一種1,5-取代-1,2,3-三氮唑類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物的合成方法，屬于三氮唑類化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物的合成方法，以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底物，以四甲基胍為催化劑，以乙腈為溶劑，于50?80℃攪拌反應(yīng)制得1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物。本發(fā)明的合成方法具有高度專一的選擇性，能夠高效合成含有不同官能團(tuán)的1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物，反應(yīng)條件溫和，底物使用范圍廣，合成方法中使用有機(jī)小分子作為催化劑，避免了傳統(tǒng)click反應(yīng)中金屬銅鹽催化劑的使用，有效避免了痕量金屬離子對產(chǎn)物的污染，在藥物合成領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種1 ,5-取代-1 ,2,3-三氮唑類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于三氮唑類化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1，5-取代-1，2，3-三 氮唑類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，含1，2，3-三氮唑的分子被廣泛應(yīng)用于生物活性分子的設(shè)計合成。1，2，3-三氮唑作為一類具有潛在生物活性的重要化合物，在有機(jī)合成、藥物設(shè)計、植物保護(hù)及材料 領(lǐng)域有著廣泛的用途。例如蛋白酶抑制劑、抗腫瘤抑制劑和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 等都含有1，2，3-三氮唑結(jié)構(gòu)。目前1，5-二取代的-1，2，3-三氮唑已經(jīng)是一個非常重要的藥 效基團(tuán)，具有相當(dāng)廣泛的生物應(yīng)用。但是文獻(xiàn)報道的合成1，5-取代-1，2，3-三氮唑化合物的 方法中常用到價格昂貴的重金屬、復(fù)雜的配體并且反應(yīng)條件相對苛刻，而且痕量金屬離子 的存在會對目標(biāo)產(chǎn)物在藥物合成領(lǐng)域中的應(yīng)用產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。因此，若能夠用無金屬催 化的反應(yīng)來實現(xiàn)1，2,3_三氮唑1，5_位基團(tuán)的引入，將會為這類化合物的制備提供新的合成 策略，并大大提高其在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域中的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種原料豐富、廉價易得、無金屬催化且環(huán)境友 好的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種1，5_取代-1，2,3-三氮唑類 化合物的合成方法，其特征在于：以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底物，以四甲基胍為催 化劑，以乙腈為溶劑，于50-80°C攪拌反應(yīng)制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中疊氮 類化合物為對氨基苯甲酸甲酯疊氮或
，取代基R為氫、氟、氯、溴、甲基、氨基、硝基、三 氟甲基或甲氧基中的一種或多種，取代基R為苯環(huán)上的鄰位、間位或?qū)ξ?，膦酯類化合物?br>取代基R1為氫、甲基、乙基、氟 或溴，四甲基胍的結(jié)構(gòu)式
[0005] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的疊氮類化合物、膦酯類化合物和四甲基胍的摩爾比為1:1:3。
[0006] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的溶劑乙腈的用量為lmmol膦酯類化合物對應(yīng)乙腈的體積為 15mL〇
[0007]進(jìn)一步優(yōu)選，所述的1,5-取代-1,2,3-三氮挫類化合物的合成方法的具體合成步 驟為:在反應(yīng)容器中依次加入膦酯類化合物、四甲基胍和疊氮類化合物，于80°C攪拌反應(yīng)至 TLC檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)的粗產(chǎn)物依次經(jīng)水和乙酸乙酯萃取、無水硫酸鎂干燥和硅膠柱 層析色譜分離制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
[0008] 本法發(fā)明所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法中的具體反應(yīng)方程 式為：
[0009] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1、 本發(fā)明的合成方法具有高度專一的選擇性，能夠高效合成含有不同官能團(tuán)的1，5_取 代-1，2,3-三氮唑類化合物； 2、 本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件溫和，底物使用范圍廣； 3、 本發(fā)明的合成方法中使用有機(jī)小分子作為催化劑，避免了傳統(tǒng)click反應(yīng)中金屬銅 鹽催化劑的使用，有效避免了痕量金屬離子對產(chǎn)物的污染，在藥物合成領(lǐng)域具有較好的應(yīng) 用前景。
【具體實施方式】
[0010] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0011] 實施例1 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)12h，整個反應(yīng)過程 用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再 經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為92%。
[0012] 實施例2 在圓底燒瓶中先加入4-溴苯基疊氮(0. lmmo 1)，再加入四甲基胍(0.3mmo 1 )，攪拌均勾， 然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)16h，整個反應(yīng)過程用TLC檢 測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠 柱層分離得到純品，產(chǎn)率為91%。
[0013] 實施例3 在圓底燒瓶中先加入4-甲氧基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)24h，整個反應(yīng)過程用 TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng) 硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為63%。
[0014] 實施例4 在圓底燒瓶中先加入4-硝基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌均 勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在50°C攪拌反應(yīng)12.5h，整個反應(yīng)過程用 TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng) 硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為91%。
[0015] 實施例5 在在圓底燒瓶中先加入3-硝基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)12h，整個反應(yīng)過程用 TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng) 硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為86%。
[0016] 實施例6 在圓底燒瓶中先加入2-氯苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌均勾， 然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)22h，整個反應(yīng)過程用TLC檢 測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠 柱層分離得到純品，產(chǎn)率為70%。
[0017] 實施例7 在圓底燒瓶中先加入對氨基苯甲酸甲酯疊氮(〇. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)， 攪拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(〇. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)12h，整個反應(yīng)過 程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥， 再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為91%。
[0018] 實施例8 在圓底燒瓶中先加入4-甲基苯基疊氮(0· lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌均 勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)24h，整個反應(yīng)過程用 TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng) 硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為83%。
[0019] 實施例9 在圓底燒瓶中先加入苯基疊氮(〇. 1_〇1)，再加入四甲基胍(0.3_〇1)，攪拌均勾，然后 再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)12h，整個反應(yīng)過程用TLC檢測， 直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層 分離得到純品，產(chǎn)率為90%。
[0020] 實施例10 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng) 23h，整個反應(yīng)過程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用 無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為51%。
[0021] 實施例11 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(Ο · lmmo 1)，再加入四甲基胍(Ο · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對甲苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應(yīng)22h，整個反應(yīng)過程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為40%。
[0022] 實施例12 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對乙苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應(yīng)24h，整個反應(yīng)過程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為71%。
[0023] 實施例13 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對溴苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應(yīng)16h，整個反應(yīng)過程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為68%。
[0024] 實施例14 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對氟苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應(yīng)12h，整個反應(yīng)過程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為61%。
[0025] 實施例15 在圓底燒瓶中先加入對氨基苯甲酸甲酯疊氮(〇. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)， 攪拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)14h，整個反應(yīng)過 程用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥， 再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為82%。
[0026] 實施例16 在圓底燒瓶中先加入2,5-二甲基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)24h，整個反應(yīng)過程 用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再 經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為68%。
[0027] 實施例17 在圓底燒瓶中先加入2,4-二甲基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)24h，整個反應(yīng)過程 用TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再 經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為65%。
[0028] 實施例18 在圓底燒瓶中先加入3-甲氧基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應(yīng)24h，整個反應(yīng)過程用 TLC檢測，直至反應(yīng)結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng) 硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為63%。
[0029]以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入 本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，其特征在于:以疊氮類化合物和膦酯 類化合物為底物，以四甲基胍為催化劑，以乙腈為溶劑，于50-80°C攪拌反應(yīng)制得1，5-取代- 1，2，3-三氮唑類化合物，其中疊氮類化合物為對氨基苯甲酸甲酯疊氮或，取代基R為 氫、氟、氯、溴、甲基、氨基、硝基、三氟甲基或甲氧基中的一種或多種，取代基R為苯環(huán)上的鄰 位、間位或?qū)ξ?，膦酯類化合物?.Q \-/ 代基R1為氫、甲基、乙基、氟或溴，，四甲基胍的結(jié)構(gòu)式為2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，其特征在于： 所述的疊氮類化合物、膦酯類化合物和四甲基胍的摩爾比為1:1: 3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，其特征在于： 所述的溶劑乙腈的用量為lmmol膦酯類化合物對應(yīng)乙腈的體積為15mL。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法， 其特征在于具體合成步驟為:在反應(yīng)容器中依次加入膦酯類化合物、四甲基胍和疊氮類化 合物，于80°C攪拌反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)的粗產(chǎn)物依次經(jīng)水和乙酸乙酯萃取、 無水硫酸鎂干燥和硅膠柱層析分離制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
【文檔編號】C07D249/06GK105949136SQ201610314179
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】李凌君, 申玉坦, 羅子佳, 朱安蓮
【申請人】河南師范大學(xué)