一種咪唑苯脲的提純方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種咪唑苯脲的提純方法，具體為在咪唑苯脲的料液中加入表面活性劑，攪拌反應(yīng)，降溫析晶，干燥即可。將咪唑苯脲溶于有機(jī)溶媒，然后加水，用丙酸調(diào)節(jié)PH，攪拌析晶，干燥得二丙酸咪唑苯脲。該方法操作簡便、易于工業(yè)化操作，成本低，二丙酸咪唑苯脲產(chǎn)品含量可達(dá)到99.9％以上。
【專利說明】
一種咪唑苯脲的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)品的提純結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種咪唑苯脲的提純結(jié)晶方法。
【背景技術(shù)】
[0002]咪唑苯脲是獸用化學(xué)合成原料藥，作為抗梨形蟲藥物二苯類聯(lián)脒衍生物，具有廣譜、應(yīng)用范圍廣、作用時(shí)間長、用藥劑量小等優(yōu)點(diǎn)，對家畜梨形蟲病、無漿體病等有很好的治療作用，也具有良好的預(yù)防作用。咪唑苯脲為白色或類白色粉末，無臭，無味，難溶于水，作為抗梨形蟲藥物二苯類聯(lián)脒衍生物，臨床上一般用其二丙酸鹽或雙鹽酸鹽做成制劑，其中二丙酸咪卩坐苯脲最為常見。
[0003]近年來對咪唑苯脲的合成工藝有大量的報(bào)道，都是以間硝基化合物為原料，經(jīng)過環(huán)合，硝基還原，酰胺化等步驟，制備得到咪唑苯脲，例如中國專利CN103896843A，CN1850805A，CN101348465A，美國專利US3338917。目前咪唑苯脲合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)尤其沒有完全反應(yīng)的間硝基化合物，雖然含量少，但是對動(dòng)物具有較大毒副作用，由于現(xiàn)有方法制備的咪唑苯脲純度可達(dá)到98%以上，所以對于料液中少量雜質(zhì)去除的難度非常大，目前還沒有有效去除咪唑苯脲料液中的雜質(zhì)，特別是間硝基化合物的方法。隨著二丙酸咪唑苯脲被發(fā)現(xiàn)新的臨床用途，需求量越來越多，使用越來越廣泛，客戶對咪唑苯脲及其丙酸鹽的品質(zhì)要求也越來越高，特別是一些國外的客戶，對咪唑苯脲純度要求更加嚴(yán)格，所以急需一種能夠進(jìn)一步純化咪挫苯脲料液的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的就是為了解決上述問題，提供一種咪唑苯脲的提純方法。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0006]—種咪唑苯脲的提純方法，在咪唑苯脲的料液中加入表面活性劑，攪拌反應(yīng)，降溫析晶，干燥即可。
[0007]加入表面活性劑的優(yōu)點(diǎn)是，表面活性劑在料液中形成膠束，與間硝基化合物結(jié)合，提高了間硝基化合物的溶解度，使其在咪唑苯脲的結(jié)晶過程中不易析出，從而提高了產(chǎn)品純度。
[0008]優(yōu)選:所述表面活性劑為聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯等。
[0009]優(yōu)選:所述表面活性劑與料液的質(zhì)量比是1:200-1:1OO0
[0010]優(yōu)選:所述提純反應(yīng)溫度為35-50 °C。
[0011]優(yōu)選:所述提純反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。
[0012]優(yōu)選:所述析晶溫度為10-15°C。
[0013]—種二丙酸咪唑苯脲的結(jié)晶方法，步驟如下:
[0014](I)在咪唑苯脲的料液中加入表面活性劑，攪拌反應(yīng)，降溫析晶，干燥得咪唑苯脲；
[0015](2)將咪唑苯脲溶于有機(jī)溶媒，然后加水，用丙酸調(diào)節(jié)PH，攪拌析晶，干燥得二丙酸咪挫苯脲。
[0016]優(yōu)選:所述有機(jī)溶媒是丙酮、異丙醇、乙醇、甲醇等其中一種以上。
[0017]優(yōu)選:所述咪唑苯脲:有機(jī)溶媒=1:1-3(質(zhì)量體積比)。
[0018]優(yōu)選:所述水:有機(jī)溶媒=1:2-3(體積比)。
[0019]優(yōu)選:所述PH=5-6。
[0020]本發(fā)明的有益效果:
[0021]表面活性劑具有很好的增溶效果:表面活性劑(特別是聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯)在料液中形成膠束，與間硝基化合物結(jié)合，在結(jié)晶過程中選擇性的提高了雜質(zhì)間硝基化合物的溶解度，使其在咪唑苯脲結(jié)晶過程中不易析出，提高咪唑苯脲產(chǎn)品含量。該方法操作簡便，無需增添專業(yè)設(shè)備節(jié)約資源能耗低、易于工業(yè)化生產(chǎn)，咪唑苯脲產(chǎn)品含量均在99.8%以上，咪唑苯脲丙酸鹽含量達(dá)到99.9%以上，滿足行業(yè)對咪唑苯脲高品質(zhì)要求。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0023]實(shí)施例1
[0024]在含有咪唑苯脲的料液81.94g(含咪唑苯脲理論量14.1Og)中加入0.41g蔗糖脂肪酸酯，35°C攪拌2小時(shí)，然后降溫至12°C攪拌析晶，過濾，干燥得咪唑苯脲12.83g，含量99.82%，白色粉末。
[0025]將12.83g咪唑苯脲溶于26ml丙酮中，然后加水13ml，用丙酸調(diào)節(jié)PH = 5.0，攪拌析晶，過濾，干燥得二丙酸咪唑苯脲17.92g，含量99.90 %，白色粉末。
[0026]實(shí)施例2
[0027]在含有咪唑苯脲的料液83.51g(含咪唑苯脲理論量13.81g)中加入0.42g聚山梨酯，45°C攪拌3小時(shí)，然后降溫至10°C攪拌析晶，過濾，干燥得咪唑苯脲12.71g，含量99.84%，白色粉末。
[0028]將12.71g咪唑苯脲溶于35ml丙酮中，然后加水15ml，用丙酸調(diào)節(jié)PH = 5.5，攪拌析晶，過濾，干燥得二丙酸咪唑苯脲17.85g，含量99.92 %，白色粉末。
[0029]實(shí)施例3
[0030]在含有咪唑苯脲的料液82.0Og(含咪唑苯脲理論量14.27g)中加入0.54g蔗糖脂肪酸酯，50°C攪拌2小時(shí)，然后降溫至15°C攪拌析晶，過濾，干燥得咪唑苯脲12.74g，含量99.83%，白色粉末。
[0031]將12.74g咪唑苯脲溶于36ml乙醇中，然后加水18ml，用丙酸調(diào)節(jié)PH = 6.0，攪拌析晶，過濾，干燥得二丙酸咪唑苯脲17.85g，含量99.90 %，白色粉末。
[0032]實(shí)施例4
[0033]在含有咪唑苯脲的料液84.1 Ig(含咪唑苯脲理論量14.29g)中加入0.53g聚山梨酯，40°C攪拌3小時(shí)，然后降溫至10°C攪拌析晶，過濾，干燥得咪唑苯脲13.07g，含量99.84%，白色粉末。
[0034]將13.07g咪唑苯脲溶于40ml乙醇中，然后加水20ml，用丙酸調(diào)節(jié)PH = 5.0，攪拌析晶，過濾，干燥得二丙酸咪唑苯脲18.32g，含量99.92 %，白色粉末。
[0035]實(shí)施例5
[0036]在含有咪唑苯脲的料液81.9g(含咪唑苯脲理論量14.0g)中加入0.55g聚山梨酯，45°C攪拌2小時(shí)，然后降溫至12°C攪拌析晶，過濾，干燥得咪唑苯脲12.88g，含量99.85%，白色粉末。
[0037]將12.88g咪唑苯脲溶于30ml甲醇中，然后加水10ml，用丙酸調(diào)節(jié)PH = 5.4，攪拌析晶，過濾，干燥得二丙酸咪唑苯脲18.04g，含量99.95 %，白色粉末。
[0038]上述雖然對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行了描述，但并非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種咪唑苯脲的提純方法，其特征是:在咪唑苯脲的料液中加入表面活性劑，攪拌反應(yīng)，降溫析晶，干燥即可。2.如權(quán)利要求1所述的提純方法，其特征是:所述表面活性劑與料液的質(zhì)量比是I: 200-1: 100，所述表面活性劑為聚山梨酯或蔗糖脂肪酸酯。3.如權(quán)利要求1所述的提純方法，其特征是:所述提純反應(yīng)溫度為35-50°C。4.如權(quán)利要求1所述的提純方法，其特征是:所述提純反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。5.一種二丙酸咪唑苯脲的結(jié)晶方法，其特征是:步驟如下: (1)將咪唑苯脲的料液中加入表面活性劑，攪拌反應(yīng)，降溫析晶，干燥得咪唑苯脲； (2)將咪唑苯脲溶于有機(jī)溶媒，然后加水，用丙酸調(diào)節(jié)PH，攪拌析晶，干燥得二丙酸咪唑苯脲。6.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶方法，其特征是:所述有機(jī)溶媒是丙酮、異丙醇、乙醇、甲醇中一種以上。7.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶方法，其特征是:所述咪唑苯脲:有機(jī)溶媒=I: 1-3，質(zhì)量體積比。8.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶方法，其特征是:所述PH=5-6。9.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶方法，其特征是:所述表面活性劑為聚山梨酯或蔗糖脂肪酸酯。10.聚山梨酯或蔗糖脂肪酸酯在咪唑苯脲除雜中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C51/41GK105949127SQ201610313072
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】周金華
【申請人】山東久隆恒信藥業(yè)有限公司