(chǎn)率。
[0080] 實(shí)施例57-60
[0081] 除將有機(jī)溶劑由1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽與乙二醇的混合物替換為單一 溶劑乙二醇外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例57-60,結(jié)果 見下表4。
[0082] 表 4
[0084]由此可見，相對(duì)于實(shí)施例1-4,實(shí)施例57-60的產(chǎn)率也有著顯著的降低，這證明溶劑 的復(fù)合使用，可以改善反應(yīng)效果，這是令人意想不到的。
[0085] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的2-芳?；胚嵫苌锏暮铣煞?法，所述方法采用簡(jiǎn)單的反應(yīng)原料，并通過催化劑、堿、助劑和有機(jī)溶劑的綜合復(fù)配和協(xié)同， 從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有工藝便捷、收率理想、成本降低的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)出了廣闊 的市場(chǎng)前景。
[0086] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各 種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式（III)所示2-芳?；胚嵫苌锏暮铣煞椒?，所述方法包括:在有機(jī)溶劑 中，于催化劑、堿和助劑的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，其中，Ri、R2各自獨(dú)立地選自Η、&-C6烷基、硝基或鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為摩爾比1:3-4的茂鐵化合 物與無機(jī)錫化合物的混合物。3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述茂鐵化合物為1，Γ -雙（二異丙基 膦)二茂鐵、1，1'_雙(二苯基膦)二茂鐵、1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵或乙酰 基二茂鐵中的任意一種，最優(yōu)選為1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂鐵;所述無機(jī)錫 化合物為氯化錫、溴化錫或碘化錫中的任意一種，最優(yōu)選為碘化錫。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述堿為二異丙基氨基鋰 (0^)、恥0!1、1(0!1、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0厶8(：0)、二甲氨基吡啶(010^)或1，5,7-三 氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)中的任意一種，最優(yōu)選為1，5，7_三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯（TBD)。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述助劑為三氟甲磺酸鈰(Ce (OTf)3)〇6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為質(zhì)量比1:4的 1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽與乙二醇的混合物。7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1-2。8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.05-0.15。9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與堿的摩爾 比為 1:1.5-2.5。10. 如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與助劑的摩 爾比為 1:0.1-0.16。
【文檔編號(hào)】C07D209/12GK105949109SQ201610542862
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年7月11日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】龔小倩