一種苯并咪唑類化合物、其制備方法、中間體及應(yīng)用【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種苯并咪唑類化合物、其制備方法、中間體及應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物A或其可藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療與BRAF激酶和/或RET激酶相關(guān)的疾病。本發(fā)明還提供了一種所述的化合物A或其可藥用鹽在制備BRAF激酶和/或RET激酶抑制劑中的應(yīng)用。該化合物抑制BRAF和RET激酶的效果較佳?！緦＠f(shuō)明】一種苯并咪唑類化合物、其制備方法、中間體及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及一種苯并咪唑類化合物、其制備方法、中間體及應(yīng)用?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]Raf是一種表達(dá)癌基因蛋白激酶的多基因家族:A-Raf，B-Raf以及C-Raf(也被稱為Raf-Ι)，并且由mRNA的差異剪接而產(chǎn)生的亞型變體是已知的（參見(jiàn)McCubreyJA等人于1998年在Leukemia《白血病》12(12):1903-1929中發(fā)表的文章；Ikawa等人于1988年在Mol·andCell.Biol.《分子與細(xì)胞生物化學(xué)》8(6):2651-2654中發(fā)表的文章；Sithanandam等人于1990年在Oncogene《致癌基因》5,1775-1780中發(fā)表的文章；Konishi等人于1995年在13;[0(3116111.311(113;[(^115^.1^8.&3111111.《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》216(2):526-534中發(fā)表的文章）。三種Raf激酶全部功能性的存在于某些特定的人類造血細(xì)胞中，并且它們的異常表達(dá)能夠?qū)е聦?duì)細(xì)胞因子依賴性的取消。由于C-Raf與A-Raf為了獲得完全的活性而在所述的激酶結(jié)構(gòu)域的N區(qū)域中需要額外的絲氨酸磷酸化以及酪氨酸磷酸化，因此三種Raf激酶的調(diào)節(jié)機(jī)制存在差異（參見(jiàn)Masorl等人于1999年在EMB0J《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)雜志》18，2137-2148中發(fā)表的文章），并且B-Raf比A-Raf或者C-Raf具有高得多的基礎(chǔ)激酶活性。所述的三種Raf癌基因蛋白在有絲分裂原信號(hào)以及抗細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳遞過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。近來(lái)，已經(jīng)表明B-Raf在各種人類癌癥中發(fā)生了頻繁的突變(參見(jiàn)Wan等人于2004年在Cell《細(xì)胞》116,855-867中發(fā)表的文章），而野生型C-Raf在不同的人類固體腫瘤中通常是過(guò)度活化的（參見(jiàn)Wilhelm等人于2006年在NatureReviewsDrugDiscovery《藥物發(fā)現(xiàn)自然評(píng)論》5,835-844中發(fā)表的文章）。研究表明，在皮膚痣中B-Raf的突變是形成黑素瘤的一個(gè)至關(guān)重要的步驟(參見(jiàn)Pollock等人于2002年在NatureGenetics《自然遺傳學(xué)》25:1-2中發(fā)表的文章）。除此之外，研究表明，在大約66%的惡性黑素瘤中、12%的結(jié)腸癌中以及14%的肝癌中，在所述的B-Raf的激酶結(jié)構(gòu)域中發(fā)生了激活突變(參見(jiàn)Dayies等人于2002年在Nautre《自然》417:949-954中發(fā)表的文章；Yuen等人于2002年在CancerResearch《癌癥研究》62，6451_6455中發(fā)表的文章;Brose等人于2002年在CancerResearch《癌癥研究》62,6997-7000中發(fā)表的文章）。在另外一個(gè)方面，C-Raf的過(guò)度活化在腎臟細(xì)胞癌(50%)、肝細(xì)胞癌（100%)、卵巢癌以及雄性激素前列腺癌中是常見(jiàn)的（參見(jiàn)Wilhelm等人于2006年在NatureReviewsDrugDiscovery《藥物發(fā)現(xiàn)自然綜述》5,835_844中發(fā)表的文章）。在各種不同的人類癌癥中對(duì)B-Raf的突變以及C-Raf的過(guò)度活化所進(jìn)行的探測(cè)，對(duì)野生型Raf以及突變型Raf作為腫瘤抗原的定義，以及用以對(duì)所述的Raf抑制劑Nexavar?(Sorafenib，BAY43-9006)進(jìn)行評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)的積極成果，都在科學(xué)界引起了廣泛的興趣。[0003]對(duì)用于進(jìn)行抗癌癥治療的所述Raf·/減數(shù)分裂特異性激酶(MEK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK)途徑的小分子抑制劑進(jìn)行了研究（參見(jiàn)Thompson等人于2005年在CurrentOpinioninPharmacology《藥理學(xué)的現(xiàn)代觀點(diǎn)》5,1-7中發(fā)表的文章；2003/0216446的美國(guó)公開(kāi)申請(qǐng)）。已經(jīng)提議將Raf激酶抑制劑用于進(jìn)行腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的破壞并且因此被用于癌癥的治療之中，所述的癌癥是例如，組織細(xì)胞性淋巴瘤，肺腺癌，小細(xì)胞肺癌，胰腺癌以及乳腺癌。Raf激酶抑制劑還可以有效的用于治療和/或預(yù)防與神經(jīng)元退行性病變相關(guān)的障礙，其中所述的神經(jīng)元退行性病變是由缺血性事件引起的，包括心搏停止、腦卒中以及多發(fā)性腦梗塞性癡呆之后的大腦缺血，以及那些大腦缺血后發(fā)生的事件，例如那些由頭部損傷，外科手術(shù)和/或在分娩過(guò)程中（神經(jīng)創(chuàng)傷）引起的事件。[0004]RET是一種神經(jīng)元生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶，在皮膚和腸道的傳入受器細(xì)胞的形成和生存中起到了重要的作用。RET激酶敲除的老鼠缺乏腸內(nèi)神經(jīng)元并具有其他神經(jīng)系統(tǒng)異常，這說(shuō)明功能性RET激酶蛋白產(chǎn)物是發(fā)展所需要的（Taraviras，S.etal.，Development，1999，126:2785).先天性巨結(jié)腸癥的病人的種群研究表明其與家族性和偶發(fā)性的功能RET突變?nèi)笔в休^高的的比例（ButlerTiadenN.Jransl.Res.，2013，162:1)。另外，研究也發(fā)現(xiàn)RET還和腸易激綜合癥（irritablebowelsyndrome簡(jiǎn)稱IBS)密切相關(guān)(Keszthelyi，D.，Eur.J.Pain，2012,16:1444;Spiegel，Β·，etal.,Am.J.Gastroenterol.,2008,103:2536)。[0005]相似地，異常RET激酶活性與多樣內(nèi)分泌腺瘤(MEN2A和2B)、家族性髓樣甲狀腺瘤(FMTC)，甲狀腺乳頭狀癌（PTC)和先天性巨結(jié)腸癥（HSCR)(Borello，M.，etal·，ExpertOpin·Ther·Targets，2013，17:403)相關(guān)。MEN2A是一種癌癥綜合征，由RET細(xì)胞外富半胱氨酸區(qū)域的突變而導(dǎo)致二硫鍵形成的二聚，從而致使絡(luò)氨酸激酶的活性處于連續(xù)激活下(WellsJr，S.，etal·，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2013，98:3149)。具有這種突變的個(gè)體可能會(huì)形成髓樣甲狀腺瘤(MTC)、甲狀腺增生和嗜鉻細(xì)胞瘤。MEN2B和MEN2A類似，但沒(méi)有甲狀腺增生，也導(dǎo)致嘴唇、舌頭和腸道各種粘膜腱鞘囊腫。RET被認(rèn)為在染色體重拍過(guò)程中介入了PTC的腫瘤引發(fā)（Viglietto，G.etal·，0ncogene，1995,11:1207)11^包括了80%的甲狀腺瘤。[0006]這些事實(shí)都說(shuō)明抑制RET可能是治療腸易激綜合癥和其他胃腸道異常等疼痛相關(guān)，以及治療RET持續(xù)激活相關(guān)的腫瘤的一個(gè)理想治療手段。[0007]文獻(xiàn)（SavithriRamurthy等，ACSMed.Chem.Lett·2014，5，989_992)報(bào)道，乙酰胺基吡啶化合物對(duì)BRAF(V600E)的IC5Q小于50nM(為3nM)，但其僅對(duì)BRAF激酶具有一定的抑制作用。[0008]因此，本領(lǐng)域亟需一種可同時(shí)抑制BRAF和RET激酶的效果較佳的化合物。【
發(fā)明內(nèi)容】[0009]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種苯并咪唑類化合物、其制備方法、中間體及應(yīng)用，該化合物抑制BRAF和RET激酶的效果較佳。[0010]本發(fā)明提供了一種苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示：[0012]其中，R1、!?2和R3各自獨(dú)立地為氫原子、氰基、鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳地為氟原子）、&~〇5的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，較佳地為甲基)或Ci~C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，較佳的為甲氧基）；[0013]R4為的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，較佳地為甲基)或"鹵素原子取代的&~〇5的烷基"；所述的"鹵素原子取代的的烷基"較佳地為"鹵素原子取代的CPC4的烷基"；所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷基"中所述的鹵素原子優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子可以相同或不同；所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷基"中所述的"CPC4的烷基"可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基;所述的"鹵素原子取代的Ci~C4的烷基"較佳地為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲基"或"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的乙基"；所述的"氟原子取代的甲基"較佳地為三氟甲基；[0014]妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳地為氟原子或氯原子）、"鹵素原子取代的(^~〇5的烷基"、"鹵素原子取代的(^~C6的烷氧基、Cl~C6的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，$父佳地為叔丁基）、Cl~C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，較佳的為甲氧基的烷基巰基(所述的"CrCs的烷基巰基"中所述的的烷基可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基;所述的"Ci~C6的烷基疏基車(chē)父佳地為甲基巰基）、&~〇5的烷基磺酰基(所述的"&~〇5的烷基磺?；?中所述的的烷基可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基;所述的"&~〇5的烷基磺?；?較佳地為甲磺?；?、C3~C6的環(huán)烷基（例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，較佳地為環(huán)丙基）、苯基、"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~2個(gè)的C2~C6的雜環(huán)烷基"（例如吡喃基、哌啶基或嗎啉基)或"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~3個(gè)的C4~C9的雜芳基"(例如如吡唑基或喹啉基）；所述的"鹵素原子取代的的烷基"較佳地為"鹵素原子取代的CPC4的烷基"；所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷基"中所述的鹵素原子優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子可以相同或不同；所述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"中所述的的烷基"可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基;所述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"較佳地為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲基"或"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的乙基"；所述的"氟原子取代的甲基"較佳地為三氟甲基;所述的"鹵素原子取代的(^~〇5的烷氧基"較佳地為"鹵素原子取代的CPC4的烷氧基"；所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷氧基"中所述的鹵素原子優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子可以相同或不同；所述的"??素原子取代的α~(:4的烷氧基"中所述的的烷氧基"可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基;所述的"鹵素原子取代的的烷氧基"較佳地為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲氧基"或"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的乙氧基"；所述的"氟原子取代的甲氧基"較佳地為三氟甲氧基；[0015]R1()為CfCA的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，較佳地為甲基)或C3~C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，較佳地為環(huán)丙基）；[0016]所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1Q還可各自獨(dú)立地被Q~C6的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，車(chē)父佳地為甲基）、Cl~C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，較佳的為甲氧基）、"鹵素原子取代的的烷基"和"鹵素原子取代的的烷氧基"中的一個(gè)或多個(gè)所取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基可以相同或不同;所述的"鹵素原子取代的&~C6的烷基"較佳地為"鹵素原子取代的CPC4的烷基"；所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷基"中所述的鹵素原子優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子可以相同或不同；所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷基"中所述的"CPC4的烷基"可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基;所述的"鹵素原子取代的Cl~C4的烷基"較佳地為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲基"或"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的乙基"；所述的"氟原子取代的甲基"較佳地為三氟甲基;所述的"鹵素原子取代的CPC6的烷氧基"較佳地為"鹵素原子取代的CPC4的烷氧基"；所述的"鹵素原子取代的的烷氧基"中所述的鹵素原子優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子可以相同或不同；所述的"鹵素原子取代的的烷氧基"中所述的"Cl~C4的烷氧基可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；所述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷氧基"較佳地為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲氧基"或"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的乙氧基"；所述的"氟原子取代的甲氧基"較佳地為三氟甲氧基。[0017]在所述的化合物Α中，所述的R1較佳地為氫原子、氰基、鹵素原子、或的烷基。[0018]在所述的化合物Α中，所述的R2較佳地為氫原子或&~〇5的烷基。[0019]在所述的化合物A中，所述的R3較佳地為氫原子或&~〇5的烷基。[0020]在所述的化合物A中，所述的R4較佳地為&~〇5的烷基。[0021]在所述的化合物A中，所述的R5較佳地為氫原子或鹵素原子。[0022]在所述的化合物A中，所述的R9較佳地為氫原子或鹵素原子。[0023]在所述的化合物A中，所述的R6較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"。[0024]在所述的化合物A中，所述的R8較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"。[0025]在所述的化合物A中，所述的R7較佳地為氫原子、鹵素原子或"鹵素原子取代的&~C6的烷基"。[0026]在所述的化合物A中，所述的R1()較佳地為&~(：4的烷基或C3~C6環(huán)烷基，更佳地為甲基或環(huán)丙基。[0027]在所述的化合物A中，較佳地所述的R\R2和R3中至少兩個(gè)為氫原子。[0028]在所述的化合物A中，較佳地所述的R5和R9中至少一個(gè)為氫原子。[0029]在所述的化合物A中，較佳地所述的R6和R8中至少一個(gè)為氫原子。[0030]在所述的化合物A中，較佳地所述的妒、滬、1?7、1?8和1?9中至少三個(gè)為氫原子。[0031]在所述的化合物A中，較佳地所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9中至少一個(gè)為"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的的烷氧基"。[0032]針對(duì)RET激酶，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：[0033]在所述的化合物A中，所述的R1較佳地為氫原子、氰基、鹵素原子、或的烷基。[0034]在所述的化合物Α中，所述的R2較佳地為氫原子或&~〇5的烷基。[0035]在所述的化合物A中，所述的R3較佳地為氫原子或&~〇5的烷基。[0036]在所述的化合物A中，所述的R4較佳地為&~〇5的烷基。[0037]在所述的化合物A中，所述的R5較佳地為氫原子或鹵素原子。[0038]在所述的化合物A中，所述的R9較佳地為氫原子或鹵素原子。[0039]在所述的化合物A中，所述的R6較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"。[0040]在所述的化合物A中，所述的R8較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"。[0041]在所述的化合物A中，所述的R7較佳地為氫原子、鹵素原子或"鹵素原子取代的&~C6的烷基"，更佳地為氫原子或"鹵素原子取代的的烷基"。[0042]在所述的化合物Α中，所述的R1()較佳地為&~(：4的烷基或C3~C6環(huán)烷基，更佳地為C3~C6環(huán)烷基，最佳地為環(huán)丙基。[0043]針對(duì)BRAF(V600E)激酶，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：[0044]在所述的化合物A中，所述的R1較佳地為氫原子、氰基、鹵素原子、或的烷基，更佳地為氫原子或氰基。[0045]在所述的化合物A中，所述的R2較佳地為氫原子或的烷基。[0046]在所述的化合物Α中，所述的R3較佳地為氫原子或&~〇5的烷基。[0047]在所述的化合物A中，所述的R4較佳地為&~〇5的烷基。[0048]在所述的化合物A中，所述的R5較佳地為氫原子或鹵素原子。[0049]在所述的化合物A中，所述的R9較佳地為氫原子或鹵素原子。[0050]在所述的化合物A中，所述的R6較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"，更佳地為氫原子或"鹵素原子取代的的烷基"。[0051]在所述的化合物Α中，所述的R8較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"，更佳地為氫原子或"鹵素原子取代的的烷基"。[0052]在所述的化合物Α中，所述的R7較佳地為氫原子、鹵素原子(例如氯原子)或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷基"。[0053]在所述的化合物A中，所述的R1()較佳地為C3~C6環(huán)烷基，更佳地為環(huán)丙基。[0054]針對(duì)BRAF激酶，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：[0055]在所述的化合物A中，所述的R1較佳地為氫原子或鹵素原子，更佳地為氫原子。[0056]在所述的化合物A中，所述的R2較佳地為氫原子或的烷基。[0057]在所述的化合物A中，所述的R3較佳地為氫原子或&~〇5的烷基，更佳地為氫原子。[0058]在所述的化合物Α中，所述的R4較佳地為&~〇5的烷基。[0059]在所述的化合物A中，所述的R5較佳地為氫原子或鹵素原子。[0060]在所述的化合物A中，所述的R9較佳地為氫原子或鹵素原子。[0061]在所述的化合物A中，所述的R6較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"，更佳地為氫原子或"鹵素原子取代的的烷基"。[0062]在所述的化合物Α中，所述的R8較佳地為氫原子、"鹵素原子取代的的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"，更佳地為氫原子或"鹵素原子取代的的烷基"。[0063]在所述的化合物Α中，所述的R7較佳地為氫原子、鹵素原子或"鹵素原子取代的&~C6的烷基"，更佳地為"鹵素原子取代的的烷基"。[0064]在所述的化合物Α中，所述的R1()較佳地為&~(：4的烷基或C3~C6環(huán)烷基，更佳地為C3~C6環(huán)烷基，最佳地為環(huán)丙基。[0065]所述的化合物A較佳地為下述任一化合物：[0068]所述的化合物A可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。[0069]據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(PaulT.C.Wan(2004)，Cell，Vol·116,855-867)，與本專利類似的抑制BRAF激酶的化合物普遍采用吡啶環(huán)，該類化合物在與BRAF激酶的活性口袋結(jié)合過(guò)程中，其吡啶環(huán)的氮原子上的孤對(duì)電子與激酶鉸鏈區(qū)的酰胺-NH形成一個(gè)關(guān)鍵的氫鍵。另?yè)?jù)文獻(xiàn)記載（Joule，JohnA.；Mills,Keith,eds.(2010).HeterocyclicChemistry(5thed.).Oxford：ffiley.p.250.Albert,Adrien(1968).HeterocyclicChemistry，anIntroduction·London:AthlonePress·pp·437-439)，一般地，吡啶環(huán)上氮原子電子密度越大，即堿性越強(qiáng)，所形成的氫鍵越強(qiáng)，相應(yīng)化合物抑制酶的活性越強(qiáng)，相反，該氮原子電子密度越低（例如嘧啶環(huán)），即堿性降弱，與酶形成的氫鍵越弱，相應(yīng)化合物抑制激酶的活性越弱。[0070]但在本發(fā)明中，令人意外地發(fā)現(xiàn)，盡管吡啶環(huán)上某一特定位置的氮取代而形成的嘧啶環(huán)，其氮原子上的電子密度急劇下降，堿性降低，但所得化合物（即含嘧啶環(huán)的化合物）不僅呈現(xiàn)較佳的抑制BRAF激酶的活性，而且該類化合物同時(shí)呈現(xiàn)良好的抑制RET激酶活性！RET有別于BRAF，是一種跨膜受體絡(luò)氨酸激酶(RTKs)，也不同于其他RTKs，其配體膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)因子家族(GFLs)必須先與GFRa輔助受體結(jié)合形成雜二聚復(fù)合物，再經(jīng)過(guò)一系列生理過(guò)程從而激活RET信號(hào)傳遞，進(jìn)而激活RAS-MAPK和PI3K-AKT等信號(hào)通道，所以化合物若同時(shí)抑制RET和BRAF，在治療與該激酶異常相關(guān)的疾病中，這類化合物對(duì)兩者的協(xié)同抑制作用將使療效更佳。[0071]本發(fā)明還提供了一種上述的化合物A的制備方法，其包括下述步驟：在醇類溶劑中，在脫硫劑的存在下，將化合物B進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到所述的化合物A即可；[0073]在所述的化合物A的制備方法中，所述的醇類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的醇類溶劑，較佳地為甲醇。[0074]在所述的化合物A的制備方法中，所述的醇類溶劑與所述的化合物B的體積摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為2L/mo1~1OL/mo1，更佳地5L/mo1~8L/mo1。[0075]在所述的化合物A的制備方法中，所述的脫硫劑可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的脫硫劑，較佳地為三氯化鐵、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(Mukaiyama試劑）、改性的Mukaiyama試劑、2-氯-1，3-二甲基咪唑氯化物、P0C13和鹵代烷烴(例如碘甲烷）中的一種或多種。[0076]在所述的化合物A的制備方法中，所述的脫硫劑與所述的化合物B的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的摩爾比，較佳地為〇.5~1，更佳地為0.65~0.8。[0077]所述的化合物A的制備方法還可以在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行;所述的有機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的有機(jī)堿，較佳地為吡啶;所述的有機(jī)堿與所述的化合物B的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的摩爾比，較佳地為1~3,更佳地為1.75~2。[0078]在所述的化合物A的制備方法中，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域常規(guī)的溫度，較佳地為l〇°C~35°C。[0079]在所述的化合物A的制備方法中，所述的環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中該類環(huán)合反應(yīng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物B消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間較佳地為1小時(shí)~24小時(shí)，更佳地為8小時(shí)~12小時(shí)。[0080]所述的化合物A的制備方法，還可包括下述步驟:在醇類溶劑中，將化合物C和化合物D進(jìn)行加成反應(yīng)，得到所述的化合物B即可；[0082]在所述的化合物B的制備方法中，所述的醇類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的醇類溶劑，較佳地為甲醇。[0083]在所述的化合物B的制備方法中，所述的醇類溶劑與所述的化合物C的體積摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為2L/mo1~1OL/mo1，更佳地5L/mo1~8L/mo1。[0084]在所述的化合物B的制備方法中，所述的化合物D與所述的化合物C的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的摩爾比，較佳地為1~3，更佳地為1.5~2。[0085]在所述的化合物B的制備方法中，所述的加成反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)的常規(guī)的溫度，較佳地為l〇°C~35°C。[0086]在所述的化合物B的制備方法中，所述的加成反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中該類環(huán)合反應(yīng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物C消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間較佳地為1小時(shí)~24小時(shí)，更佳地為8小時(shí)~12小時(shí)。[0087]所述的化合物A的制備方法，還可包括下述步驟:在有機(jī)溶劑中，在氯化銨飽和水溶液和鋅的存在下，將化合物E進(jìn)行還原反應(yīng)，得到所述的化合物C即可;所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑和/或醚類溶劑；[0089]在所述的化合物C的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑較佳地為所述的醇類溶劑與所述的醚類溶劑的體積比為5~8的有機(jī)溶劑;所述的醇類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的醇類溶劑，較佳地為乙醇;所述的醚類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的醚類溶劑，較佳地為四氫呋喃。[0090]在所述的化合物C的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物E的體積摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為2L/mo1~1OL/mo1，更佳地5L/mo1~8L/mo1。[0091]在所述的化合物C的制備方法中，所述的氯化銨飽和水溶液與所述的化合物E的體積摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為2L/mo1~10L/mo1，更佳地4L/mo1~8L/mol〇[0092]在所述的化合物C的制備方法中，所述的鋅與所述的化合物E的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的摩爾比，較佳地為1~50，更佳地為20~25。[0093]在所述的化合物C的制備方法中，所述的還原反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域常規(guī)的溫度，較佳地為10°c~35°C。[0094]在所述的化合物C的制備方法中，所述的還原反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中該類還原反應(yīng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物E消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間較佳地為1小時(shí)~10小時(shí)，更佳地為3小時(shí)~5小時(shí)。[0095]所述的化合物A的制備方法，還可包括下述步驟:在極性非質(zhì)子溶劑中，在無(wú)機(jī)堿存在的條件下，將化合物F和化合物G進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的化合物E即可；[0097]在所述的化合物E的制備方法中，所述的極性非質(zhì)子溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的極性非質(zhì)子溶劑，較佳地為N，N-二甲基甲酰胺。[0098]在所述的化合物E的制備方法中，所述的極性非質(zhì)子溶劑與所述的化合物F的體積摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為1L/mo1~1OL/mo1，更佳地1.5L/mo1~5L/mol〇[0099]在所述的化合物E的制備方法中，所述的無(wú)機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的無(wú)機(jī)堿，較佳地為碳酸鉀。[0100]在所述的化合物E的制備方法中，所述的無(wú)機(jī)堿與所述的化合物F的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的摩爾比，較佳地為1~3，更佳地為1.5~2。[0101]在所述的化合物E的制備方法中，所述的化合物G與所述的化合物F的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的摩爾比，較佳地為1~3，更佳地為1.2~2。[0102]在所述的化合物E的制備方法中，所述的取代反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域常規(guī)的溫度，較佳地為50°C~130°C，更佳地為100°C~110°C。[0103]在所述的化合物E的制備方法中，所述的取代反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中該類取代反應(yīng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物F消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間較佳地為1小時(shí)~10小時(shí)，更佳地為3小時(shí)~5小時(shí)。[0104]本發(fā)明還提供了一種化合物B，其結(jié)構(gòu)如下所示：[0106]其中，#、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9和1?1()的定義各自獨(dú)立地如上所述。[0107]較佳地為下述化合物：[0108]本發(fā)明還提供了一種化合物C，其結(jié)構(gòu)如下所示：[0110]其中，1^、1?2、1?3、1?4和1?1()的定義各自獨(dú)立地如上所述。較佳地為下述化合物：[0111]本發(fā)明還提供了一種化合物E，其結(jié)構(gòu)如下所示：[0113]其中，1^、1?2、1?3、1?4和1?1()的定義各自獨(dú)立地如上所述。較佳地為下述化合物：[0114]本發(fā)明還提供了一種化合物G，其結(jié)構(gòu)如下所示：[0116]其中，R^R'R3和R4的定義各自獨(dú)立地如上所述，但所述的化合物G不為較佳地為下述任一化合物：[0117]6[0118]本發(fā)明還提供了上述的化合物A或其可藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療與BRAF激酶和/或RET激酶相關(guān)的疾病;所述的BRAF激酶可以為本領(lǐng)域常規(guī)的BRAF激酶，較佳地為野生型BRAF激酶或突變型BRAF激酶;所述的突變型BRAF激酶可以為本領(lǐng)域常規(guī)的突變型BRAF激酶，較佳地為BRAF(V600E)。所述的"與BRAF激酶和/或RET激酶相關(guān)的疾病"可通過(guò)抑制BRAF激酶和/或RET激酶治療。所述的"與BRAF激酶和/或RET激酶相關(guān)的疾病"可為癌癥或腸易激綜合癥（IBS);所述的癌癥較佳地為乳腺癌、腸癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、髓樣甲狀腺癌、甲狀腺旁癌和嗜鉻細(xì)胞瘤中的一種或多種。[0119]本發(fā)明還提供了上述的化合物A或其可藥用鹽在制備BRAF激酶和/或RET激酶抑制劑中的應(yīng)用;所述的BRAF激酶可以為本領(lǐng)域常規(guī)的BRAF激酶，較佳地為野生型BRAF激酶或突變型BRAF激酶;所述的突變型BRAF激酶可以為本領(lǐng)域常規(guī)的突變型BRAF激酶，較佳地為BRAF(V600E)〇[0120]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含上述的化合物A或其可藥用鹽，和可藥用載體;較佳地，所述的化合物A的劑量為治療有效量。[0121]所述的藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬或軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式;也可以直腸給藥，例如以栓劑形式;也可以胃腸外給藥，例如以注射液的形式。[0122]所述的藥物組合物可以用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如用常規(guī)的混合、封入膠囊、溶解、制粒、乳化、包封、制糖衣丸或冷凍干燥法。[0123]用于片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的可藥用載體包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽中的一種或多種。用于制備軟膠囊的可藥用載體包括植物油、蠟和脂油中的一種或多種;根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下通常不需要可藥用載體。用于制備溶液或糖漿劑的可藥用載體為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖中的一種或多種。用于注射劑的可藥用載體包括水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷酸和表面活性劑中的一種或多種。用于栓劑的可藥用載體包括天然油或硬化油、蠟、脂油和半固體多元醇中的一種或多種。[0124]所述的可藥用載體還可包括防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑中的一種或多種。[0125]所述的可藥用載體還可包括其它治療學(xué)上有價(jià)值的物質(zhì)，例如與化合物A或其可藥用鹽不同的另外的活性成分。[0126]在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。[0127]本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。[0128]本發(fā)明中，〃可藥用鹽〃指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，其保留化合物A的生物有效性和性質(zhì)，其由適宜的非毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成。酸加成鹽的例子包括衍生自無(wú)機(jī)酸和衍生自有機(jī)酸的那些鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸例如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的例子包括衍生自銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，例如氫氧化四甲銨。將藥用化合物（即藥物)化學(xué)改性成鹽是藥劑師公知的技術(shù)，用以獲得改善的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。[0129]本發(fā)明中，〃可藥用的載體〃中的"可藥用"是指對(duì)于特定化合物的給藥對(duì)象是可藥用的和基本上無(wú)毒的。[0130]本發(fā)明中，"室溫"是指10°C~35°C。[0131]本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于:本發(fā)明的化合物抑制BRAF和RET激酶的效果較佳。【具體實(shí)施方式】[0132]下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。[0133]實(shí)施例1化合物F的制備[0135]在反應(yīng)瓶中加入4-氨基-6-氯嘧啶（6g，46.5mmol)，四氫呋喃（75mL)，吡啶(9.OmL)。室溫下，滴加環(huán)丙基甲酰氯(5.3g，50.7mmol)。10分鐘滴完后，將反應(yīng)液加熱至60°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，加水（100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)相合并后用1N鹽酸和飽和食鹽水洗滌并干燥。濃縮后，用正己烷打漿，得到N-(6-氯嘧啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺(淡黃色固體，4.28,45.8%)。（1^:[1+1]198.0)。[0136]1H-匪R(CDC13):S8.66(s，lH);8.59(s，lH);8.26(s，lH);1.61(m，lH);1.17(m，2H);1.01(m，2H).[0137]實(shí)施例2化合物G1的制備[0139]第一步:4-(4-甲氧基芐基)羥基-2-硝基苯胺[0141]在500mL反應(yīng)瓶中加入4-氨基-3-硝基苯酚（30.88,0.2111〇1)和1甲基吡咯烷酮(300mL)。冰浴下，分批加入叔丁醇鉀（24.7g，0.22mo1)，攪拌30分鐘后，再滴加4-甲氧基芐氯(32.8g，0.2lmo1)，室溫反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗并干燥，旋干后，固體用甲基叔丁基醚打漿，得標(biāo)題化合物（紅褐色固體，29g，50%)。（]\^:[]\1+1]275.1)。[0142]lH-NMR(CDC13)：57.65(daH)；7.34-7.44(m,5H)；7.14(ddaH)；6.77(daH)；5.90(s，2H);5.03(s，2H);1.61(s，3H).[0143]第二步:4-(4-甲氧基芐基)氧基N-甲基-2-硝基苯胺[0145]在250mL反應(yīng)瓶中加入4-(4-甲氧基芐基)羥基-2-硝基苯胺(6.6g，24mmol)和二甲基甲酰胺（120mL)。在零度下，分批加入氫化鈉（1.15g，29mm〇l)，攪拌30分鐘后，再滴加碘甲烷(3.25g，23mmo1)，室溫反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗并干燥，得標(biāo)題化合物(紅褐色固體，7.4g，106%粗品直接用于下一步）。（MS:[M+1]289.1)[0146]第三步:4-甲胺基-3-硝基苯酚[0148]在100mL反應(yīng)瓶中加入4-(4-甲氧基芐基)氧基N-甲基-2-硝基苯胺(7g，24mmol)，二氯甲烷(35mL)和三氟乙酸（35mL)，室溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液濃縮得紅褐色液體(7.6g)。硅膠柱柱層析(洗脫劑EA/PE=10%-20%)，得目標(biāo)產(chǎn)物(2·7g，66%)(MS:[M+1]169·1)。[0149]lH-NMR(DMS0-d6):S8.22(m，lH);7.63(s，lH);7.54(dd，lH);7.17(d，lH);5.31(s，lH);3.02(d，3H).[0150]實(shí)施例3化合物G2的制備[0152]第一步：乙基(4-氟-2-甲基苯基)碳酸酯[0154]在lOOOmL反應(yīng)瓶中加入2-甲基4-氟苯酚(43g，340mmol)和四氫呋喃(600mL)。冷卻至0度，分批加入叔丁醇鉀（45.98,41〇!11111〇1)。加完后反應(yīng)攪拌10分鐘，滴加氯甲酸乙酯(40.5g，375mmol)，5分鐘滴完。反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30分鐘后，倒入水中，用1N鹽酸調(diào)pH至酸性，用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相用水洗，飽和食鹽水洗滌并干燥。濃縮后，得到標(biāo)題化合物(黃色油狀物，68g)。[0155]第二步：乙基(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)碳酸酯[0157]在lOOOmL反應(yīng)瓶中加入硫酸（500mL)和乙基（4-氟-2-甲基苯基）碳酸酯（68g，340mol)。冰浴下，分批加入硝酸鉀（34.7g，0.34mol)。室溫反應(yīng)1小時(shí)，將反應(yīng)液倒入500mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗并干燥，旋干后，硅膠柱柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=0-10%)，得標(biāo)題化合物(紅褐色固體，50.8g，62%)。[0158]1H-匪R(CDC13):δ7·92((1，1Η);7·18(d，lH);4.36(q，2H);2.33(s，3H);1.41(t，3H).[0159]第三步:2-甲基-4-甲胺基-5-硝基苯酚[0161]在500mL反應(yīng)瓶中加入乙基(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)碳酸酯（15g，61mm〇l)和甲胺的乙醇溶液(250mL)。室溫反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液旋干，得標(biāo)題化合物(紅褐色固體，12.7g，粗品直接用于下一步）。(MS:[M+1]183.1)[0162]lH-NMR(DMS0-d6):S8.18(d，lH);7.49(s，lH);6.95(s，lH);5.39(s，lH);3.01(d，3H)，2.28(d，3H).[0163]實(shí)施例4化合物G3的制備[0164]參照實(shí)施例3的合成路線制備得到化合物G3，[0165]實(shí)施例5化合物G4的制備[0166]參照實(shí)施例3的合成路線制備得到化合物G4，[0167]實(shí)施例6化合物G5的制備[0169]第一步:N-(3-氟-4-甲氧基苯基）乙酰胺[0171]在500mL反應(yīng)瓶中加入3-氟-4-甲氧基苯胺(30g，0.21mol)和二氯甲烷（lOOmL)。冰浴冷卻至5度以下，緩慢滴加乙酸酐(22mL，0.23mo1)，反應(yīng)液內(nèi)溫控制30°C以下，約1小時(shí)加完。撤去冰浴，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，往反應(yīng)液中加入正己烷(300mL)，有大量固體析出。攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用正己烷洗滌，30度真空干燥，得標(biāo)題化合物（類白色固體粉末，28g，72%)。（]\^:[]?+1]184.1)。[0172]第二步:N-(5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯基）乙酰胺[0174]往250mL反應(yīng)瓶中依次加入濃硫酸(50mL)和N-(3-氟-4-甲氧基苯基）乙酰胺（15g，82mmol)。冰浴冷卻至5度以下，緩慢滴加硝酸（13mL，190mmol)。滴完后，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)液倒入冰水中（250g)攪拌，析出大量固體。攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用大量水洗滌至中性，40°C真空干燥，得標(biāo)題化合物（黃色固體粉末，15.9g，85%)。（MS:[M+1]229.1)〇[0175]第三步:5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯胺[0177]在500mL反應(yīng)瓶中加入N-(5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯基）乙酰胺（15g，66mmol)，乙醇(40mL)，水（1OOmL)和濃鹽酸（1OOmL)。加熱回流2小時(shí)后，反應(yīng)液冷卻，逐漸析出固體。靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅用少量乙醇洗滌，40°C真空干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物（紅色固體粉末，5.3g，43%)(MS:[M+1]187.0)。[0178]第四步:5-氟-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺[0180]在250mL反應(yīng)瓶中加入5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯胺（5.3g，28mmol)和二甲基甲酰胺（100mL)。冰浴冷卻至5°C以下，分批加入氫化鈉（2.72g，66mmol)，攪拌30分鐘后，再滴加碘甲烷(4.34g，3lmmo1)。撤去冰浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸除去溶劑，得標(biāo)題化合物(紅褐色固體粉末，5.4g，95%粗品直接用于下一步^(MSjM+lUOl.l)[0181]第五步:2-氟-4-甲胺基-5-硝基苯酚[0183]在250mL反應(yīng)瓶中加入5-氟-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(5g，25mmol)和二氯甲烷（1OOmL)。冷卻至-60°C，緩慢滴加三溴化硼(31g，125mmo1)二氯甲烷溶液(50mL)，控制反應(yīng)液溫度-20°C，保溫反應(yīng)16小時(shí)。將水(200mL)緩慢滴加入反應(yīng)液中，淬滅反應(yīng)，靜置分層，有機(jī)相用水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸除去溶劑得紅褐色油狀物(6g)。硅膠柱柱層析分離(洗脫劑EA/PE=10%-30%)，得目標(biāo)產(chǎn)物(紅色固體粉末1.6g，35%)(MS:[M+1]187.1)。[0184]lH-NMR(DMS0-d6):S8.20(d，lH);7.65(d，lH);7.08(m，lH);5.84(s，lH);3.01(d，3H).[0185]實(shí)施例7化合物G6的制備[0187]第一步：1-溴-5-氟-2-(4-甲氧基芐基)-4_硝基苯[0189]在250mL反應(yīng)瓶中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯酚（10g，42mmol)和N-甲基吡咯烷酮(8〇111〇。冰浴冷卻至5度以下，分批加入叔丁醇鉀（5.7〖，511]11]1〇1)，攪拌30分鐘后，再滴加4-甲氧基芐氯(7.2g，46mol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)。然后將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗并干燥，旋干后，固體用甲基叔丁基醚打漿，得標(biāo)題化合物（淡黃色固體粉末，10.38,68%)。（]\^:[]\1+1]356.0)。[0190]第二步:5-溴-4-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-2-硝基苯胺[0192]在500mL反應(yīng)瓶中加入1-溴-5-氟-2-(4-甲氧基芐基)-4-硝基苯（10g，28mmol)和甲胺的乙醇溶液（120mL)。室溫反應(yīng)4小時(shí)后，將反應(yīng)液減壓旋蒸除去溶劑得紅色油狀物，硅膠柱柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚=0%_20%)，得標(biāo)題化合物(紅褐色固體，6.9g，67%)〇(MS：[M+1]367.0)[0193]第三步:2-(4-甲氧基芐基)-5-甲胺基-4-硝基苯腈[0195]在100mL反應(yīng)瓶中依次加入5-溴-4-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-2-硝基苯胺(6.5g，18mmol)，氰化亞銅（3.24g，36mmol)和N-甲基吡咯烷酮(40mL)。加熱至150°C，保溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（150mL)攪拌30分鐘后，過(guò)濾。所得濾液用水洗兩次，飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸去除溶劑后得標(biāo)題化合物（紅褐色固體，4.18，粗品直接用于下一步）。（1^:[1+1]314.1)[0196]第四步:2_羥基_5_甲胺基_4_硝基苯臆[0198]冰浴條件下，往100mL反應(yīng)瓶中依次加入2-羥基-5-甲胺基-4-硝基苯腈（4g，13mmo1)，二氯甲烷（20mL)和三氟乙酸（20mL)。室溫反應(yīng)4小時(shí)后，反應(yīng)液減壓旋蒸去除溶劑，得紅褐色液體(5g)。硅膠柱柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚=10%-30%)，得目標(biāo)產(chǎn)物(紅色固體粉末1.4g，56%)(MS:[M+l]194.1)。[0199]lH-NMR(DMS0-d6):S8.15(d，lH);7.78(s，lH);7.21(s，lH);5.37(s，lH);3.03(d，3H).[0200]實(shí)施例7化合物A1的制備[0201]1(6-(0-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)胺)-1Η-苯并咪唑-5-基)羥基）嘧啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺的合成[0203]第一步:N-(6-(4-(甲胺基)-3-硝基苯酚)啼啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺[0205]在50mL反應(yīng)瓶中加入4-甲胺基-3-硝基苯酚（2.7g，16mmol)，碳酸鉀（2.8g，20mmol)和二甲基甲酰胺（20mL)。室溫?cái)嚢柘拢尤隢-(6-氯嘧啶-4-基）環(huán)丙基甲酰胺(2.6g，13mmol)。反應(yīng)液加熱至110度，保溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，倒入冰水中，析出固體，攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾。濾餅干燥后，用甲基叔丁基醚打漿后，得目標(biāo)產(chǎn)物(黃色固體，4g，92%)〇(MS：[M+1]330.1)[0206]lH-NMR(DMS0-d6):Sll.31(s，lH);8.5(s，lH);8.25(m，lH);7.87(d，lH);7.57(s，lH);7.50(dd，lH);7.07(d，lH);2.99(d，3H);2.04(m，lH);0.85-0.88(m，4H).[0207]第二步:N-(6-(3-氨基-4-(甲胺基)苯酚)嘧啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺[0209]在250mL反應(yīng)瓶中加入N-(6-(4-(甲胺基)-3-硝基苯酚)嘧啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺(4g，12mmol)，乙醇(50mL)，四氫咲喃（10mL)和飽和氯化銨溶液(50mL)。室溫?cái)嚢柘?，分批加入鋅粉（15.8g，240mmol)。攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后，過(guò)濾旋干，得目標(biāo)產(chǎn)物(類白色固體，3.5g，96%)。(MS：[M+1]300.1)[0210]第三步和第四步:N-(6-((l-甲基-2-((4-(三氟甲基）苯基)胺)-1Η-苯并咪唑-5-基)羥基)嘧啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺[0212]在50mL反應(yīng)瓶中加入N-(6-(3-氨基-4-(甲胺基）苯酚）啼啶-4-基)環(huán)丙基甲酰胺(600mg，2mmol)和甲醇（10mL)。室溫?cái)嚢柘?，滴?-異硫氰酸酯-4-(三氟甲基）苯(603mg，3111111〇1)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)后，再加入吡啶（55311^，3.5111111〇1)和三氯化鐵（70211^，1.3mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后，過(guò)濾旋干。硅膠柱柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚=50%-80%)，得目標(biāo)產(chǎn)物（淺棕色固體粉末，330mg，35%)。（MS:[M+1]469.1)[0213]lH-NMR(DMS0-d6):Sll.23(s，lH);9.48(s，lH);8.52(s，lH);8.08(d，2H);7.69(d，2H);7.44(s，lH);7.42(d，lH);7.26(d，lH);6.93(dd，lH);3.79(s，3H);2.00(m，lH);0.78-0.83(m，4H).[0214]實(shí)施例8化合物A2-A31的制備[0215]采用實(shí)施例7的合成路線制備化合物A2-A31(見(jiàn)表1)。[0216]表1[0222]效果實(shí)施例[0223]本發(fā)明的化合物對(duì)RET激酶的抑制活性，實(shí)驗(yàn)步驟：[0224]1、緩沖液配置:RET1倍激酶緩沖液:50mMHEPES，pH7.5,0.0015%Brij-35，10mMMgCl2,2mMDTT。[0225]2、化合物在100%DMSO中配制成梯度濃度，用上述1倍激酶緩沖液稀釋10倍，配制成含10%DMS0的中間稀釋化合物，加入5ul中間稀釋化合物到384孔板，最終反應(yīng)體系里01^0濃度為2%。[0226]3、RET激酶用1倍激酶緩沖液釋成最佳濃度。加入10ul激酶溶液到384孔板中，與化合物孵育一定時(shí)間。[0227]4、將FAM標(biāo)記的多肽和ATP加入1倍激酶緩沖液，配成最佳RET底物溶液:加入10ul底物溶液到384孔板中開(kāi)始反應(yīng)，于28°C下反應(yīng)一定時(shí)間。[0228]5、配置終止液：100mMHEPES，pH7.5,0.015%Brij-35,0.2%CoatingReagent#3,50mMEDTA。加入25μ1終止液終止反應(yīng)，用CaliperReader讀取轉(zhuǎn)化率，計(jì)算成抑制率。[0229]本發(fā)明的化合物對(duì)BRAF和BRAF(V600E)激酶的抑制活性，實(shí)驗(yàn)步驟：[0230]1、緩沖液配置:BRAF或BRAF(V600E)1倍激酶緩沖液:50mMHEPES，pH7·5,0·01%，Brij-35，10mMMgC12，lmMEGTA。[0231]2、化合物在100%DMS0中配制成梯度濃度，用上述1倍激酶緩沖液稀釋25倍，配制成含4%DMS0的中間稀釋化合物，加入2.5ul中間稀釋化合物到384孔板，最終反應(yīng)體系里DMS0濃度為1%。[0232]3、BRAF或BRAF(V600E)激酶用1倍激酶緩沖液配成最佳濃度。加入5ul激酶溶液到384孔板中，與化合物孵育一定時(shí)間。[0233]4、BRAF或BRAF(V600E)底物用1倍激酶緩沖液稀配成最佳濃度，底物溶液終濃度為Fluorescein-MAP2K10.2yM;BRAFATP濃度0.1yM;BRAF(V600E)ATP濃度1·5μΜ。加入2.5ul底物溶液到384孔板中開(kāi)始反應(yīng)，于28°C下反應(yīng)一定時(shí)間。[0234]5、配置終止液:抗體2nM，EDTA10mM。加入10ul終止液到384孔板中停止反應(yīng)，混勻常溫放置30分鐘后，檢測(cè)結(jié)果，從Envision程序上復(fù)制發(fā)光讀數(shù)的數(shù)據(jù)，并轉(zhuǎn)換為抑制百分率。[0235]本發(fā)明中的化合物A1-A31的生物活性通過(guò)以上的試驗(yàn)進(jìn)行，測(cè)得的化合物對(duì)RET、BRAF和BRAF(V600E)酶的活性抑制結(jié)果如表2所示，其中ND表示沒(méi)有測(cè)試，"A"表示IC5Q值小于或等于50nM，"B"表示IC5〇值大于50nM但小于或等于500nM，"C"表示IC5〇值大于500nM但小于或等于l〇〇〇nM，"D"表示IC5Q值大于ΙΟΟΟηΜ。[0236]表2化合物A的體外活性測(cè)試結(jié)果（IC5Q，nM)[0237]【主權(quán)項(xiàng)】1.一種苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示：其中，R\R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子、氰基、鹵素原子、&~〇5的烷基或&~C6烷氧基；R4為的烷基或"鹵素原子取代的的烷基"；妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、"鹵素原子取代的(：1~(：6的烷基"、"鹵素原子取代的(^~〇5的烷氧基"、(^~〇5的烷基、&~〇5烷氧基、(^~〇5的烷基巰基、(^~〇5的烷基磺酰基、C3~C6的環(huán)烷基、苯基、"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~2個(gè)的C2~C6的雜環(huán)烷基"或"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~3個(gè)的C4~C9的雜芳基"；R1()為&~C4的烷基或C3~C6環(huán)烷基。2.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其特征在于，當(dāng)所述的R1、R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和/或，當(dāng)所述的R1、!?2和R3各自獨(dú)立地為&~〇5的烷基時(shí)，所述的&~〇5的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的R1、R2和R3各自獨(dú)立地為(^~〇5烷氧基時(shí)，所述的(^~〇5烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；和/或，當(dāng)所述的R4為Ci~C6的烷基時(shí)，所述的的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的R4為"鹵素原子取代的的烷基"時(shí)，所述的"鹵素原子取代的&~C6的烷基"為"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"；和/或，當(dāng)所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和/或，當(dāng)所述的^^、妒和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~&的烷基"時(shí)瀝述的"鹵素原子取代的Ci~C6的烷基"為"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"；和/或，當(dāng)所述的R5^、妒和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~&的烷氧基"時(shí)浙述的"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"為"鹵素原子取代的&~(：4的烷氧基"；和/或，當(dāng)所述的R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為&~C6的烷基時(shí)，所述的Q~C6的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為&~(：6烷氧基時(shí)，所述的(：1~(：6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；和/或，當(dāng)所述的R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為&~C6的烷基巰基時(shí)，所述的Q~C6的烷基疏基中，所述的Cl~C6的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為&~(：6的烷基磺?；鶗r(shí)，所述的(：1~(：6的烷基磺?；?，所述的的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為(：3~(：6的環(huán)烷基時(shí)，所述的(：3~(：6的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；和/或，所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~2個(gè)的C2~C6的雜環(huán)烷基"時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~2個(gè)的C2~C6的雜環(huán)烷基"為吡喃基、哌啶基或嗎啉基；和/或，所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~3個(gè)的C4~C9的雜芳基"時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1~3個(gè)的C4~C9的雜芳基"為吡唑基或喹啉基；和/或，當(dāng)所述的R1()為Ci~C4的烷基時(shí)，所述的CPC4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的R1()為C3~C6環(huán)烷基時(shí)，所述的C3~C6環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；和/或，所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1Q各自獨(dú)立地被Ci~C6的烷基、&~C6烷氧基、"鹵素原子取代的(^~〇5的烷基"和"鹵素原子取代的的烷氧基"中的一個(gè)或多個(gè)所取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同。3.如權(quán)利要求2所述的苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其特征在于，當(dāng)所述的R4為"鹵素原子取代的Ci~C4的烷基"時(shí)，所述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"中，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子相同或不同；和/或，當(dāng)所述的R4為"鹵素原子取代的的烷基"時(shí)，所述的"鹵素原子取代的&~C4的烷基中，所述的Cl~C4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的妒^^和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~^的烷基"時(shí)瀝述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"中，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子相同或不同；和/或，當(dāng)所述的妒^^和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~^的烷基"時(shí)瀝述的"鹵素原子取代的的烷基"中，所述的的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的R5、妒^和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~^的烷氧基"時(shí)浙述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷氧基"中，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子相同或不同；和/或，當(dāng)所述的R5、妒^和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~^的烷氧基"時(shí)浙述的"鹵素原子取代的CPC4的烷氧基"中，所述的CPC4的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；和/或，當(dāng)所述的R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為&~c6的烷基巰基時(shí)，所述的Cl·~c6的烷基疏基為甲疏基；和/或，當(dāng)所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為&~(：6的烷基磺?；鶗r(shí)，所述的(：1~(：6的烷基磺?；鶠榧谆酋；?；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被&~(：6的烷基取代時(shí)，所述的Cl~C6的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1()各自獨(dú)立地被&~C6烷氧基取代時(shí)，所述的Cl~C6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被"鹵素原子取代的&~(：6的烷基"取代時(shí)，所述的"鹵素原子取代的心~(:6的烷基"為"鹵素原子取代的心~(:4的烷基；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被"鹵素原子取代的&~(：6的烷氧基"取代時(shí)，所述的"鹵素原子取代的(^~〇5的烷氧基"為"鹵素原子取代的的烷氧基〇4.如權(quán)利要求3所述的苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其特征在于，當(dāng)所述的R4為"鹵素原子取代的Ci~C4的烷基"時(shí)，所述的"鹵素原子取代的&~(：4的烷基"為三氟甲基；和/或，當(dāng)所述的妒^^和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~^的烷基"時(shí)瀝述的"鹵素原子取代的的烷基"為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲基；和/或，當(dāng)所述的R5、妒^和滬各自獨(dú)立地為"鹵素原子取代的&~^的烷氧基"時(shí)浙述的"鹵素原子取代的&~C4的烷氧基"為"氟原子、氯原子和溴原子中的一個(gè)或多個(gè)取代的甲氧基"；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被"鹵素原子取代的&~〇4的烷基"取代時(shí)，所述的"鹵素原子取代的Ci~C4的烷基"中，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子相同或不同；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被"鹵素原子取代的&~〇4的烷基"取代時(shí)，所述的"鹵素原子取代的Ci~C4的烷基"中，所述的α~(：4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被"鹵素原子取代的&~〇4的烷氧基"取代時(shí)，所述的"鹵素原子取代的Ci~C4的烷氧基"中，所述的鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子，當(dāng)存在多個(gè)鹵素原子時(shí)，所述的鹵素原子相同或不同；和/或，當(dāng)所述的#、1?2、妒、1?4、妒、妒、1?7、妒、妒和1?1()各自獨(dú)立地被"鹵素原子取代的&~〇4的烷氧基"取代時(shí)，所述的"鹵素原子取代的CPC4的烷氧基"中，所述的CPC4的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。5.如權(quán)利要求4所述的苯并咪唑類化合物Α或其可藥用鹽，其特征在于，當(dāng)所述的R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為"氟原子取代的甲基"時(shí)，所述的"氟原子取代的甲基"為三氟甲基；和/或，當(dāng)所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9各自獨(dú)立地為"氟原子取代的甲氧基"時(shí)，所述的"氟原子取代的甲氧基"為三氟甲氧基。6.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其特征在于，所述的R1為氫原子、氰基、??素原子、或Cl~C6的烷基；和/或，所述的R2為氫原子或Ci~C6的烷基；和/或，所述的R3為氫原子或Ci~C6的烷基；和/或，所述的R4為&~〇5的烷基；和/或，所述的R5為氫原子或鹵素原子；和/或，所述的R9為氫原子或鹵素原子；和/或，所述的R6為氫原子、"鹵素原子取代的&~〇5的烷基"或"鹵素原子取代的的烷氧基"；和/或，所述的R8為氫原子、"鹵素原子取代的&~〇5的烷基"或"鹵素原子取代的的烷氧基"；和/或，所述的R7為氫原子、??素原子或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷基"；和/或，所述的R1()為&~C4的烷基或C3~C6環(huán)烷基；和/或，所述的R1、!?2和R3中至少兩個(gè)為氫原子；和/或，所述的R5和R9中至少一個(gè)為氫原子；和/或，所述的R6和R8中至少一個(gè)為氫原子；和/或，所述的妒、妒、1?7、1?8和1?9中至少三個(gè)為氫原子；和/或，所述的^^、妒和滬中至少一個(gè)為"鹵素原子取代的&~以的烷基"或"鹵素原子取代的Ci~C6的烷氧基"。7.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑類化合物A或其可藥用鹽，其特征在于，所述的化合物A為下述任一化合物：8.如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物A的制備方法，其特征在于，包括下述步驟:在醇類溶劑中，在脫硫劑的存在下，將化合物B進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到所述的化合物A即可；9.一種如式B、C、E或G所示的化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示：'**ν"-,·其中，所述的妒、1?2、護(hù)、1?4、妒、1?6、1^、1?8、1?9和1?1()的定義各自獨(dú)立地如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述，但所述的化合物6不夕10.如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物A或其可藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療與BRAF激酶和/或RET激酶相關(guān)的疾病。11.如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物A或其可藥用鹽在制備BRAF激酶和/或RET激酶抑制劑中的應(yīng)用。12.-種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物A或其可藥用鹽，和可藥用載體?！疚臋n編號(hào)】C07C215/76GK105949178SQ201610133605【公開(kāi)日】2016年9月21日【申請(qǐng)日】2016年3月9日【發(fā)明人】張銳豪【申請(qǐng)人】張銳豪