噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物及其應(yīng)用。噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物包括噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物、該類化合物的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上適用的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下所示：噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物以及該類化合物藥學(xué)上適用的酸加成的鹽，可以與現(xiàn)有藥物合并或單獨(dú)使用作為葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進(jìn)劑，用于II型糖尿病的治療。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該類化合物是葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進(jìn)劑，可在高葡萄糖濃度下促進(jìn)胰島素分泌，而在低葡萄糖濃度下，不影響胰島素的分泌，從而避免了低血糖副作用的發(fā)生。
【專利說明】
噻唑并[3,2-|3]-1,2,4-三嗪衍生物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪類衍生物及其在制備 治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。具體涉及噻唑并[3,24]-1，2,4-三嗪類衍生物以及該類化合物 的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上適用的鹽。
【背景技術(shù)】：
[0002] 糖尿病是一種影響全球的，影響所有年齡段人群的慢性、終身性疾病。近些年來， 很多糖尿病治療藥物已經(jīng)上市，低血糖是其中最普遍發(fā)生的一個(gè)副作用?；请孱愃幬锸悄?前臨床上廣泛使用的一種糖尿病治療藥，該藥低血糖副作用的發(fā)生率為5%~20%。
[0003] 因此，理想的糖尿病治療藥，應(yīng)該是在高血糖條件下，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖 濃度，而在血糖降低之后，不再影響胰島素的分泌，從而避免低血糖的發(fā)生。
[0004] 本發(fā)明所述化合物作為全新結(jié)構(gòu)類型的葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進(jìn)劑，結(jié) 構(gòu)類型新穎，體外藥效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，藥效作用符合理想糖尿病治療藥的特征，即在高葡萄 糖濃度下（lOmmol · L 可促進(jìn)胰島素分泌，而在低葡萄糖濃度(2mmol · L 〇下，不影響胰 島素的分泌，從而避免了低血糖副作用的發(fā)生。因此，具有良好的應(yīng)用價(jià)值和開發(fā)應(yīng)用前 景。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明提供了一種新結(jié)構(gòu)類型的葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進(jìn)劑，該化合物 及其衍生物可以與現(xiàn)有藥物合并或單獨(dú)使用，通過在不同血糖濃度下，不同程度地促進(jìn)胰 島素分泌，從而控制血糖濃度，改善糖尿病癥狀，避免低血糖副作用的發(fā)生。
[0006] 本發(fā)明涉及式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上適用的酸加成的鹽，其前體藥物 和藥物活性代謝物，以及上述化合物的藥物可接受的鹽：
[0008] 其中
[0009] m和Π 2為0至1的整數(shù)；
[0010] Ri可以任意選擇1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)H，鹵素，-OH，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，-N〇2，-〇 (CH2) n3NR3R4, -0 (CH2) n4C0NR5R6 ；
[0011] R2可以任意選擇1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)-〇(CH2)n5CH3;
[0012] n3為2至4的整數(shù)，n4為1至3的整數(shù)，115為1至5的整數(shù)；
[0013]其中R3R4獨(dú)立地選自C1-C4烷基，或R3R 4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基， 甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六 亞甲基亞胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：鹵素、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優(yōu)選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氯，2-溴，2-羥 基，2 -硝基，3-硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4 _ 二氯，2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴；
[0014] R5R6獨(dú)立的選自C1-C4烷基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基 吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲 基亞胺基環(huán)；或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：鹵素、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優(yōu)選2 -甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氣，2 -漠，2-輕 基，2-硝基，3-硝基，4 -甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4_ 二氯，2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴。
[0015] 優(yōu)選地，ηι和Π 2為0至1的整數(shù)；
[0016] R!可以任意選擇1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)H，鹵素，-OH，甲氧基，甲基，-N02，-0(CH2)n 3NR3R4，-0 (CH2)n4C0NR5R6;
[0017] R2可以任意選擇1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)-〇(CH2)n5CH3;
[0018] n3為2至4的整數(shù)，ru為1至3的整數(shù)，115為1至5的整數(shù)；
[0019]其中R3、R4獨(dú)立地選自甲基或乙基，或R3R 4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷 基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或 六亞甲基亞胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯環(huán)基團(tuán)，所述取代基為:2-甲 基，2_乙基，2_甲氧基，2_乙氧基，2_氣，2_漠，2_羥基，2_硝基，3_硝基，4_甲基，4_乙基，4_甲 氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4 - -氣，2，4，6-二氣，2，4- -漠，2，4，6-二 溴；
[0020] R5、R6獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲 基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞 甲基亞胺基環(huán)；或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：2-甲基，2-乙 基，2_甲氧基，2_乙氧基，2_氣，2_漠，2_羥基，2_硝基，3_硝基，4_甲基，4_乙基，4_甲氧基，4_ 乙氧基，4 -氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4- -氣，2，4，6-二氣，2，4- -漠，2，4，6-二漠。
[0021] 本發(fā)明還優(yōu)選如下化合物，包括但不限于其前體藥物、藥物活性代謝物以及其藥 學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 3-苯基-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0023] 3-(4-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0024] 3-( 4-氯苯基)-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0025] 6-( 4-氯苯基)-3-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b] _1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0026] 3-( 4-羥基苯基)-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0027] 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-(4-氯苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7- 酮；
[0028] 3-苯基-6-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0029] 3-(4-甲基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0030] 3-( 4-氯苯基)-6-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b] _1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0031] 3-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0032] 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-(4-溴苯基）-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0033] 3-苯基-6-( 4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0034] 3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮；
[0035] 3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0036] 3-(4-甲氧基苯基)-6-( 4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮；
[0037] 3-( 4-羥基苯基)-6-( 4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b] _1，2，4_三嗪-7-酮；
[0038] 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 7-酮；
[0039] 3-[4-(2_二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0040] 3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4_三 嗪-7-酮；
[0041 ] 6-(4-氯苯基)-3-[4-(4-氯苯胺基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0042] 3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0043] 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮；
[0044] 3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4_三 嗪-7-酮；
[0045] 3-[4-(4_氯苯胺基）甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0046] 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]- 1，2，4-二嗪 _7_ 酮；
[0047] 6-(4-溴苯基)-3-[ 3-甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0048] 6-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4_嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮；
[0049] 3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑 并[3,2-b]-1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0050] 6-(4-乙氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0051 ] 6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0052] 6-(4-甲氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑 并[3,2-b]-1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0053] 6-芐基-3-( 4-甲基苯基）-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮；
[0054] 6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0055] 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0056] 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0057] 6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0058] 6-( 4-羥基芐基)-3-( 2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0059] 6-(4-羥基芐基）-3-(3-甲基-4-羥基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0060] 6-(4-羥基芐基）-3-(2-甲基-4-羥基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0061 ] 6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7- 酮；
[0062] 6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0063] 6-芐基-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0064] 6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0065] 6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0066] 6-芐基-3-( 4-二甲胺基甲?；籽趸交?7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7- 酮；
[0067] 6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7- 酮；
[0068] 6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0069] 6-芐基-3-( 2-二甲胺基甲?；籽趸交?7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-7- 酮；
[0070] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮；
[0071] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1,2,4-二嗪-7-酮；
[0072] 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0073] 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0074] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (1 -哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基} -7H-噻唑并[3，2-b ]-1， 2.4- 三嗪-7-酮；
[0075] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (4-嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基} -7H-噻唑并[3，2-b ]-1， 2.4- 三嗪-7-酮；
[0076] 6-芐基-3-[3-甲基-4-(二乙胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0077] 6-芐基-3_[3-甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]_l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0078] 6-(4-甲氧基芐基)-3-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0079] 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2_二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 二嗪-7-酮；
[0080] 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2-二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 三嗪-7-酮；
[0081 ] 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(1-哌啶基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮；
[0082] 6-(4-氯芐基)-3-{4-[2-(4_ 嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0083] 6-(4-氯芐基）-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0084] 6-(4-氯芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 二嗪-7-酮；
[0085] 6-(4-氯芐基）-3-{3_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮；
[0086] 6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[(l-哌啶基）甲?；籽趸鵠苯基}-7H-噻唑并[3,2_ b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0087] 6-(4-氯芐基）-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮；
[0088] 6-(4-氯芐基)-3-[2_甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍交鵠-7!1-噻唑并[3,2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮。
[0089] "藥物可接受的鹽"指保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并與合適的非毒性有 機(jī)或無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括醋酸 鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦 酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡 庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基 乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠 酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸 鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬 鹽，例如鈣和鎂鹽，有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如 精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團(tuán)可以用這樣的試劑季銨化，例如低級(jí)烷基鹵化物，如 甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物;硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和 二戊酯;長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂?；穆龋搴偷饣?芳烷基鹵化 物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優(yōu)選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。
[0090] "藥學(xué)上可接受的"如藥學(xué)上可接受地載體、賦性劑、前體藥物等，指藥理學(xué)上可接 受的、并對(duì)給藥具體化合物的患者基本上無毒性。
[0091] "藥學(xué)活性代謝物"指藥學(xué)上可接受并有效的式I化合物的代謝產(chǎn)物。
[0092] 本發(fā)明還提供了通式(I)所述的化合物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
[0093] 本發(fā)明也涉及具有糖尿病治療作用的藥用組合物，該組合物含有本發(fā)明所述的化 合物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽以及藥學(xué)上適用的載體。
[0094] 本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用糖尿病治 療有效劑量的專利保護(hù)化合物或衍生物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽以及藥學(xué)上適用的載 體。
[0095] 本發(fā)明中應(yīng)用的術(shù)語"鹵素"包括氯、溴或氟。
[0096] "取代的"，除非另外說明，指取代基可以在一個(gè)或多個(gè)位置存在，取代基獨(dú)立地選 自具體地選項(xiàng)。
[0097] 本發(fā)明化合物可以通過不同的方法給患者服用，例如以膠囊劑或片劑口服，以無 菌溶液劑或混懸劑給藥，并且在某些情況下，可以以溶液劑形式靜脈注射?？梢詫⒈景l(fā)明的 游離堿化合物以其藥學(xué)上適用的酸加成鹽形式進(jìn)行配制和服用。
[0098]對(duì)于一般的成人而言，本發(fā)明化合物每天的劑量通常為約1~300mg/kg體重，并可 以按單劑量或均分劑量給藥。對(duì)于給藥，如果服用溶液劑或混懸劑，那么本發(fā)明化合物的濃 度至少為1% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)），以4%~70% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）（以單位的總質(zhì)量為基礎(chǔ))較好。非經(jīng)胃 腸道給藥的劑量單位一般含有約5mg~1 OOmg有效化合物。
[0099] 本發(fā)明化合物可以與惰性稀釋劑或可食用的載體一起口服給藥，或者它們可以封 裝在明膠膠囊中，或者壓成片劑。所述制劑應(yīng)含有至少0.5%活性化合物，但是根據(jù)具體的 劑型，濃度可以改變，可以為4%~70% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）（以單位的總質(zhì)量為基礎(chǔ)）。口服劑量單 位一般含有1. 〇mg~300mg有效化合物。
[0100] 對(duì)于藥理應(yīng)用，式I化合物優(yōu)選以其藥用酸加成鹽的形式給藥。當(dāng)然化合物的有效 劑量將根據(jù)所用每個(gè)化合物的效力、所要治療疾病的嚴(yán)重性和性質(zhì)、要治療的特定患者而 變化。一般，以約0.0 lmg到約20mg/kg體重/天的劑量，化合物系統(tǒng)給藥可得到有效的結(jié)果。 應(yīng)以較低劑量開始治療。隨后可以固體劑型如膠囊、片劑、或粉劑，或以液態(tài)形式如溶液或 懸液口服給藥。這些化合物還可以滅菌溶液或懸液的形式經(jīng)腸外注射。
[0101] 在本發(fā)明的方法的實(shí)施例中，優(yōu)選將活性成分摻入到含有藥用載體的組合物中， 其中含有約5%~90% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的本發(fā)明化合物或其藥用鹽。"藥用載體"指用于配制給 動(dòng)物內(nèi)服的藥物活性化合物的已知藥用賦形劑，它們?cè)谑褂脳l件下是基本無毒和非致畸 的?？梢杂弥苽淦瑒?、膠囊、酏劑、糖漿、乳劑、分散體和可濕性及起泡沫的粉劑的已知技術(shù) 制備此組合物，它可含有已知在制備特定類型組合物中有用的適當(dāng)賦形劑。優(yōu)選的給藥途 徑是口服給藥。為口服給藥，可將式I化合物配制成固態(tài)或液態(tài)制劑如膠囊、丸劑、片劑、錠 劑、糖錠、熔化物、粉劑、溶液、懸劑、或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊，它可以是普通 的硬殼或軟殼明膠型，其中含有例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑、和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸 鈣和玉米淀粉。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與常規(guī)的基質(zhì)如乳糖、蔗糖、和玉米淀 粉一起壓片，添加粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；用于在幫助片劑崩解和溶解的崩 解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳膠；用于提高片劑顆粒的流動(dòng)性防止片劑材料 粘附在片劑沖模和沖床上的潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸鎂、鈣或鋅;和用于提高片 劑的外觀使它們對(duì)病人更易接受的包衣材料，著色劑和調(diào)味劑。用于口服液態(tài)劑型的適當(dāng) 賦形劑包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加藥用表面活性劑、懸浮劑、或 浮化劑。本發(fā)明式I化合物還可腸外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或腹膜內(nèi)，以生理可接受的 稀釋劑中的化合物的可注射劑型給藥，其中還含有藥用載體，可為無菌液體或液合混合物 如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液，醇如乙醇、異丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇 或聚乙二醇，甘油縮酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪 酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加藥學(xué)上可接受的表面活性劑如皂 或洗滌劑，懸浮劑如果膠、卡波沫、甲基纖維素、異丙基甲基纖維素、或酸甲基纖維素，或乳 化劑和其它藥學(xué)上可接受的添加劑。可用于本發(fā)明的腸外制劑的油的實(shí)例為那些來自石 油、動(dòng)物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油和礦物油。 適當(dāng)?shù)闹舅岚ㄓ退?、硬脂酸、和異硬脂酸。適合的脂肪酸酯例如為油酸乙酯和肉豆蔻酸 異丙酯。適宜的皂包括脂肪酸堿金屬鹽，胺鹽和三乙醇胺鹽，適宜的表面活性劑，包括陽(yáng)離 子表面活性劑如二甲基二烷基鹵化胺、烷基，烷基吡啶鑰鹵化物；陰離子表面活性劑如烷 基、芳基、磺酸鹽，烷基、醚、和單甘油酯硫酸鹽、和磺基琥珀酸鹽;非離子表面活性劑如脂肪 胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亞乙基聚亞丙基共聚物;和兩性表面活性劑如氨基丙 酸烷基酯、和烷基咪唑啉季銨鹽，及其混合物。本發(fā)明的腸外用組合物一般在溶液中含有約 0.5%到約25% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的式I化合物?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_劑。為了將注射位點(diǎn)的刺 激至最小或?qū)⑵湎?，這種組合物可含有親水一親脂平衡值(HLB)為約12到約17的非離子 表面活性劑。在這種制劑中此表面活性劑的量為約5 %到約15% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。這種表面活性 劑可以是具有以上HLB值的單一成分或兩種或多種成分的具有所需HLB的混合物。用于腸外 用制劑的表面活性劑的實(shí)例是聚己烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇單油酸酯和 環(huán)氧乙烷與一疏水基的高分子量加合物，通過環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合而成。本發(fā)明復(fù)合物 還可以經(jīng)皮給藥。這可通過簡(jiǎn)單地制備所需化合物的溶液來進(jìn)行，優(yōu)選用已知促進(jìn)透皮吸 收的溶劑如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)加或不加其他賦形劑來制備溶液。優(yōu)選的經(jīng)皮給藥使 用貯器和多孔膜型的藥物或具有固體基質(zhì)變化的藥物來進(jìn)行。這些裝置一般含有限定其一 個(gè)外表面的背襯、一個(gè)可透過活性藥物的限定另一個(gè)表面的粘性層和于外表面間的含有活 性藥物的至少一個(gè)貯器?；蛘撸钚运幬锇诜植加谡麄€(gè)可透性粘性層中的許多微膠丸 中。無論哪種情形，活性藥物從貯器或微膠囊通過一膜連續(xù)地運(yùn)送至可透過活性藥物的粘 性層，后者與患者的皮膚或粘膜接觸。如果活性藥物透過皮膚被吸收，則可控制的和預(yù)定流 速的活性藥物施用于患者。當(dāng)用微膠囊時(shí)，包被劑還起到膜的作用。將本發(fā)明化合物透皮給 藥的另一裝置中，藥物活性化合物包含在基質(zhì)中，它從基質(zhì)中以預(yù)期的逐步、恒定和可控制 的速度釋放。基質(zhì)對(duì)化合物通過擴(kuò)散或微孔流的釋放是通透性的。在這些系統(tǒng)中至少有兩 類釋放是可能的。當(dāng)基質(zhì)為非多孔性時(shí)發(fā)生擴(kuò)散釋放。藥物活性化合物溶解在基質(zhì)中并擴(kuò) 散透過基質(zhì)本身。當(dāng)藥物活性化合物在基質(zhì)的小孔中通過液相運(yùn)輸時(shí)，發(fā)生微孔流釋放。
[0102]本發(fā)明的化合物是葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進(jìn)劑，可在高葡萄糖濃度下 (lOmmol · L-促進(jìn)胰島素分泌，而在低葡萄糖濃度（2mmol · L-3下，不影響胰島素的分 泌，從而避免了低血糖副作用的發(fā)生。
【具體實(shí)施方式】：
[0103]流程1概括了制備本發(fā)明化合物的合成步驟。
[0105] 流程 1
[0106] 其中，
[0107] m和112為0至1的整數(shù)；
[0108] R!可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自Η，鹵素，-OH，Cl-C4烷氧基，Cl-C4 烷基，-Ν〇2，-0 (CH2) n3NR3R4，-0 (CH2) n4C0NR5R6;
[0109] R2可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自-〇(CH2 )n5CH3;
[0110] n3為2至4的整數(shù)，n4為1至3的整數(shù)，115為1至5的整數(shù)；
[0111] 其中R3R4獨(dú)立地選自C1-C4烷基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基， 甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六 亞甲基亞胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯環(huán)基團(tuán)，所述取代基為：鹵素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優(yōu)選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氯，2-漠，2-羥基，2 -硝基，3-硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝 基，2，4_ 二氣，2，4，6_ 二氣，2，4_ 二漠，2，4，6_ 二漠；
[0112] R5R6獨(dú)立的選自a_C4烷基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基 吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲 基亞胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯環(huán)基團(tuán)，所述取代基為：鹵素、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優(yōu)選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氯，2-溴，2-羥 基，2 -硝基，3-硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4 _ 二氯，2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴。
[0113] 以下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實(shí) 例。
[0114] 實(shí)施例1:3-苯基-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0115] 合成通法1:將芳基苯乙烯0.2mol，氫氧化鈉0.4mol，水80mL加入到500mL圓底燒瓶 中，加熱至70°C，將高錳酸鉀0.5mol在0.5h之內(nèi)分批加入，反應(yīng)lOmin后再用乙醇50mL將未 反應(yīng)的高錳酸鉀進(jìn)行破壞，將反應(yīng)液進(jìn)行抽濾，保留濾液，減壓蒸餾除去大部分水，用濃鹽 酸將濃縮的濾液進(jìn)行酸化，再用二氯甲烷萃取，除去溶劑，冷卻得到淡黃色固體，乙醇重結(jié) 晶，得到2-芳基_2_氧代乙酸。
[0116] 按照合成通法1，得到2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸白色粉末，收率60.0%。熔點(diǎn)為88 ~90°C(文獻(xiàn)值89~91°C)。。
[0117] 合成通法2:將上步得到的2-芳基2-氧代乙酸0 · Olmol，硫代氨基脲0 · Olmol，乙醇 40mL，水40mL依次加入到250mL圓底燒瓶中，攪拌，加熱回流反應(yīng)12h，冷卻到室溫，減壓蒸 餾，蒸除溶劑，得到大量乳白色固體，抽濾，烘干，乙醇重結(jié)晶，得到3,4_二氫-6-芳基-3-硫 代-1，2,4-三嗪-5(2H)_酮。
[0118] 按照合成通法2，得到3，4-二氫-6-(4-氯苯基)-3-硫代-1，2，4-三嗪-5 (2H)-酮白 色固體粉末，收率72 · 4% iSI-MSU/z): 237 · 6(M-H) -，239 · 6(M+2-H)-。
[0119] 合成通法3:在0°C條件下，向0.005mo 1醋酸鈉的15mL冰乙酸溶液中加入0.010mo 1 的3，4_二氫-6-芳基-3-硫代-1，2，4_三嗪-5(2H)_酮和0.01 lmol的氯代苯乙酮類化合物或 溴代苯乙酮類化合物。室溫?cái)嚢?0min，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程， 反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30min，并用 乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物3，6_二芳 基-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮。
[0120] 按照合成通法3，得到3-苯基-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7- 酉同，白色固體，收率 39.4%</H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S8.09(2H，d，J = 8.4Hz)，7.78(2H，d)， 7.56~7.60(5H，m)，7.55(lH，s);ESI-MS(m/z):339.9(M+H) +，341.9(M+2+H) +，361.9(M+Na )+，363.9(M+2+Na)+。
[0121] 實(shí)施例2:3-(4-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮 的制備。
[0122] 按照合成通法3,得到3-(4-甲基苯基)- 6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率42 · 0 %。4-匪1?( 300MHz，DMS〇-d6): δ8 · 09 (2H，d，J = 8 · 7Hz)，7 · 67 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.57(2H，d，J = 8.7Hz)，7.53(lH，s)，7.37(2H，d，J = 8.1Hz)，2·39(3Η， s)；ESI-MS(m/z) :354.1(M+H)+,356.0(M+2+H) + ,376.1(M+Na) + ,378.0(M+2+Na) + ,392.0(M+ K) +，394.0(M+2+K) +。
[0123] 實(shí)施例3:3-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0124] 按照合成通法3,得到3-(4-氯苯基)- 6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，白色固體，收率36 · 1 %。七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ8 · 08 (2H，d，J = 8 · 52Hz)，7 · 80 (2H，d，J = 8.58Hz)，7.64(lH，s)，7.62(2H，d)，7.55(2H，d，J = 8.52Hz);ESI-MS(m/z):373.8 (Μ+Η)+，375·8(Μ+2+Η)+，377·8(Μ+4+Η) +，413·1(Μ+Κ)+。
[0125] 實(shí)施例4:6-(4-氯苯基）-3-(4-溴苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0126] 按照合成通法3,得到6-(4_氯苯基)-3-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，黃色固體，收率 29 · 6 %。4-應(yīng)1?( 300MHz，DMS〇-d6 ):S8.25(2H，d)，7.98(2H，d)，7.55 (lH，s)，7.56(2H，d)，7.36(2H，d);ESI-MS(m/z):418.0(M+H) +，420.0(M+2+H) +，440.0(M+Na )+,442.0(M+2+Na)+,456.0(M+K)+,457.9(M+2+K) +〇
[0127] 實(shí)施例5:3-(4-羥基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮 的制備。
[0128] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率 12·9%</Η-匪R(600MHz，DMS0-d6):Sl0.02(lH，s)，8·10(2Η, d)，7.64(lH，s)，7.52~7.61(2H，m)，7.40(2H，d)，6.93(2H，d);ESI-MS(m/z):353.7(M-H)-， 355·6(Μ+2-Η)-。
[0129] 實(shí)施例6:3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備。
[0130] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7Η-噻唑并[3，2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率 = 9.0Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.46(lH,s),7.40(lH,s),7.21(lH,d),6.94(lH,d),3.83 (3H，s);ESI-MS(m/z):383.8(M-H) -，385.8(M+2-H)-，419.8(M+C1)-。
[0131] 實(shí)施例7:3-苯基-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的制備。
[0132] 按照合成通法3，得到3-苯基-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7- 酮，白色固體，收率50.= ,7.77~7.80 (2H，m)，7.70(2H，d)，7.60(lH，s)，7.54~7.58(3H，m);ESI-MS(m/z):384.0(M+H)+，386.0(M +2+H) +，406.0(M+Na)+，408.9(M+2+Na) +，422.0(M+K) +，424.0(M+2+K) +。
[0133] 實(shí)施例8:3-(4-甲基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮 的制備。
[0134] 按照合成通法3,得到3-(4-甲基苯基)- 6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率31 · 0 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 01 (2H，d，J = 8 · 4Hz)，7 · 86 (2H，d，J=9·0Ηζ),7.66~7.72(3H，m),7.53(lH，s)，2.39(3H，s);ESI-MS(m/z):398·0(Μ+Η ) +，400.0(M+2+H)+，420.0(M+Na) +，422.0(M+2+Na) +，436.0(M+K)+，438.0(M+2+K) +。
[0135] 實(shí)施例9:3-(4-氯苯基）-6-(4-溴苯基）-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0136] 按照合成通法3,得到3-(4-氯苯基)- 6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，黃色固體，收率 12.4% = ,7.80 (2H，d，J = 8.58Hz)，7.76(lH，s)，7.69(2H，d，J = 8.67Hz)，7.64(2H，d);ESI-MS(m/z):417.7 (M+H) +，419.8(M+2+H)+，439.7(M+Na) +，441.7(M+2+Na) +，457.7(M+K) +。
[0137] 實(shí)施例10:3-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0138] 按照合成通法3,得到3-(4-溴苯基)- 6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，淡黃色固體，收率 19 · 8 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 02 (2H，d，J = 9 · 0Hz)，7 · 78 (2H，d)，7.73~7.74(2H，m)，7.71(2H，d，J = 9.0Hz)，7.65(lH，s);ESI-MS(m/z):461.9(M+H ) + ,463.9(M+2+H) + ,483.9(M+Na)+,485.9(M+2+Na)+,499.8(M+K) + ,501.9(M+2+K) + ,503.9(M+ 4+K)+。
[0139] 實(shí)施例11:3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2,4-二嗪-7-酮的制備。
[0140] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率 16·8%</Η-匪 R(600MHz，DMS0-d6):S8.06(2H，d，J = 8.4Hz),7.72(2H,d),7.46(lH,s),7.39(lH,s),7.21(lH,d),6.94(lH,d),3.82(3H,s)；ESI-MS(m/z): 427 · 9(M-H) -，429 · 8(M+2-H)-〇
[0141] 實(shí)施例12:3-苯基-6- (4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制 備。
[0142] 按照合成通法3,得到3-苯基-6-(4-乙氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三 嗪-7-酮，淡黃色固體，收率31.2%。 1!1-匪1?(30冊(cè)!^，0150-(16)48.09(2!1，(1)，7.75~7.79 (2H，m)，7.55(lH，s)，7.52~7.54(3H，m)，7.00(2H，d)，4.07(2H，q)，1.33(3H，t);ESI-MS(m/ z) :350.1(M+H) +，372.1(M+Na)+，388.1(M+K) +，721.2(2M+Na) +。
[0143] 實(shí)施例13:3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基）-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪 _7_酮的制備
[0144] 按照合成通法3,得到3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮，白色固體，收率18.3%。 1!1-匪1?(6001泡，0150-(16):38.11(2!1，(1，了 = 8.4Hz)，7.73(2H，d，J = 9.0Hz)，7.44(lH，s) ,7. ll(2H，d, J = 9.0Hz)，7.02(2H，d, J = 9.0Hz),4.09(2H,q),3.84(3H,s),1.35(3H,t);ESI-MS(m/z):380.1(M+H) + ,402.1 (M+Na) + , 418.0(M+K)+。
[0145] 實(shí)施例14:3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-酮的制備
[0146] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率42 · 8 %。h-NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 12 (2H，d，J = 9 · 0Hz)， 7.60(2H，d，J = 9.0Hz) ,7.38(lH，s)，7.02(2H，d，J = 9.0Hz)，6.92(2H，d，J = 9.0Hz) ,4.09 (2H，q)，1.35(3H，t);ESI-MS(m/z):366.1(M+H) +，388.1(M+Na)+，404.1(M+K) +。
[0147] 實(shí)施例15:3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7_酮的制備
[0148] 按照合成通法3,得到3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮，淡黃色固體，收率 18 · 9 %。匪R( 600MHz，DMS〇-d6 ):S8.12(2H，d，J = 9.0Hz) ,7.73(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.45(lH,s) ,7.12(2H,d, J = 8.4Hz) ,7.04(2H,d, J = 9.0Hz),3.83(3H,s),3.82(3H,s)；ESI-MS(m/z):366.3(M+H)+〇
[0149] 實(shí)施例16:3-(4-羥基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-酮的制備
[0150] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率21 · 1 %。h-NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 13 (2H，d，J = 9 · 0Hz)， 7·61 (2H，d，J = 9.0Hz) ,7.38(lH，s)，7.04(2H，d，J = 9.0Hz)，6.93(2H，d，J = 9.0Hz) ,3.82 (3H，s);ESI-MS(m/z):352.1(M+H) +，374.1(M+Na)+，390.1(M+K) +，725.2(2M+Na) +。
[0151] 實(shí)施例17:3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2，4-二嗪_7_酮的制備
[0152] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并 [3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率63.9%。 1!1-匪1?(60冊(cè)抱，0150-(16)48.16(2!1， d),7.43(lH,s),7.41(lH,d),7.21(lH,s),7.05(2H,d),6.94(lH,d),3.83(3H,s),3.82(3H, s);ESI-MS(m/z):382.3(M+H) +，404.3(M+Na)+，420.2(M+K) +。
[0153] 實(shí)施例18:3-[4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0154] 合成通法4:室溫?cái)嚢钘l件下，向0.002mol的3-(4-羥基苯基)-6-芳基-7H-噻唑并 [3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的0.002111 〇1氯乙酰胺，并加入 0.002mol縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.0003mol碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤 反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30mL，乙醚萃取。 有機(jī)層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的目標(biāo)化合物。
[0155] 按照合成通法4,得到3-[4-(2_二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率48 · 8 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 01 (2H，d，J=8.4Hz)，7.70(4H，d)，7.48(lH，s)，7.06(2H，d)，4.89(2H，s)，3.35(2H，q),3.29 (2H，q)，1.17(3H，t)，1.04(3H，t) ;ESI-MS(m/z):469.1(M+H) +，471.1(M+2+H) +，491.1(M+Na )+,493.l(M+2+Na)+。
[0156] 實(shí)施例19:3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-二嗪_7_酮的制備
[0157] 按照合成通法4,得到3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-氯苯基)-7H_噻唑并 [3，2-b] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率36 · 8 %。七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 73 (1H， s)，8.09(2H，d，J = 7.8Hz)，7.74(2H，d，J = 8.4Hz)，7.55(2H，d，J = 8.4Hz)，7.50(lH，s)， 7.22~7.31(5H，m)，7.14(2H，d，J = 7.8Hz)，4.66(2H，s)，4.36(2H，d);ESI-MS(m/z):503.1 (M+H)+，505.2(M+2+H) +，525.1(M+Na)+，527.1(M+2+Na)+，541.2(M+K) +，543.1(M+2+K)+。
[0158] 實(shí)施例20:6-(4-氯苯基)-3-[4-(4-氯苯胺基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0159] 按照合成通法4,得到6-(4-氯苯基)-3-[4-(4_氯苯胺基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率31.3 %。匪R(600MHz，DMS〇-d6): δ 10.59(lH，s)，8.10(2H，d，J = 8.4Hz)，7.74(2H，d，J = 8.4Hz)，7.70(2H，d，J = 9.0Hz) ,7.65 ~7.68(2H，m)，7.50(lH，s) ,7.34~7.40(2H，m)，7.16(2H，d，J = 8.4Hz)，4.77(2H，s);ESI-MS(m/z):523.2(M+H) +，545.1(M+Na)+，561.1(M+K) +。
[0160] 實(shí)施例21:3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0161] 按照合成通法4,得到3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-氯苯 基）-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率61.5%。1!1-匪1?(6001抱，0150-de) ：58.12(2H,d,J = 9.0Hz) ,7.58(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.52( lH,s) ,7.46( lH,s), 7.29( 1H, d),7.02(lH,d),4.92(2H,s),3.81(3H,s),3.60(4H,t),3.47(4H,t);ESI-MS(m/z):513.2(M +H)+,535.2(M+Na)+,537.1(M+2+Na)+,551.1(M+K) +〇
[0162] 實(shí)施例22:3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0163] 按照合成通法4,得到3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-氯苯基)_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率44 · 8 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ 8.54(lH,s),8.12(2H,d,J = 9.0Hz),7.57(2H,d,J = 8.4Hz),7.54(lH,s),7.48(lH,s) ,7.24 ~7.32(5H，m)，7.22(lH，d)，7.07(2H，d，J=8.4Hz)，4.65(2H，s)，4.35(2H，d)，3.82(3H，s); ESI-MS(m/z): 533 · 1 (M+H) +，535 · 1 (M+2+H).，555 · 1 (M+Na) +，557 · 1 (M+2+Na) +。
[0164] 實(shí)施例23:3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-二嗪_7_酮的制備
[0165] 按照合成通法4,得到3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7H_噻唑并 [3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率43 · 9 %。七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 72(1H， t)，8.02(2H，d)，7.73(2H，d)，7.69(2H，d) ,7.49(lH，s) ,7.22~7.31 (5H，m)，7· 14(2H，d)， 4.66(2H,s),4.36(2H,s)；ESI-MS(m/z):547.1(M+H) +,569.1(M+Na) +,571.1(M+2+Na)+, 585.1(M+K)+，587.1(M+2+K)+。
[0166] 實(shí)施例24:3-[4-(4-氯苯胺基）甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0167] 按照合成通法4，3-[4-(4-氯苯胺基）甲?；籽趸交?-6_ (4-溴苯基)-7H_噻唑 并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率66 · 3 %。匪R(600MHz，DMS〇-d6): δ 11 · 08 (lH，s)，8.02(2H，d，J = 7.8Hz) ,7.68~7.73(6H，m)，7.50(lH，s)，7.38(2H，d，J = 7.8Hz)， 7.16(2H,d ,J = 7.8Hz),4.87(2H,s)；ESI-MS(m/z):567.1(M+H) + ,589.0(M+Na)+,591.0(M+2+ Na)+，605.0(M+K)+，607.0(M+2+K)+。
[0168] 實(shí)施例25:3-( 3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0169] 按照合成通法4,得到3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率66 · 4 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ 8.53(lH,s),8.04(2H,d,J = 7.8Hz),7.70(2H,d,J = 7.8Hz),7.54(lH,s),7.48(lH,s) ,7.32 (lH，d)，7.21~7.30(5H，m)，7.07(2H，d，J = 8.4Hz)，4.65(2H，s)，4.35(2H，d)，3.82(3H，s); ESI-MS(m/z) :577.1(M+H) + ,579. l(M+2+H)+,599.1(M+Na) + ,601.0(M+2+Na) +，615.1(M+K) +。
[0170] 實(shí)施例26:6-(4-溴苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲?；籽趸交?-7H- 噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0171] 按照合成通法4,得到6-(4-溴苯基)-3-[3_甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲?；籽趸?苯基）-7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率77 · 2 %。匪R(600MHz， DMSO-de) ：51〇.48(1H,s) ,8.05(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.70(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.68(2H,d,J = 9.0Hz),7.52(lH,d),7.49(lH,s),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.31(lH,s),7.09(lH,d),4.82 (2H，s)，3.88(3H，s);ESI-MS(m/z):594.8(M-H) -，596.8(M+2-H) -，630.8(M+C1)-，632.8(M+2 +C1) 〇
[0172] 實(shí)施例27:6-(4-乙氧基苯基)-3-[4_(4-嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0173] 按照合成通法4,得到6-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4_嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淡黃色固體，收率38.6 %。MMR(600MHz，DMS0-de) ：δ8.10 (2H,d) ,7.71 (2H,d) ,7.44( lH,s) ,7.09(2H,d,J = 7.2Hz) ,7.01 (2H,d,J = 7.2Hz),4.95(2H,s),4.09(2H,q),3.60(4H,t),3.48(4H,t),l-34(3H,t)；ESI-MS(m/z): 493.4(M+H)+，515.4(M+Na)+。
[0174] 實(shí)施例28: 3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-乙氧基苯 基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0175] 按照合成通法4,得到3_[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-乙 氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率63.9%。 1!1-麗1? (600MHz，DMS0-d6):S8.14(2H，d，J = 8.4Hz)，7.47(2H，d) ,7.29( lH，d)，6.97~7.02(3H，m)， 4.88(2H，s)，4.09(2H，q)，3.90(3H，s)，3.31(4H，q)，1.34(3H，t)，1.17(3H，t)，1.04(3H，t); ESI-MS(m/z):509.3(M+H)+，531.3(M+Na)+。
[0176] 實(shí)施例29:6-(4-乙氧基苯基)-3_[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0177] 按照合成通法4,得到6-(4-乙氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧 基苯基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率49.9 %。匪R( 600MHz， DMSO-de)：58.15(2H,d),7.48(lH,d),7.43(lH,s),7.39(lH,s),7.30(lH,d),7.03(2H,d,J =7.8Hz),4.93(2H,s),4.09(2H,q),3.84(3H,s),3.56(4H,t),3.40(4H,t),l-34(3H,t); ESI-MS(m/z):523·2(M+H) +，545·2(M+Na)+ ,561 · 1(M+K) +。
[0178] 實(shí)施例30:6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0179] 按照合成通法4,得到6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?-7H_噻 唑并[3，2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率25 · 4 %。七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 73 (lH，s)，8.13(2H，d)，7.75(2H，d)，7.46(lH，s) ,7.22~7.30(5H，m)，7.15(2H，d)，7.03(2H， d)，4.67(2H，s)，4.37(2H，s)，3.81(3H，s);ESI-MS(m/z):496.9(M-H)-，532.9(M+Cl) -,542.9 (M+C00)-〇
[0180] 實(shí)施例31:6-(4-甲氧基苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲?；籽趸?基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0181] 按照合成通法4,得到6-(4-甲氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲 氧基苯基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率60.2%， 1!1-麗1? (600MHz，DMS0-d6):S8.15(2H，d，J = 8.4Hz)，7.47(2H，d),7.29(lH，d),6.98~7.05(3H，m)， 4.88(2H，s)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.32(4H，q)，1.17(3H，t)，1.04(3H，t);ESI-MS(m/ z):495.4(M+H)+，517.4(M+Na)+。
[0182] 實(shí)施例32:6-芐基-3-(4-甲基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的制備 [0183] 合成通法5:將取代的苯甲醛0 · lmol，乙酰甘氨酸0 · 12mol，無水醋酸鈉0 · 12mol和 乙酸酐50g依次加入到100mL的三頸瓶中，控溫90°C，攪拌反應(yīng)5h，冷至室溫后，有固體析出， 抽濾，濾餅用冷水洗滌，丙酮重結(jié)晶，得到2-甲基-4-亞芐基噁唑酮類化合物。
[0184] 將2-甲基-4-亞芐基噁唑酮類化合物O.lmol，水100mL，丙酮50mL依次加入到250mL 圓底燒瓶中，加熱回流攪拌反應(yīng)3h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻到室溫，析出大量固體，抽濾， 濾餅用冷水和少量丙酮沖洗，得到乙酰氨基-β_芳基丙烯酸類化合物。
[0185] 將α-乙酰氨基-β-芳基丙烯酸類化合物0.1m〇l，lm〇l · L-1的HC1溶液220mL，依次加 入至lj500mL圓底燒瓶中，加熱回流反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，冷卻，析出大量黃 色固體，抽濾，丙酮重結(jié)晶，得到芳基丙酮酸類化合物。
[0186] 將β-芳基丙酮酸類化合物0 . lmol，硫代氨基脲0 . lmol，乙醇60mL，水60mL加入到 250mL圓底燒瓶中，用lmol · L1的氫氧化鈉溶液將反應(yīng)體系的pH值調(diào)至11，加熱回流反應(yīng) 5h，冷卻到室溫，再用濃鹽酸將反應(yīng)體系的pH值調(diào)至2,有大量乳白色固體析出，抽濾，烘干， 乙醇重結(jié)晶，得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物。
[0187] 按照合成通法5,得到6-芐基-3-(4-甲基苯基）-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 7-酮，白色固體，收率64.5% ,11-^^(30010^,0)(:13):37.42-7.45(211,(1,1 = 8.2^),7.22 ~7.38(7H，m)，6.77(lH，s)，4.12(2H，s)，2.43(3H，s);EI-MS(m/z):51，65,77,91，104，115， 130，147，159，190，202，216，242，262，279，304，329，333(M) +。
[0188] 實(shí)施例33:6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0189] 按照合成通法5,得到6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率78 · 1 %。h-NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 80 (1H，s)，7 · 60 (2H， d ,J = 8.4Hz), 7.41 (2H,d,J = 8.4Hz), 7.27( lH,t), 7-17( lH,d), 7.02( lH,d),6.88( lH,t), 4.00(2H,s),3.73(3H,s)；ESI-MS(m/z):384.0(M+H)+,791.9(2M+Na+H) +〇
[0190] 實(shí)施例34:6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三 嗪_7_酮的制備
[0191] 按照合成通法5,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率68 · 0 %。匪R( 600MHz，DMS〇-d6 ):S7.57(2H，d，J = 8.4Hz) ,7.40( lH,s) ,7.20(2H,d,J = 9.0Hz) ,6.97( 2H,d,J = 9.0Hz) ,6.87(2H,d,J = 8.4Hz),3.90(2H,s),3.81(3H,s),3.73(3H,s)；ESI-MS(m/z):380.0(M+H) + ,780.9(2M+Na) + 〇
[0192] 實(shí)施例35:6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-酮的制備
[0193] 按照合成通法5,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率62.7%。1!1-匪1?(60冊(cè)泡，0150-(16):510.0(1!1，8)，7.48 (2H,d ,J = 8.4Hz), 7.33( lH,s), 7.21 (2H,d, J = 8.4Hz) ,6.87(2H,d ,J = 8.4Hz) ,6.80(2H, d ,J = 8.4Hz), 3.91 (2H,s), 3.76(3H,s)；ESI-MS(m/z) :366.0(M+H) + , 752.8(2M+Na) + 〇
[0194] 實(shí)施例36:6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0195] 按照合成通法5,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率61 · 4 %。600MHz，DMS〇-d6): δ9 · 79 (1H，s)， 7.25(lH，s)，7.17(lH，d)，7.13(2H，d，J = 8.4Hz)，6.80(lH，d，J = 8.4Hz)，6.72(lH，s) ,6.68 (lH,d),3.80(2H,s),3.70(3H,s),2.05(3H,s)；ESI-MS(m/z):380.0(M+H) + ,780.8(2M+Na) + 〇
[0196] 實(shí)施例37:6-(4-羥基芐基)-3-( 2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0197] 按照合成通法5,得到6-(4_羥基芐基)-3-(2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮，白色固體，收率75 · 4 %。七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ 10 · 06 (1H，s)，9 · 30 (1H， s)，7.45(lH，s)，7.43(2H，t)，7.13(2H，d，J=8.4Hz)，7.07(2H，d)，6.98(2H，t)，6.72(2H，d， J = 8.4Hz),3.83(2H,s)；ESI-MS(m/z):351.9(M+H) + ,724.8(2M+Na) + 〇
[0198] 實(shí)施例38:6-(4-羥基芐基)-3-(3-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-二嗪-7-酮的制備
[0199] 按照合成通法5,得到6-(4_羥基芐基)-3-(3-甲基- 4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率71 · 4 %。七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ7 · 60 (1H，s)， 7.57(2H，d)，7.23(2H，d)，7.08(2H，d，J = 8.4Hz)，6.68(lH，d，J = 8.4Hz)，3.86(2H，s) ,2.16 (3H，s);ESI-MS(m/z):366.3(M+H) +，388.2(M+Na) + ;。
[0200] 實(shí)施例39:6-(4-羥基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備
[0201] 按照合成通法5,得到6-(4_羥基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率 67 · 6 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6 ):S9.80(lH，s)，9.25 (lH，s)，7.25(2H，s)，7.18(lH，d)，7.00(2H，d，J=8.4Hz)，6.73(lH，s)，6.68(2H，d),6.66 (2H,d ,J = 8.4Hz),3.74(2H,s),2.06(3H,s)；ESI-MS(m/z):365.9(M+H) + ,752.8(2M+Na) + 〇
[0202] 實(shí)施例40:6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0203] 按照合成通法5,得到6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率 55 · 0 %。600MHz，DMS〇-d6 )J9.95(lH，s), 8.82(lH,s),7.50(2H,d,J = 7.8Hz),7.33(lH,s),6.88(lH,s),6.80(2H,d,J = 7.8Hz) ,6.65 ~6.69(2H，m)，3.86(2H，s)，3.72(3H，s);ESI-MS(m/z):381.9(M+H) +，784.8(2M+Na) +。
[0204] 實(shí)施例41:6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l ,2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0205] 按照合成通法5,得到6-(3-甲氧基-4-羥基芐基）-3-(2-羥基苯基）-7H-噻唑并
[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率69 · 5 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ9 · 92(1H， s)，8.78(lH，s)，7.33~7.37(3H，m)，6.98(lH，d)，6.88(lH，t)，6.81(lH，s)，6.62~6.65 (2H,m),3.76(2H,s),3.69(3H,s)；ESI-MS(m/z):381.9(M+H) + ,784.8(2M+Na) + 〇 [0206] 實(shí)施例42:6-芐基-3-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2， 4-三嗪-7-酮的制備
[0207] 合成通法6:6-芳甲基-3-(羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮類化 合物Ο · 002mol與相應(yīng)的β-氯乙基胺鹽酸鹽Ο · 002mol或氯乙酰胺Ο · 002mol溶于50mL丙酮中， 加入碳酸鉀〇. 〇2mol，攪拌下回流反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，抽濾，濃縮反應(yīng)液至干，乙 醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物。
[0208] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率 51.5%</H-NMR(300MHz，CDCl3)J7.46(2H，d，J = 8.8Hz)，7.25~7.36(5H，m)，6.92(2H，d，J = 8.8Hz)，6.72(lH，s)，4.18(2H，t)，4.12(2H，s)， 2.83(2H，t)，2.56(4H，t)，1.65(4H，m)，1.48(2H，m) ;ESI-MS(m/z):447.0(M+H)+，893.0(2M+ H)+，915.9(2M+Na)+。
[0209] 實(shí)施例43:6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2， 4-二嗪-7-酮的制備
[0210] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率 39 · 0 %。4-匪1?( 300MHz，DMS〇-d6 )J7.57(2H，d，J = 8.8Hz)，7.40(lH，s)，7.24~7.33(5H，m)，6.98(2H，d，J = 8.8Hz)，4.15(2H，t)，3.97(2H， s) ，3.59(4H，t)，2.71(2H，t)，2.48(4H，t);ESI-MS(m/z):449.1(M+H)+。
[0211] 實(shí)施例44:6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備
[0212] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2_ 13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率41.4%。1!1-匪1?(30010^，00(：13):57.46(2!1，(1，了 = 8.7Hz)，7.25~7.36(5H，m)，6.92(2H，d，J = 8.7Hz)，6.71(lH，s)，4.12(4H，t)，2.93(2H，t)， 2.69(4H,m),l.ll(6H,m)；ESI-MS(m/z):435.0(M+H) +〇
[0213] 實(shí)施例45:6-芐基-3-(4-二甲胺基甲?；籽趸交?-7H-噻唑并[3,2-b]-l ,2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0214] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-(4-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H_噻唑并[3， 2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率35 · 7 %。4-匪1?( 300MHz，CDC13): δ7 · 47 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.25~7.36(5H，m)，6.98(2H，d，J = 8.7Hz)，6.72(lH，s)，4.77(2H，s)，4.12(2H，s)， 3.13(3H,s),3.02(3H,s)；ESI-MS(m/z):421.0(M+H)+〇
[0215] 實(shí)施例46:6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2， 4-二嗪-7_酮的制備
[0216] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3， 2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率39 · 0 %。4-匪1?( 300MHz，DMS〇-d6): δ7 · 50 (1H，t)， 7.42(2H，d)，7.22(5H，m)，7.13(lH，d)，7.05(lH，t)，4.00(2H，t)，3.89(2H，s)，3.40(4H，t), 2.36(2H，t),2.18(4H，t);EI-MS(m/z):56,70,91,100,111,134,149,163,192,218,330,448 (M) +。
[0217] 實(shí)施例47:6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備
[0218] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率 43 · 7 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6 ):δ7·50(1Η，?)，7·41 (2H，d),7.15~7.22(5H，m),7.11(lH，d),7.03(lH，t),3.91(4H，t)，3.89(2H，s) ,2.41(2Η， t) ,2.27(4H,m),0.72(6H,m)；ESI-MS(m/z):435.0(M+H)+〇
[0219] 實(shí)施例48:6-芐基-3-(2-二甲胺基甲?；籽趸交?-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0220] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-(2-二甲胺基甲?；籽趸交?-7H-噻唑并[3， 2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率58 · 3 %，600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 47 (1H，s)， 7.45(2H，t)，7.19~7.25(5H，m)，7.04(2H，m)，4.76(2H，s)，3.88(2H，s)，2.89(3H，s)，2.78 (3H,s)；ESI-MS(m/z):421.0(Μ+Η) +〇
[0221] 實(shí)施例49:6-芐基-3- {3-甲基-4- [ 2- (1-哌啶基）乙氧基]苯基} -7H-噻唑并[3,2_ b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0222] 按照合成通法6,得到6_芐基-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H_噻 唑并[3，2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率43 · 4 %，々-Μ? (600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 43 (lH，d)，7.38(2H，s),7.23~7.30(5H，m),6.98(lH，d)，4.13(2H，t)，3.88(2H，s)，2.70(2H， t)，2.46(4H，t)，2.13(3H，s)，1.50(4H，t)，1.39(2H，s);ESI-MS(m/z):461.0(M+H)+。
[0223] 實(shí)施例50:6-芐基-3-{ 3-甲基-4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0224] 按照合成通法6，得到6-芐基-3- {3-甲基-4-[ 2- (4-嗎啉基）乙氧基]苯基} -7H-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率37 · 8 %，七-匪以300MHz，CDC13): δ7 · 24~ 7.39(7H，m)，6.83(lH，d)，6.70(lH，s)，4.20(2H，t)，4.13(2H，s)，3.77(4H，t)，2.90(2H，t), 2.65(4H，t)，2.24(3H，s);ESI-MS(m/z):463.2(M+H) +，925.3(2M+H) +。
[0225] 實(shí)施例51:6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0226] 按照合成通法6,得到6_芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑 并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率40 · 1 %，七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ7 · 21 ~ 7.43(8H，m)，6.96(lH，d)，4.06(2H，t)，3.97(2H，s)，2.82(2H，t)，2.56(4H，m)，2.13(3H，s), 1.00(6H，m) ;ESI-MS(m/z):449.0(M+H) +，897.0(2M+H)+，919.0(2M+Na) +。
[0227] 實(shí)施例52:6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0228] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[3_甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑 并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率41 · 6 %，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 44(1H， d)，7.38(2H，t),7.22~7.31(5H，m),6.98(lH，d),4.11(2H，t)，3.98(2H，s)，2.68(2H，t)， 2.23(6H,s),2.14(3H,s)；ESI-MS(m/z):421.0(M+H) +〇
[0229] 實(shí)施例53:6-芐基-3-{3-甲基-4-[(1-哌啶基）甲?；籽趸鵠苯基}-7!1-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0230] 按照合成通法6,得到6-芐基-3_{3-甲基-4-[(l-哌啶基）甲?；籽趸鵠苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率44 · 2%，七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ 7.41(lH，d)，7.37(2H，d),7.23~7.30(5H，m),6.87(lH，d)，4.90(2H，s)，3.98(2H，s) ,3.44 (4H,br),2.18(3H,s),1.60(2H,d),1.54(2H,s),1.45(2H,s)；ESI-MS(m/z):475.0(M+H) +〇
[0231] 實(shí)施例54:6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (4-嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基} -7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0232] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{3_甲基-4-[(4_嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率38 · 8%，七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ 7.42(2H，d)，7.38(lH，s),7.22~7.31(5H，m),6.89(lH，d)，4.94(2H，s)，3.98(2H，s) ,3.63 (2H,m),3.58(2H,m),3.50(2H,m),3.47(2H,m),2.19(3H,s)；ESI-MS(m/z):477.0(M+H) +〇
[0233] 實(shí)施例55:6-芐基-3-[3-甲基-4-(二乙胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0234] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[3_甲基-4-(二乙胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率42 · 2 %，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 40 (2H，d)，7.37(lH，s) ,7.22~7.31 (5H，m) ,6.82(lH，d)，4.89(2H，s)，3.98(2H，s)，3.37(4H， m)，2.19(3H，s)，1.17(3H，t)，1.05(3H，t);ESI-MS(m/z):463.0(M+H)+。
[0235] 實(shí)施例56:6-芐基-3_[3-甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0236] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[3_甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率40 · 3 %，h-NMR(300MHz，CDC13): δ7 · 24~ 7.37(7H，m)，6.86(lH，d)，6.67(lH，s)，4.79(2H，s)，4.12(2H，s)，3.14(3H，s)，3.02(3H，s), 2.29(3H，s);ESI-MS(m/z):435.0(M+H) +，890.9(M+Na)+。
[0237] 實(shí)施例57:6-(4-甲氧基芐基)-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H_噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0238] 按照合成通法6,得到6-(4_甲氧基芐基)-3-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率36.7%， 1!1-匪1?(30冊(cè)!^，00(：13):6 7.47(2H,d ,J = 8.7Hz) ,7.27(2H,d ,J = 8.4 Hz), 6.94(2H, d ,J = 8.7Hz), 6.83(2H, d ,J = 8.4Hz),6.72(lH,s),4.20(2H,t),4.05(2H,s),3.79(3H,s),2.86(2H,t),2.59(4H,s),1.64 (4H,s),1.49(2H,s)；ESI-MS(m/z):477.7(M+H) +〇
[0239] 實(shí)施例58:6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0240] 按照合成通法6,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2_二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率49 · 5 %，七-匪以300MHz，CDC13): δ7 · 47 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.26(2H，d，J = 8.5Hz)，6.93(2H，d，J = 8.7Hz)，6.82(2H，d，J = 8.5Hz), 6.70(lH，s)，4.13(2H，t)，4.05(2H，s)，3.79(2H，s)，2.95(2H，t)，2.61~2.73(4H，m)，1.04 ~1.13(6H，m);ESI-MS(m/z):465.0(M+H)+。
[0241] 實(shí)施例59:6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0242] 按照合成通法6,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻 唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率41 · 2 %，4-應(yīng)1?( 300MHz，CDC13): δ7 · 47 (2H， d，J = 8.7Hz)，7.27(2H，d，J = 9.0Hz)，6.97(2H，d，J = 9.0Hz)，6.83(2H，d，J = 8.7Hz) ,6.71 (lH，s)，4.14(2H，t)，4.05(2H，s)，3.79(3H，s)，2.80(2H，t)，2.39(6H，s);ESI-MS(m/z): 437.0(M+H) +〇
[0243] 實(shí)施例60:6-(4-甲氧基芐基)-3-[4_(l-哌啶基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0244] 按照合成通法6,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲?；籽趸交鵠- 7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率68 · 3 %，咕-匪以300MHz，CDC13): δ 7.54(2H,d,J = 9.0Hz) ,7.27(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.00(2H,d,J = 9.0Hz) ,6.84(2H,d,J = 8.7Hz),6.71(lH,s),4.77(2H,s),3.80(3H,s),3.60(2H,d),3.52(2H,d),1.64(6H,d)；ESI-MS(m/z):491.1(M+H) +〇
[0245] 實(shí)施例61:6-(4-氯芐基）-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0246] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑 并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率37 · 3%，iH-NMRWOOMHz，DMS〇-d6): δ7 · 51 (2H，d，J = 9.0Hz) ,7.41(lH，s)，7.38(2H，d，J = 8.4Hz)，7.31(2H，d，J = 8.4Hz)，6.95(2H，d， J=9.0Hz)，4.15(2H，t)，3.98(2H，s)，3.59(4H，m)，2.73(2H，t)，2.49(4H，m);ESI-MS(m/z): 483.0(M+H) +〇
[0247] 實(shí)施例62:6-(4-氯芐基）-3-[4-(2-二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0248] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-[4_(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并 [3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率40 · 8 %，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 51 (2H， d，J = 8.4Hz)，7.41(lH，s)，7.38(2H，d，J =8.4Hz)，7.32(2H，d，J = 8.4Hz)，6.95(2H，d，J = 8.4Hz)，4.11(2H，t)，3.99(2H，s)，2.67(2H，t)，2.25(6H，s);ESI-MS(m/z):440·9(Μ+Η)+, 882.8(2M+H) +〇
[0249] 實(shí)施例63:6-(4-氯芐基)-3-[4-(l-哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0250] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻 唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率41 · 4%，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 52 (2H，d，J = 8.4Hz) ,7.42(lH，s)，7.37(2H，d，J = 8.4Hz)，7.32(2H，d，J = 8.4Hz)，6.92(2H，d， J=8.4Hz)，4.88(2H，s)，3.90(2H，s)，3.44(2H，s)，3.41(2H，s)，1.60(2H，s)，1.55(2H，s), 1.45(2H,s)；ESI-MS(m/z):495.0(M+H) +〇
[0251] 實(shí)施例64:6-(4-氯芐基)-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0252] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率42.4 %，匪R(600MHz，DMS0-d6):S7.31~7.38(7H，m)，6.93(lH，d)，4.12(2H，t)，3.98(2H，s)，2.71(2H，t)，2.47(4H，m)， 2.13(3H，s)，1.50(4H，m)，1.38(2H，m) ;ESI-MS(m/z):495.0(M+H) +，990.9(2M+H+)。
[0253] 實(shí)施例65:6-(4-氯芐基)-3-{ 3-甲基-4-[(1-哌啶基）甲?；籽趸鵠苯基}-相-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0254] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[α_哌啶基）甲?；籽趸鵠苯 基}-7Η-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率28 · 4 %，4-匪1?(600MHz，DMS0-d6):S7.25~7.37(7H，m)，6.84(lH，t)，4.89(2H，s)，3.97(2H，s)，3.45(4H，d)，2.16(3H，s)， 1.59(2H,s),1.55(2H,s),1.45(2H,s)；ESI-MS(m/z):509.0(M+H) +〇
[0255] 實(shí)施例66:6-(4-氯芐基)-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0256] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率25 · 3%，七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ 7.21~7.30(6H，m)，6.89(lH，s)，6.83(lH，dd)，4.12(2H，t)，3.88(2H，s)，2.68(2H，s)，2.45 (4H，s)，2.09(3H，s)，1.51(4H，d)，1.39(2H，s);ESI-MS(m/z):495.0(M+H)+。
[0257] 實(shí)施例67:6-(4-氯芐基)-3_[2-甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基)苯基]-7H-噻唑 并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0258] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基）-3-[2_甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍?基]-7H-噻唑并[3，2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率38.4 %，匪R(600MHz， DMS〇-d6):δ7·22~7.31(6H，m),6.88(lH，s),6.81(lH，dd)，4.87(2H，s)，3.88(2H，s),3.02 (3H,s),2.86(3H,s),2.10(3H,s)；ESI-MS(m/z):469.0(M+H) +〇
[0259] 實(shí)施例67:
[0260] 本發(fā)明化合物作為選擇性胰島素分泌促進(jìn)劑的活性，可以按許多標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)實(shí) 驗(yàn)或藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。
[0261 ]選擇性胰島素分泌促進(jìn)劑的活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)。
[0262]材料與方法：
[0263]使用胰腺INS-1E細(xì)胞，測(cè)試目標(biāo)化合物對(duì)葡萄糖依賴型胰島素分泌能力的影響。 在384孔板上培養(yǎng)INS-1E細(xì)胞，將該細(xì)胞用指定濃度（2μΜ或ΙΟμΜ)的目標(biāo)化合物在高濃度 (5mM葡萄糖和1.5μΜ的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤）的葡萄糖條件下，處理lh。使用胰島素 AlphaLISA?試劑盒測(cè)定胰島素分泌能力(ng · ml/1)，純化人胰島素作為內(nèi)標(biāo)，計(jì)算受試化 合物對(duì)胰島素分泌能力的影響（％增加分泌量）。
[0264] 從上述初篩結(jié)果中，選取具有對(duì)胰島素分泌能力有較強(qiáng)影響的化合物，進(jìn)行進(jìn)一 步的生物活性篩選:將384孔板上培養(yǎng)的INS-1E細(xì)胞，用指定濃度的目標(biāo)化合物，分別在高 濃度(5mM葡萄糖和1.5μΜ的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)的葡萄糖條件下和低濃度(O.lmM葡萄 糖和1.5μΜ的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤）的葡萄糖條件下，處理lh。使用胰島素 AlphaLISA?試 劑盒測(cè)定胰島素分泌能力(ng · ml/1)，純化人胰島素作為內(nèi)標(biāo)，計(jì)算半數(shù)有效濃度EC5Q值。 比較目標(biāo)化合物分別在高濃度和低濃度葡萄糖條件下，對(duì)胰島素分泌能力的影響，選擇理 想的選擇性胰島素分泌促進(jìn)劑。
[0265] 部分樣品在高濃度葡萄糖條件下，對(duì)胰島素分泌能力的影響，列表如下(n = 3):




[0271 ]部分樣品分別在高濃度和低濃度葡萄糖條件下，對(duì)胰島素分泌能力的影響，列表 如下(n = 3):
[0273] 在下述制劑中，"活性成分"是指式I化合物，或其鹽或其溶劑化物。[0274] 實(shí)施例68:片劑配方
[0276] 生產(chǎn)工藝：（1).將項(xiàng)目1，2和3在合適的混合器中混合15min。（ 2).將步驟1的粉末 混合物用20%P〇vid〇ne K30溶液制粒。（3).在50°C干燥步驟2的顆粒。（4).將步驟3的顆粒 通過合適的整粒裝置。（5).將項(xiàng)目5加入磨碎后的步驟4的顆粒中，并混合Sminje).將步 驟5的顆粒在合適的壓片機(jī)上壓片。
[0277] 實(shí)施例69:膠囊配方
[0279] 生產(chǎn)工藝：（1).將項(xiàng)目1，2和3在合適的混合器中混合15min。（2).加入項(xiàng)目4和5并 混合βη?η。。）.填充到膠囊內(nèi)。
[0280]實(shí)施例70:注射液/乳劑
[0282] 生產(chǎn)工藝：（1).將項(xiàng)目1溶于項(xiàng)目2中。（2).將項(xiàng)目3、4和5加入項(xiàng)目6并混合至分 散，然后均化。（3).將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化至分散液透明。（4).無菌 濾過0.2μπι濾紙并填充到小瓶?jī)?nèi)。
[0283] 實(shí)施例71:注射液/乳劑
[0285] 生產(chǎn)工藝：（1).將項(xiàng)目1溶于項(xiàng)目2中。（2).將項(xiàng)目3、4和5加入項(xiàng)目6并混合至分 散，然后均化。（3).將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化至分散液透明。（4).無菌 濾過0.2μπι濾紙并填充到小瓶?jī)?nèi)。
[0286] 實(shí)施例72:含有脂質(zhì)體的配方配方
[0287] Α.滴注配方的制備
[0288]在一玻璃管中混合合成的二棕櫚酰基卵磷脂（45mg)，二肉豆蔻?；蚜字?(7mg)，二棕櫚?；字８视停╨mg)和活性化合物（5mg)，將所有組份溶解在氯仿中，用N2 蒸發(fā)掉大部分溶劑，然后減壓，由此，在玻璃管表面形成脂質(zhì)薄膜.在該脂質(zhì)中加入水溶液 (0.9%NaCl)，在高于脂質(zhì)的轉(zhuǎn)相溫度下形成脂質(zhì)體，所得懸液含有大小范圍為極小囊泡至 2μπι的脂質(zhì)體。
[0289] Β·吸入用配方的制備
[0290] 按實(shí)施例Α制備脂質(zhì)體，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖與脂質(zhì)之比為7: 3。將該 脂質(zhì)體懸液用干冰冷凍，并且進(jìn)行冷凍干燥，將干燥產(chǎn)物微粉化，所得顆粒的質(zhì)均空氣動(dòng)力 學(xué)直徑(MMAD)約為2μπι。
[0291] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其他形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等 效實(shí)施例。凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的 任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(I)所示的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接受的鹽： 其中m和n2為0至1的整數(shù)； Ri可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自Η，鹵素，-OH，C1-C4烷氧基，Cl -C4烷基，_ Ν〇2，-0 (CH2) n3NR3R4，-0 (CH2) ruCONRsRs; R2可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自-0 (CH2) n5CH3; Μ為2至4的整數(shù)，n4為1至3的整數(shù)，115為1至5的整數(shù)； 其中R3、R4獨(dú)立地選自C1-C4烷基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基 吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲 基亞胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為鹵素、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優(yōu)選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2 -乙氧基，2-氣，2-漠，2-羥基，2-硝基，3 -硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4 -氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4-二氣， 2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴； R5、R6獨(dú)立的選自C1-C4烷基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯 烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞 胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優(yōu)選2 -甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氣，2 -漠，2-羥基，2-硝 基，3-硝基，4 -甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4-二氣，2， 4，6_ 二氣，2，4_ 二漠，2，4，6_ 二漠。2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接受的鹽:其 中， Ri可以任意選擇1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)Η，鹵素，-OH，甲氧基，甲基，-N〇2，-0(CH2)n3NR 3R4，-0(CH2) ruCONRsRe。3. 權(quán)利要求1或2所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接受的鹽： 其中， R3、R4獨(dú)立地選自甲基或乙基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯 烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞 胺基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為2-甲基，2-乙基，2-甲 氧基，2 -乙氧基，2-氣，2-漠，2-羥基，2-硝基，3 -硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基， 4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4- -氣，2，4，6-二氣，2，4- -漠，2，4，6-二漠。4. 權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接 受的鹽:其中， R5、R6獨(dú)立的選甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷 基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞胺 基環(huán);或分別獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為:2-甲基，2-乙基，2-甲氧 基，2-乙氧基，2 -氣，2-漠，2-羥基，2-硝基，3-硝基，4 -甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4-二氣，2，4，6 -二氣，2，4-二漠，2，4，6-二漠。5.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接受 的鹽:選自， 3-苯基-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3- (4-羥基苯基)-6- (4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-苯基-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3- (4-甲基苯基)-6- (4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-(4-氯苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3_ (4-溴苯基)-6- (4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3- (4-羥基-3-甲氧基苯基)-6- (4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-苯基-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3- (4-羥基苯基)-6- (4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-(4-甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮； 3-[4-(2_二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苯基)-3-[4-(4_氯苯胺基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 3_[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-[4-(4_氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲?；籽趸交?-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 6-(4-溴苯基）-3-[3_甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基）-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4_嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 3_[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-乙氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲?；籽趸交鵠-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基苯基）-3-(4-芐胺基甲?；籽趸交?7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-(4-甲基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6- (4-羥基芐基)-3- (2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6- (4-羥基芐基)-3- (3-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6- (4-羥基芐基)-3- (2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6_ (3-甲氧基-4-羥基芐基)-3- (4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6_ (3-甲氧基-4-羥基芐基)-3- (2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3- (4-二甲胺基甲?；籽趸交?-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3- (2-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3- {3-甲基-4- [ 2- (4-嗎啉基）乙氧基]苯基} -7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{3-甲基-4-[(l-哌啶基）甲?；籽趸鵠苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 二嗪-7-酮； 6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (4-嗎啉基）甲?；籽趸鵠苯基}-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-二嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(二乙胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三 嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基）-3-[4-(2_二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基）-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{4-[2-(4_嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基）-3-[4-(1_哌啶基）甲?；籽趸交鵠-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[(l-哌啶基）甲?；籽趸鵠苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-[2_甲基-4-(二甲胺基甲?；籽趸┍交鵠-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮。6. -種藥物組合物，包括作為活性成分的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物、其前體藥 物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。7. -種藥物制劑，包含權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的化合物、其前體藥物和藥物活性代 謝物，及藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求6所述的藥物組合物。8. 權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學(xué)上可接 受的鹽在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求7所述的藥物制劑在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D513/04GK105949220SQ201610303702
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】金輒, 胡春, 徐赫男, 黃二芳, 張慶光, 劉斯婕, 劉曉平
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)藥科大學(xué)