一種尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種尼洛替尼中間體3?(4?甲基?1H?咪唑?1?基)?5?(三氟甲基)苯胺的制備方法，包括以下步驟：在反應(yīng)容器中依次加入3?溴?5?三氟甲基苯胺、4?甲基咪唑、D?氨基葡萄糖鹽酸鹽、CuI，Cs2CO3，DMSO和水，于90~110℃反應(yīng)8~12小時；再向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層液，濃縮干燥后得3?(4?甲基?1H?咪唑?1?基)?5?(三氟甲基)苯胺。本發(fā)明所制得產(chǎn)品純度高達98%以上，收率高達95%以上，本發(fā)明的制備方法具有生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高，環(huán)境污染小等優(yōu)點，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
_種尼洛替尼中間體3-(4-甲基H hh咪B坐Η -基)-5-(二氟甲 基)苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 尼洛替尼是一種新型的ATP競爭性抑制劑，它以氨基嘧啶為基礎(chǔ)并具有較高的親 和力。尼洛替尼能與ABL酪氨酸激酶相結(jié)合，促使P-環(huán)折疊，從而覆蓋ATP的結(jié)合位點，阻礙 了底物的結(jié)合，不能順利完成ATP的磷酸化，從而抑制了酶的活性，生成BCR/ABL蛋白的無活 性構(gòu)象。尼羅替尼的鹽酸鹽水合物可用于治療甲磺酸伊馬替尼已無效的慢性粒細胞白血 病，選擇性抑制由酪氨酸酶突變引發(fā)的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病。
[0003] 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼的關(guān)鍵中間體，國 內(nèi)外的相關(guān)報道有很多，最常見的是以3-溴-5-三氟甲基苯胺和4-甲基咪唑在8-羥基喹啉、 CuI、Na0H、Ca0、DMS0存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)。但這種合成方法存在生產(chǎn)成本高，反應(yīng)收率 低，環(huán)境污染大等問題，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法，采用D-氨基葡萄糖鹽酸鹽替代價格高昂，環(huán)境污 染大的8-羥基喹啉配體，具有生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高，環(huán)境污染小等優(yōu)點，更加適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
[0006] 尼洛替尼中間體3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法，包括 以下步驟：
[0007] (1)在反應(yīng)容器中依次加入3-溴-5-三氟甲基苯胺、4-甲基咪唑、D-氨基葡萄糖鹽 酸鹽、CuI，Cs2C03，DMS0和水，于90~110°C反應(yīng)8~12小時。
[0008] (2)向步驟（1)所得反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層液，濃縮干燥后得 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。
[0009] 作為優(yōu)選，步驟(1)中所述3-溴-5-三氟甲基苯胺、4-甲基咪唑、Cs2C〇3、D-氨基葡萄 糖鹽酸鹽和Cul的投料摩爾比為1:1:1.8~2.2:0.05~0.2:0.05~0.2。
[0010] 作為優(yōu)選，步驟(1)中所述DMS0的用量為0.5~0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。 [0011] 作為優(yōu)選，步驟⑴中所述水的用量為0.5~0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。
[0012 ]作為優(yōu)選，步驟⑵中所述乙酸乙酯的投料體積為DMS0的2倍。
[0013] 本發(fā)明所述3-(4-甲基-1H-咪唑-卜基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成路線為：
[0015] 本發(fā)明的有益效果為：
[0016] 1.本發(fā)明所述制備方法產(chǎn)品純度高達98%以上，收率高達95%以上。
[0017] 2.采用D-氨基葡萄糖鹽酸鹽替代價格高昂，環(huán)境污染大的8-羥基喹啉等配體，降 低了生產(chǎn)成本的同時也減輕了對環(huán)境的污染。
【具體實施方式】
[0018] 以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0019] 實施例1
[0020] 在三口瓶中依次加入24g(0 · lmol )3_溴-5-三氟甲基苯胺，8 · 2g(0 · lmol )4_甲基咪 口坐，65.28(0.2111〇1)〇82(1)3，1.98(0.011]1〇1)〇111，2.28(0.011]1〇1)0-氨基葡萄糖鹽酸鹽，然后再 加入50mL DMS0和50mL水，攪拌使之溶解，控制反應(yīng)溫度為100°C，連續(xù)反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié) 束后加入100mL乙酸乙酯，離心分離后取上層液，濃縮干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5_(三氟甲基)苯胺，HPLC純度為98.53 %，收率為95.25 %。
[0021] 實施例2
[0022] 在反應(yīng)容器中依次加入24g(0 · lmol)3_溴-5-三氟甲基苯胺，8 · 2g(0· lmol)4_甲基 咪挫，58.7g(0.18mol)Cs2C〇3,0.95g(0.005mol)CuI，1 · lg(0.005mol)D_氨基葡萄糖鹽酸鹽， 然后再加入60mL DMS0和80mL水，攪拌使之溶解，控制反應(yīng)溫度為90°C，連續(xù)反應(yīng)12小時，反 應(yīng)結(jié)束后加入120mL乙酸乙酯，離心分離后取上層液，濃縮干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。HPLC純度為98.66 %，收率為96.18 %。
[0023] 實施例3
[0024] 在反應(yīng)容器中依次加入24g(0. lmol)3_溴-5-三氟甲基苯胺，8.2g(0. lmol)4_甲基 咪挫，71.7g(0.22mol)Cs2C〇3,3.8g(0.02mol)CuI，4.48(0.02111〇1)0-氨基葡萄糖鹽酸鹽，然 后再加入80mL DMS0和60mL水，攪拌使之溶解，控制反應(yīng)溫度為110°C，連續(xù)反應(yīng)8小時，反應(yīng) 結(jié)束后加入160mL乙酸乙酯，離心分離后取上層液，濃縮干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基）苯胺。HPLC純度為98.09 %，收率為95.77 %。
[0025]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種尼洛替尼中間體3- (4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-5-(三氟甲基)苯胺的制備方法，其 特征在于，所述制備方法包括以下步驟： (1)在反應(yīng)容器中依次加入3-溴-5-三氟甲基苯胺、4-甲基咪唑、D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、 CuI，Cs2CO3，DMSO和水，于90~110 °C反應(yīng)8~12小時。2. (2)向步驟（1)所得反應(yīng)液中加入，乙酸乙酯，離心分離后取上層液，濃縮干燥后得3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述3-溴-5-三氟甲基苯 胺、4-甲基咪唑、Cs2⑶ 3、D-氨基葡萄糖鹽酸鹽和CuI的投料摩爾比為1:1:1.8~2.2:0.05~ 0.2:0.05~0.2〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述DMSO的用量為0.5~ 0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述水的用量為0.5~0.8L/ mol 3-溴_5_二氣甲基苯胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述乙酸乙酯的投料體 積為DMSO的2倍。
【文檔編號】C07D233/61GK105949128SQ201610363885
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月27日
【發(fā)明人】聞鳴, 徐天華, 吳中華, 何奇雷
【申請人】浙江匯能生物股份有限公司