一種鹽酸阿羅洛爾的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸阿羅洛爾的精制方法，屬于屬于化學藥領域。其特征在于：將鹽酸阿羅洛爾粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，純化水三者的體系中，弱堿條件下，進行回堿操作，然后經(jīng)打漿純化，得到純度較高的游離堿阿羅洛爾；阿羅洛爾在醇溶液中成鹽，得鹽酸阿羅洛爾精制品。該法操作簡易，收率較高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種鹽酸阿羅洛爾的精制方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明屬于本發(fā)明屬于化學藥領域，涉及選擇性比-腎上腺素受體拮抗劑鹽酸阿 羅洛爾的精制方法。。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿羅洛爾(Arotinolol hydrochloride)，是一種選擇性βι_腎上腺素受體詰 抗劑，1985年首次在日本上市，臨床上主要用于治療輕至中度原發(fā)性高血壓、心絞痛、快速 型心率失常和原發(fā)性震顫等。在選擇性抑制仇-腎上腺素受體的同時，對 αι-腎上腺受體有輕 微阻滯作用，進而降低交感神經(jīng)的張力，使得降壓效果更理想。
[0003]目前在已公開的技術(shù)中，關(guān)于鹽酸阿羅洛爾的精制的文獻較多。專利"一種鹽酸阿 羅洛爾的制備工藝新方法(CN104530033A)"中提供的鹽酸阿羅洛爾的制備方法。精制過程 用乙醇-水體系溶清-濃縮至干-甲醇打漿連續(xù)兩遍，操作繁瑣，試驗中得到產(chǎn)品熾灼殘渣偏 尚。
[0004] 專利"一種鹽酸阿羅洛爾的制備方法(CN104370900A)"涉及了鹽酸阿羅洛爾的精 制方法，粗品用二甲基亞砜溶解，加入丙酮后析晶得精制品。此方法中，不得不用溶解性好 但沸點較高的二甲基亞砜，后者容易在成品殘留，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0005] "鹽酸阿羅洛爾合成工藝改進"（藥學進展.2013年第37卷.第3期.137-140)中報道 了鹽酸阿羅洛爾的制備，用乙酸乙酯對鹽酸阿羅洛爾重結(jié)晶。試驗發(fā)現(xiàn)，鹽酸阿羅洛爾在乙 酸乙酯中的溶解度隨溫度變化并不大，重結(jié)晶需要溶劑量大，收率較低，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0006] 但由于鹽酸阿羅洛爾本身溶解性差的特性，使得研究者對其純化時缺少合適的方 案。目前已報道的制備方法存在操作繁瑣，精制步驟使用高沸點溶劑，收率較低，無成本優(yōu) 勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供了一種制備鹽酸阿羅洛爾的精制方法。該方法易于操作，收 率較高，質(zhì)量滿足制劑用藥要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為:一種鹽酸阿羅洛爾的精制方法， 其特征在于包括以下步驟： (1) 將鹽酸阿羅洛爾粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，純化水三者的體系中，攪拌下加入弱 堿調(diào)pH值，升溫至體系溶清，靜置分液;水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有機相經(jīng)水 洗，干燥，過濾，濃縮，得濃縮物；向濃縮物中加入打漿溶劑，經(jīng)打漿，抽濾，干燥得類白色固 體，即為游離堿阿羅洛爾； (2) 將阿羅洛爾加入到醇溶液中，升溫溶清，活性炭脫色，過濾，向濾液中加入鹽酸反 應，過濾，干燥，得白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾精制品； 具體反應式為：
其中，所述的步驟（1)中乙酸乙酯體積與粗品重量的體積重量比為20~30ml: lg。
[0009] 所述的步驟(1)中甲醇體積與粗品重量的體積重量比為4~6ml: lg。
[0010] 所述的步驟(1)中純化水體積與粗品重量的體積重量比為10~15ml: lg。
[0011] 所述的步驟(1)中弱堿為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種。
[0012] 所述的步驟(1)中調(diào)pH值至10~11。
[0013] 所述的步驟（1)中升溫至25~35°C。
[0014]所述的步驟(1)中打漿溶劑為甲醇，乙醇，乙腈中的一種。
[0015] 所述的步驟(2)中醇溶液為甲醇，乙醇中的一種。
[0016] 本發(fā)明的有益效果： (1) 精制過程有萃取水洗操作，可有效解決熾灼殘渣偏高的問題； (2) 改變以往直接對鹽酸阿羅洛爾粗品精制的方法，回避了可溶性溶劑選取的難題，本 專利選用了揮發(fā)性較好的醇類，避免了精制步驟使用高沸點溶劑，可有效控制溶劑殘留； (3) 精制過程溫和，操作簡便，精制總收率在85%左右，適合工藝生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0017] 圖1是本發(fā)明實施例1中鹽酸阿羅洛爾高效液相色譜圖； 圖2是本發(fā)明實施例2中鹽酸阿羅洛爾高效液相色譜圖； 圖3是本發(fā)明實施例3中鹽酸阿羅洛爾高效液相色譜圖； 圖4是本發(fā)明實施例4中鹽酸阿羅洛爾高效液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1 在3 L的反應瓶中，加入乙酸乙酯1100 ml，甲醇220 ml，純化水550 ml，攪拌下加入鹽 酸阿羅洛爾粗品55.0 g，加入弱堿碳酸鈉粉末調(diào)pH值為10,升溫至32°C左右，攪拌至溶清。 靜置分液，水相再用乙酸乙酯275 ml萃取一次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液500 ml洗 滌。加入硫酸鈉20.0 g干燥0.5 h，過濾，濃縮得油狀物。向其中加入乙腈，打漿0.5 h，抽濾， 干燥，得45.7 g類白色固體，即為阿羅洛爾，其收率為91%。
[0019] 500 ml反應瓶中加入240 ml甲醇，40.0 g阿羅洛爾，升溫溶清后，加入活性炭0.8 g，繼續(xù)攪拌0.5 h，抽濾。攪拌下，向濾液中加入6 Μ的鹽酸溶液20ml，繼續(xù)攪拌2 h，過濾，干 燥，得38.1 g白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾精制品，其收率為95%，HPLC純度為99.95%，最大 單雜為0.03%，總雜為0.05%(如圖1)。
[0020] 實施例2 在3 L的反應瓶中，加入乙酸乙酯1500 ml，甲醇300 ml，純化水750 ml，攪拌下加入鹽 酸阿羅洛爾粗品50.0 g，加入弱堿碳酸鈉粉末調(diào)pH值為11，升溫至28°C左右，攪拌至溶清。 靜置分液，水相再用乙酸乙酯250 ml萃取一次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液500 ml洗 滌。加入硫酸鈉20.0 g干燥0.5 h，過濾，濃縮得油狀物。向其中加入甲醇，打漿0.5 h，抽濾， 干燥，得40.1 g類白色固體，即為阿羅洛爾，其收率為88%。
[0021] 500 ml反應瓶中加入320 ml乙醇，40.0 g阿羅洛爾，升溫溶清后，加入活性炭0.8 g，繼續(xù)攪拌0.5 h，抽濾。攪拌下，向濾液中加入6 Μ的鹽酸溶液20 ml，繼續(xù)攪拌2 h，過濾， 干燥，得37.4 g白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾精制品，其收率為93%，HPLC純度為99.94%，最 大單雜為〇. 03%，總雜為0.06%(如圖2 )。
[0022] 實施例3 在3 L的反應瓶中，加入乙酸乙酯1350 ml，甲醇210 ml，純化水780 ml，攪拌下加入鹽 酸阿羅洛爾粗品52.0 g，加入弱堿碳酸鉀粉末調(diào)pH值為11，升溫至30°C左右，攪拌至溶清。 靜置分液，水相再用乙酸乙酯260 ml萃取一次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液500 ml洗 滌。加入硫酸鈉20.0 g干燥0.5 h，過濾，濃縮得油狀物。向其中加入乙醇，打漿0.5 h，抽濾， 干燥，得42.5 g類白色固體，即為阿羅洛爾，其收率為90%。
[0023] 500 ml反應瓶中加入304 ml甲醇，38.0 g阿羅洛爾，升溫溶清后，加入活性炭1.0 g，繼續(xù)攪拌0.5 h，抽濾。攪拌下，向濾液中加入6 Μ的鹽酸溶液19 ml，繼續(xù)攪拌2 h，過濾， 干燥，得35.3 g白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾精制品，其收率為93%，HPLC純度為99.96%，最 大單雜為〇. 02%，總雜為0.04%(如圖3 )。
[0024] 實施例4 在3 L的反應瓶中，加入乙酸乙酯1100 ml，甲醇250 ml，純化水660 ml，攪拌下加入鹽 酸阿羅洛爾粗品50.0 g，加入弱堿碳酸鉀粉末調(diào)pH值為10,升溫至32°C左右，攪拌至溶清。 靜置分液，水相再用乙酸乙酯240 ml萃取一次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液500 ml洗 滌。加入硫酸鈉20.0 g干燥0.5 h，過濾，濃縮得油狀物。向其中加入乙醇，打漿0.5 h，抽濾， 干燥，得41.5 g類白色固體，即為阿羅洛爾，其收率為91 %。
[0025] 500 ml反應瓶中加入400 ml乙醇，40.0 g阿羅洛爾，升溫溶清后，加入活性炭1.2 g，繼續(xù)攪拌0.5 h，抽濾。攪拌下，向濾液中加入6 Μ的鹽酸溶液20 ml，繼續(xù)攪拌2 h，過濾， 干燥，得37.3 g白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾精制品，其收率為93%，HPLC純度為99.97%，最 大單雜為0.01%，總雜為0.03%(如圖4)。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 將鹽酸阿羅洛爾粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，純化水三者的體系中，攪拌下加入弱 堿調(diào)pH值，升溫至體系溶清，靜置分液;水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有機相經(jīng)水 洗，干燥，過濾，濃縮，得濃縮物；向濃縮物中加入打漿溶劑，經(jīng)打漿，抽濾，干燥得類白色固 體，即為游離堿阿羅洛爾； (2) 將阿羅洛爾加入到醇溶液中，升溫溶清，活性炭脫色，過濾，向濾液中加入鹽酸反 應，過濾，干燥，得白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾精制品； 具體反應式為：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中乙酸 乙酯體積與粗品重量的體積重量比為20~30ml: lg。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中甲醇 體積與粗品重量的體積重量比為4~6ml: lg。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中純化 水體積與粗品重量的體積重量比為10~15ml: lg。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中弱堿 為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中調(diào)pH 值至10~11。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中升溫 至 25 ~35°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的精制方法，其特征在于所述的步驟（1)中打漿 溶劑為甲醇，乙醇，乙腈中的一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中醇溶液 為甲醇，乙醇中的一種。
【文檔編號】C07D417/04GK105949184SQ201610328509
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月18日
【發(fā)明人】王孟, 孟凡領, 劉文坤, 張濤
【申請人】山東齊都藥業(yè)有限公司