將化合物氟化的方法
【專(zhuān)利摘要】如下制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法：將季銨氰化物和取代有至少一個(gè)氯、溴、磺?；⒒蛳趸姆蓟螂s芳基底物混合，從而得到混合物，和將所述混合物和六氟苯混合，從而得到所述氟化的底物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
將化合物氟化的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年11月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/902,979和2014年4月28 日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/985,224的權(quán)益，其整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容明確通過(guò)參考并入本申 請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)總地涉及將芳基或雜芳基化合物氟化的方法以及氟化的化合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 氟化的有機(jī)分子越來(lái)越多地用于生命科學(xué)行業(yè)。氟取代基的存在可能對(duì)化合物的 生物學(xué)性質(zhì)具有正面作用。因此，將化合物氟化的合成技術(shù)是重要的關(guān)注領(lǐng)域。
[0005] 芳基和雜芳基底物的選擇性氟化是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的合成問(wèn)題。例如，單氯取代 和二氯取代的吡啶甲酸酯難以氟化且需要較昂貴的金屬氟化物(例如，氟化銫(CsF))來(lái)產(chǎn) 生可接受的收率。在使用氟化鉀的Halex(鹵素交換)條件下，化學(xué)收率通常相當(dāng)?shù)?〈20%)。 而且，Halex條件通常需要相轉(zhuǎn)移催化劑、高沸點(diǎn)溶劑、和高溫。這樣的條件可能會(huì)阻礙在很 多系統(tǒng)中使用Halex條件。
[0006] 四丁基氟化銨(TBAF)已經(jīng)用作高親核性氟離子源來(lái)氟化眾多底物。該試劑通過(guò)用 六氟苯在溶劑中和在無(wú)水條件下處理四丁基氰化銨來(lái)制備。所得TBAF(即，TBAFanh或TBAF*) 然后可用于氟化某些底物。參見(jiàn)DiMagno et al.J. Am. Chem.Soc. 2005,127,2050-2051; DiMagno et al.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2720_2725。
[0007] 盡管TBAF*已經(jīng)成功用于某些系統(tǒng)，但其仍具有限制，例如對(duì)于難以氟化底物如氯 吡啶、尤其是6-芳基吡啶甲酸酯家族具有差的選擇性和反應(yīng)性。其它限制包括對(duì)于每批反 應(yīng)必須預(yù)先形成TBAF*，而且僅在DMS0中證實(shí)可以氟化。需要將化合物氟化的新型方法，本 申請(qǐng)公開(kāi)的方法和化合物解決了這些和其它的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本申請(qǐng)公開(kāi)的主題內(nèi)容涉及制備組合物的方法以及組合物本身。具體地，本申請(qǐng) 公開(kāi)的主題內(nèi)容總地涉及將芳基或雜芳基化合物氟化的方法以及涉及氟化的化合物。在某 些具體方面，本申請(qǐng)公開(kāi)了制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法，該方法包括:將季銨氰化 物、和取代有至少一個(gè)氯、溴、磺?；⒒蛳趸姆蓟螂s芳基底物混合，從而得到混合物。 將混合物與六氟苯混合，從而得到氟化的底物。在公開(kāi)的方法中，可以將季銨氰化物與芳基 或雜芳基底物在溶劑存在下混合，或者可供選擇地或另外地，可以在溶劑存在下將六氟苯 與混合物混合。甚至可以在將混合物與六氟苯混合之前，將溶劑添加到混合物中。公開(kāi)的方 法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，一個(gè)或多個(gè)步驟可以在室溫或接近室溫進(jìn)行，且反應(yīng)的選擇性相對(duì)較高。
[0009] 公開(kāi)的方法特別適用于氟化具有式IA或IB的雜芳基底物：
[0011]其中A為Cl，Br，S02R3，或N〇2; B為Η，Cl，Br，S02R3，或N〇2; C為Η，Cl，Br，S02R3，或N〇2; R1為H，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的Ci-Cu烷基，C 2-C12烯基，(：2-(：12炔 基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;R2為Η，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳 基。這樣的底物特別難以氟化。公開(kāi)方法在具有式ΙΑ或ΙΒ的底物情況下的所得產(chǎn)物之一是 具有式ΙΙΑ或ΙΙΒ的化合物
[0013] 其中D是如上文限定的Β，或F;G是如上文限定的Β，或F。
[0014] 由式IIA或IIB表示的公開(kāi)的產(chǎn)物通常以比二氟化的或?qū)ξ环漠a(chǎn)物高的收率 獲得，表明本申請(qǐng)公開(kāi)的氟化方法相對(duì)而言具有選擇性。
[0015] 在其它方面，本申請(qǐng)公開(kāi)的主題內(nèi)容涉及制備氟化的雜芳基底物的方法，所述方 法包括將季銨氰化物、六氟苯、溶劑、和具有式IA或IB的雜芳基底物混合，其中A為Cl，Br， SO2R3，或N〇2; B為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; C為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; R1 為Η，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的(^-(：12烷基，C2-C12烯基，C 2-C12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷 基，或芳基;R2為Η，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基。
[0016] 再在其它方面，本申請(qǐng)公開(kāi)的主題內(nèi)容涉及通過(guò)本申請(qǐng)公開(kāi)的方法制備的產(chǎn)物。 再在其它方面，本申請(qǐng)公開(kāi)的主題內(nèi)容涉及氟化的化合物，例如通過(guò)公開(kāi)的方法制備的那 止匕 -、〇
[0017] 本申請(qǐng)公開(kāi)的主題內(nèi)容的其它優(yōu)點(diǎn)一部分將在以下說(shuō)明書(shū)和附圖中陳述，一部分 基于說(shuō)明書(shū)是顯而易見(jiàn)的，或者可以通過(guò)以下所述方面的實(shí)踐得知。借助于所附權(quán)利要求 中特別之處的要素及組合將容易理解和獲得以下所述的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)該理解，上述
【發(fā)明內(nèi)容】
和 以下【具體實(shí)施方式】都僅是示例性的和說(shuō)明性的，而不具有限制性作用。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 結(jié)合到本說(shuō)明書(shū)中并且構(gòu)成本說(shuō)明書(shū)一部分的【附圖說(shuō)明】了以下描述的幾個(gè)方面。
[0019] 圖1是圖表，顯示用預(yù)先形成的TBAF*氟化模型底物DS-2。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 通過(guò)參照所公開(kāi)的主題內(nèi)容的具體方面以及本申請(qǐng)包括的實(shí)施例和附圖的以下 詳述，可以更容易理解本申請(qǐng)所述的材料、化合物、組合物、制品和方法。
[0021] 在公開(kāi)和描述本發(fā)明的材料、化合物、組合物、和方法之前，應(yīng)該理解以下描述的 方面不限于具體的合成方法或具體的試劑，其理所當(dāng)然是可以變化的。也應(yīng)該理解，本申請(qǐng) 使用的技術(shù)僅針對(duì)描述特定方面的目的，而不意在進(jìn)行限制。
[0022] 此外，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，參考了各種公開(kāi)文獻(xiàn)。這些公開(kāi)文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容完全通過(guò) 參考并入本申請(qǐng)，以便于更充分地描述本申請(qǐng)公開(kāi)主題所屬領(lǐng)域的狀態(tài)。針對(duì)參考文獻(xiàn)中 包含的內(nèi)容，公開(kāi)的參考文獻(xiàn)也獨(dú)立且明確地通過(guò)參考并入本申請(qǐng)，其中在所述參考文獻(xiàn) 的相應(yīng)句子中討論所述內(nèi)容。
[0023] -般定義
[0024] 在說(shuō)明書(shū)中和在所附權(quán)利要求中，將參考多個(gè)術(shù)語(yǔ)，限定這些術(shù)語(yǔ)具有以下含義：
[0025] 在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，詞語(yǔ)"包含"以及其它形式的該詞語(yǔ)例如"包含"和 "包含"表示包括但不限于、且不意在排除，例如，其它添加劑、組分、整數(shù)、或步驟。
[0026] 如說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)所使用，除非上下文明確指出，否則單數(shù)形式"一個(gè)"、 "一種"和"這個(gè)"包括復(fù)數(shù)指代物。因此，例如，對(duì)"一種組合物"的指代包括兩種或更多種這 樣的組合物的混合物，對(duì)"該化合物"的指代包括兩種或更多種這樣的化合物的混合物，對(duì) "一種試劑"的指代包括兩種或更多種這樣的試劑的混合物，以此類(lèi)推。
[0027] "任選的"或"任選地"表示，后面所述的事件或情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且 敘述中包含事件或情形發(fā)生以及不發(fā)生的實(shí)例。
[0028] 范圍可以在本申請(qǐng)中表示為從"約"一個(gè)特定值和/或至"約"另一個(gè)特定值。當(dāng)表 述這樣的范圍時(shí)，另一方面(another aspect)包括從一個(gè)特定值和/或至另一個(gè)特定值。同 樣地，當(dāng)通過(guò)在前面使用"約"將數(shù)值表示為近似值時(shí)，應(yīng)該理解的是，該特定值形成另一方 面。
[0029] 化學(xué)定義
[0030] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"取代的"意在包括有機(jī)化合物的所有可行的取代基。廣義方 面，可行的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀的、支化和非支化的、碳環(huán)和雜環(huán)的、以 及芳族和非芳族的取代基。說(shuō)明性的取代基包括，例如，以下描述的那些。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī) 化合物，可行的取代基可以是一個(gè)或多個(gè)，并且相同或不同。針對(duì)本申請(qǐng)的目的，雜原子例 如氮可以具有氫取代基和/或滿足雜原子價(jià)態(tài)的本申請(qǐng)所述有機(jī)化合物的任何可行取代 基。該公開(kāi)內(nèi)容不以任何方式由有機(jī)化合物的可行的取代基限制。同樣，術(shù)語(yǔ)"取代"或"取 代有"包括下述隱含條件，即這樣的取代符合取代的源自和取代基的允許化合價(jià)，并且取代 可得到穩(wěn)定的化合物，例如，不會(huì)自發(fā)經(jīng)歷例如通過(guò)重排、環(huán)化、消除等發(fā)生的轉(zhuǎn)化的化合 物。
[0031] "Z1"、"Z2"、"Z3"和"Z 4"在本申請(qǐng)用作表示各種具體取代基的一般性符號(hào)。這些符 合可以是任何取代基，不限于本申請(qǐng)公開(kāi)的那些，并且當(dāng)在一種情況下將它們限定為某些 取代基時(shí)，它們?cè)诹硪环N情況下可以限定為一些其它取代基。
[0032] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"脂族"表示非芳族烴基團(tuán)并且包括支化和非支化的烷基、烯 基、或炔基。
[0033] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是支化或非支化的飽和的具有1至24個(gè)碳原子的烴基 團(tuán)，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 癸基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基，等。烷基也可以是取代的或未 取代的。烷基可以取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基， 烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代 基團(tuán)，磺?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0034]在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，"烷基"上位性地用于表示未取代的烷基和取代的烷基兩者;但 是，取代的烷基在本申請(qǐng)也通過(guò)限定烷基上的具體取代基來(lái)下位性地提及。例如，術(shù)語(yǔ)"鹵 代烷基"下位性地表示取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素的烷基，所述鹵素例如為氟、氯、溴、或碘。術(shù) 語(yǔ)"烷氧基烷基"下位性地表示取代有一個(gè)或多個(gè)如下所述的烷氧基的烷基。術(shù)語(yǔ)"烷基氨 基"下位性地表示取代有一個(gè)或多個(gè)如下所述的氨基的烷基，以此類(lèi)推。當(dāng)"烷基"用于一種 情況且下位術(shù)語(yǔ)例如"烷基醇"用于另一種情況時(shí)，這不意味著暗示術(shù)語(yǔ)"烷基"不會(huì)也指代 下位術(shù)語(yǔ)例如"烷基醇"，以此類(lèi)推。
[0035]該實(shí)踐也用于本申請(qǐng)所述的其它基團(tuán)。也就是說(shuō)，盡管一個(gè)術(shù)語(yǔ)例如"環(huán)烷基"指 代未取代的環(huán)烷基部分和取代的環(huán)烷基部分兩者，但是取代的部分可以另外在本申請(qǐng)具體 限定;例如，特定取代的環(huán)烷基可以指代為，例如，"烷基環(huán)烷基"。類(lèi)似地，取代的烷氧基可 以具體指代為例如"鹵代烷氧基"，特定取代的烯基可以是例如"烯基醇"，以此類(lèi)推。此外， 使用上位術(shù)語(yǔ)例如"環(huán)烷基"和下位術(shù)語(yǔ)例如"烷基環(huán)烷基"的實(shí)踐不意味著暗示上位術(shù)語(yǔ) 不會(huì)也包括下位術(shù)語(yǔ)。
[0036]本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是通過(guò)單個(gè)末端醚連接基結(jié)合的烷基;也就是說(shuō)，"烷 氧基"可以定義為-0Z1，其中Z1是如上定義的烷基。
[0037]本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是具有包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的結(jié)構(gòu)式的具有2至24 個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)例如(zYWiCWz4)意在包括E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體兩者。 這可以在本申請(qǐng)的存在不對(duì)稱(chēng)烯烴的結(jié)構(gòu)式中推定，或者可以由鍵符號(hào)C = C明確表示。烯 基可以取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基，烯基，炔 基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺 ?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0038]本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是具有包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的結(jié)構(gòu)式的具有2至24 個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。炔基可以取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，鹵代烷 基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，S全，氣基，駿酸，醋，釀，鹵化物，羥基，酬，硝基，甲硅烷 基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0039] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是包含任何基于碳的芳族基團(tuán)的基團(tuán)，包括但不限于， 苯，萘，苯基，聯(lián)苯，苯氧基苯等。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"定義為包含具有至少一個(gè)結(jié)合在芳族基團(tuán)的 環(huán)內(nèi)的雜原子的芳族基團(tuán)的基團(tuán)。雜原子的實(shí)例包括但不限于，氮，氧，硫，和磷。包括在術(shù) 語(yǔ)"芳基"中的術(shù)語(yǔ)"非雜芳基"定義了一種包含不含雜原子的芳族基團(tuán)的基團(tuán)。芳基和雜芳 基可以是取代的或未取代的。芳基或雜芳基可以取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但 不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，S全，氣基，駿酸，醋，釀，鹵化物，輕 基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。術(shù)語(yǔ)"聯(lián)芳基"是 芳基的具體類(lèi)型，且包含在芳基的定義內(nèi)。聯(lián)芳基是指經(jīng)稠環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起的兩個(gè)芳基 (如在萘中），或經(jīng)一個(gè)或多個(gè)碳-碳鍵連接(如在聯(lián)苯中）。
[0040] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是由至少三個(gè)碳原子構(gòu)成的非芳族的基于碳的環(huán)。環(huán) 烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是以上定義 的環(huán)烷基，其中該環(huán)的碳原子的至少一個(gè)由雜原子取代，所述雜原子例如但不限于氮、氧、 硫、或磷。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以取代有一個(gè) 或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧 酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?，亞砜，或硫醇，如下所 述。在某些特定的實(shí)例中，環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基。
[0041] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"是由至少三個(gè)碳原子構(gòu)成的并且包含至少一個(gè)雙鍵 (即，C = C)的非芳族的基于碳的環(huán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基， 環(huán)戊二烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烯基"是如上定義的一種類(lèi)型的環(huán)烯基， 且包含在術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"的含義內(nèi)，其中該環(huán)的碳原子的至少一個(gè)由雜原子取代，所述雜原 子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。環(huán)烯基和雜環(huán)烯基可以是取代的或未取代的。環(huán)烯基和雜 環(huán)烯基可以取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳 基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?， 砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)狀基團(tuán)"在本申請(qǐng)用于表示芳基，非芳基（例如，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯 基，和雜環(huán)烯基），或兩者。環(huán)狀基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)系，所述環(huán)系可以是取代的或未 取代的。環(huán)狀基團(tuán)可以包含一個(gè)或多個(gè)芳基，一個(gè)或多個(gè)非芳基，或一個(gè)或多個(gè)芳基以及一 個(gè)或多個(gè)非芳基。
[0043] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"醛"由式-C(0)H表示。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，"C(0)"或"C0"是C = 0 的簡(jiǎn)化符合，其在本申請(qǐng)也可以稱(chēng)為"羰基"。
[0044] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"胺"或"氨基"由式-NZt2表示，其中Z1和Z2可以各自為本申請(qǐng) 所述的取代基基團(tuán)，例如氫，如上所述的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。"酰氨基"是-CXOWZ1#。
[0045] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"羧酸"由式-C (0) 0H表示。本申請(qǐng)使用的"羧酸根"或"羧基"基 團(tuán)由式-C(0)(T表示。
[0046] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"酯"由式-(ΧΧΟ)Ζ1或-(ΧΟ)ΟΖ1表示，其中Z1可以是如上所述的 烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。
[0047]本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"醚"由式ZbZ2表示，其中Ζ1和Ζ2可以獨(dú)立地為如上所述的烷 基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。
[0048] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"酮"由式表示，其中Ζ1和Ζ2可以獨(dú)立地為，如上所述的 烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烯基。
[0049] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"鹵化物"或"鹵素"表示氟，氯，溴，和碘。本申請(qǐng)使用的相應(yīng)術(shù) 語(yǔ)"鹵代"例如氟代、氯代、溴代、和碘代表示相應(yīng)的自由基或離子。
[0050] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"羥基"由式-OH表示。
[0051] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"氰基"由式-CN表示。氰化物用于表示氰離子CN'
[0052] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"硝基"由式-N02表示。
[0053] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"甲硅烷基"由式-SiZYZ3表示，其中Z1、Z2、和Z 3可以獨(dú)立地為 氣，如上所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)燒 基，或雜環(huán)烯基。
[0054]術(shù)語(yǔ)"磺?；?在本申請(qǐng)用于表示由式-S(0)2Z1代表的硫氧代基團(tuán)，其中Z1可以是 氫，如上所述的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜 環(huán)烯基。
[0055] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"磺?；被?或"磺胺"由式-S(0)2NH-表示。
[0056] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"硫醇"由式-SH表示。
[0057]本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"硫基"由式-S-表示。
[0058]本申請(qǐng)使用的"R1"、"R2"、"R3"、"Rn(其中η為某些整數(shù))"等可以獨(dú)立地具有一個(gè)或 多個(gè)以上列出的基團(tuán)。例如，如果R1是直鏈烷基，則烷基的一個(gè)氫原子可以任選取代有羥 基、烷氧基、胺基、烷基、鹵素等。根據(jù)所選的基團(tuán)，第一個(gè)基團(tuán)可以結(jié)合在第二個(gè)基團(tuán)內(nèi)，或 者可替換地，第一個(gè)基團(tuán)可以懸垂（即，附接)于第二個(gè)基團(tuán)。例如，關(guān)于短語(yǔ)"包含氨基的烷 基"，氨基可以結(jié)合在烷基的主鏈內(nèi)?？商鎿Q地，氨基可以附接于烷基的主鏈內(nèi)。所選的基團(tuán) 的性質(zhì)將會(huì)決定第一個(gè)基團(tuán)是內(nèi)含在第二個(gè)基團(tuán)中還是附接于第二個(gè)基團(tuán)。
[0059]除非相反規(guī)定，否則具有僅顯示為實(shí)線而沒(méi)有顯示為楔形線或虛線的化學(xué)鍵的化 學(xué)式包括每種可能的異構(gòu)體，例如，每種對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、和內(nèi)消旋化合物、以及 異構(gòu)體的混合物如外消旋混合物或兩個(gè)對(duì)映體的混合物(scalemic mixture)。
[0060]之后也將詳細(xì)提及公開(kāi)的材料、化合物、組合物、制品、和方法的具體方面，其實(shí)力 在所附實(shí)施例和附圖中說(shuō)明。
[0061 ] 方法
[0062] 本申請(qǐng)公開(kāi)了通過(guò)原位生成無(wú)水四丁基氟化銨(TBAF*)而無(wú)需預(yù)先形成來(lái)將芳基 或雜芳基底物氟化的方法。這些方法能夠在多種溶劑中起效，并且可以用于有效氟化氯吡 啶，這是難以通過(guò)傳統(tǒng)Halex方法合成的。該技術(shù)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能夠在室溫進(jìn)行氟化。
[0063] 特別地，本申請(qǐng)公開(kāi)了制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法，所述方法包括:將季 銨氰化物和取代有至少一個(gè)氯、溴、磺?；?、或硝基的芳基或雜芳基底物混合，從而得到混 合物，并將六氟苯與該混合物混合，從而得到氟化的芳基或雜芳基底物。也公開(kāi)了制備氟化 的芳基或雜芳基底物的方法，所述方法包括:將取代有至少一個(gè)氯、溴、磺?；?、或硝基的芳 基或雜芳基底物與六氟苯混合，并將所得混合物與季銨氰化物混合。通過(guò)這些方法，TBAF* 在底物存在下原位生成，而不是預(yù)先生成然后再與底物混合。因此，公開(kāi)的方法不涉及預(yù)先 形成TBAF*?？梢愿淖兲砑禹樞?，從而抑制不期望的活化氯吡啶形成氰基吡啶的反應(yīng)性。 [0064]各種季銨氰化物可以用于公開(kāi)的方法。這些鹽可以由式(R'）4NCN表示。當(dāng)全部四 個(gè)R'取代基都相同時(shí)，季銨氰化物可以稱(chēng)為"對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物"。當(dāng)R'取代基中的一個(gè)或 多個(gè)與其它R'取代基不同時(shí)，季銨氰化物可以稱(chēng)為"不對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物"?？捎糜诒旧暾?qǐng) 的對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物的實(shí)例可以由式(R'）4NCN表示，其中所有R'取代基選自取代或未取代 的&-(：12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C 2-C12炔基，取代或未取代的環(huán) 烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的雜芳基。當(dāng)為 取代的時(shí)，前述R'取代基可以取代有一個(gè)或多個(gè)以下取代基:烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳 基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?，砜， 亞砜，和硫醇。在具體的實(shí)例中，對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物可以是四(^-6烷基氰化銨，如四己基氰化 銨，四戊基氰化銨，四丁基氰化銨，四丙基氰化銨，四乙基氰化銨，和四甲基氰化銨。
[0065]可用于本申請(qǐng)的不對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物的實(shí)例可以由式(R'）4NCN表示，其中R'取代 基各自獨(dú)立地選自取代或未取代的Q-Cu烷基，取代或未取代的C2_C12烯基，取代或未取代 的C2-C12炔基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，以 及取代或未取代的雜芳基，并且其中至少一個(gè)R'不同于其它R'取代基。當(dāng)為取代的時(shí)，前述 R '取代基可以取代有一個(gè)或多個(gè)以下取代基:烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛， 氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?，砜，亞砜，和硫醇。 R'的一個(gè)具體取代基是取代有苯基的甲基，g卩，芐基。在特定實(shí)例中，R'各自彼此獨(dú)立地為 任選取代的Ch2烷基，并且其中至少一個(gè)R'不同于其它R'取代基。不對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物的 具體實(shí)例包括三丁基（甲基)氰化銨，三丁基（乙基)氰化銨，芐基三甲基氰化銨，三乙基（甲 基)氰化銨，和三甲基（乙基)氰化銨。不對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物的其它實(shí)例可以具有兩個(gè)相互結(jié) 合以形成環(huán)狀部分(如吡咯烷或哌啶）的R'取代基，并且其它兩個(gè)R'取代基可以是任何Cm 烷基。這些鹽的具體實(shí)例包括二甲基吡咯烷鐨氰化物和二乙基吡咯烷鎊氰化物。再在其它 實(shí)例中，季銨鹽可以具有膦烯取代基，其實(shí)例包括二(三苯基膦烯)氰化銨。
[0066]本申請(qǐng)公開(kāi)的季銨氰化物可以通過(guò)在乙腈中用氰化鈉水溶液處理相應(yīng)季銨鹵化 物來(lái)制備。
[0067] 在公開(kāi)的方法中，可以在溶劑存在下將季銨氰化物和芳基或雜芳基底物混合?？?供選擇地，可以將季銨氰化物和底物在無(wú)添加的情況下無(wú)需任何溶劑來(lái)混合，然后可以將 溶劑添加到所得混合物中，其后將其與六氟苯混合?？晒┻x擇地或另外地，在溶劑存在下將 季銨氰化物和底物的混合物與六氟苯混合。
[0068] 可以使用多種適宜的溶劑。例如，溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑。在具體實(shí)例中，溶 劑可以是以下的一種或多種:二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，及其氘代類(lèi) 似物。在某些實(shí)例中，溶劑可以是乙腈或其氘代類(lèi)似物。在其它實(shí)例中，溶劑可以是二甲基 亞砜或其氘代類(lèi)似物。這些溶劑中的任何溶劑可以單獨(dú)或與其它溶劑組合用于本申請(qǐng)公開(kāi) 的方法。
[0069] 如果用于所公開(kāi)的方法，則溶劑的用量可以根據(jù)具體的芳基或雜芳基底物變化。 在某些實(shí)例中，針對(duì)每當(dāng)量的芳基或雜芳基底物可以使用約0.5至約5當(dāng)量的溶劑。例如，針 對(duì)每當(dāng)量的芳基或雜芳基底物可以使用約0.5至約4.5當(dāng)量、約0.5至約4當(dāng)量、約0.5至約 3.5當(dāng)量、約0.5至約3當(dāng)量、約0.5至約2.5當(dāng)量、約0.5至約2當(dāng)量、約0.5至約1.5當(dāng)量、約0.5 至約1當(dāng)量、約1至約5當(dāng)量、約1至約4.5當(dāng)量、約1至約4當(dāng)量、約1至約3.5當(dāng)量、約1至約3當(dāng) 量、約1至約2.5當(dāng)量、約1至約2當(dāng)量、約1至約1.5當(dāng)量、約1.5至約5當(dāng)量、約1.5至約4.5當(dāng) 量、約1.5至約4當(dāng)量、約1.5至約3.5當(dāng)量、約1.5至約3當(dāng)量、約1.5至約2.5當(dāng)量、約1.5至約2 當(dāng)量、約2至約5當(dāng)量、約2至約4.5當(dāng)量、約2至約4當(dāng)量、約2至約3.5當(dāng)量、約2至約3當(dāng)量、約2 至約2.5當(dāng)量、約2.5至約5當(dāng)量、約2.5至約4.5當(dāng)量、約2.5至約4當(dāng)量、約2.5至約3.5當(dāng)量、 約2.5至約3當(dāng)量、約3至約5當(dāng)量、約3至約4.5當(dāng)量、約3至約4當(dāng)量、約3至約3.5當(dāng)量、約3.5 至約5當(dāng)量、約3.5至約4.5當(dāng)量、約3.5至約4當(dāng)量、約4至約5當(dāng)量、約4至約4.5當(dāng)量、或約4.5 至約5當(dāng)量的溶劑。
[0070] 季銨氰化物和芳基或雜芳基底物的混合可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法完成。例如， 可以將季銨氰化物添加到芳基或雜芳基底物中。通常，添加可以通過(guò)混合、攪拌、振蕩或其 它形式的攪動(dòng)完成。可供選擇地，可以將芳基或雜芳基底物添加到季銨氰化物中。同樣，這 種添加可以通過(guò)混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動(dòng)完成。再在另一個(gè)實(shí)例中，季銨氰化物 和芳基或雜芳基底物可以同時(shí)一起添加。此外，這些物質(zhì)的添加可以在升高的溫度進(jìn)行，例 如，約30°C至約225°C，約50°C至約200°C，約 100°C至約 150°C，約 100°C至約225°C，約 150°C 至約225°C，約30°C至約100 °C，約50°C至約100°C，或約30 °C至約50 °C。但是，公開(kāi)的方法的 一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)在于，它們可以在室溫進(jìn)行。因此，在某些實(shí)例中，季銨氰化物和芳基或雜 芳基底物可以在室溫混合。
[0071] 季銨氰化物的量可以根據(jù)具體芳基或雜芳基底物變化。在一些實(shí)例中，針對(duì)每當(dāng) 量的芳基或雜芳基底物可以使用0.5至約10當(dāng)量的季銨氰化物。例如，針對(duì)每當(dāng)量的芳基或 雜芳基底物可以使用約0.5至約9當(dāng)量、約0.5至約8當(dāng)量、約0.5至約7當(dāng)量、約0.5至約6當(dāng) 量、約0.5至約5當(dāng)量、約0.5至約4當(dāng)量、約0.5至約3當(dāng)量、約0.5至約2當(dāng)量、約1至約10當(dāng)量、 約1至約9當(dāng)量、約1至約8當(dāng)量、約1至約7當(dāng)量、約1至約6當(dāng)量、約1至約5當(dāng)量、約1至約4當(dāng) 量、約1至約3當(dāng)量、約2至約10當(dāng)量、約2至約9當(dāng)量、約2至約8當(dāng)量、約2至約7當(dāng)量、約2至約6 當(dāng)量、約2至約5當(dāng)量、約2至約4當(dāng)量、約2至約3當(dāng)量、約3至約10當(dāng)量、約3至約9當(dāng)量、約3至 約8當(dāng)量、約3至約7當(dāng)量、約3至約6當(dāng)量、約3至約5當(dāng)量、約3至約4當(dāng)量、約4至約10當(dāng)量、約4 至約9當(dāng)量、約4至約8當(dāng)量、約4至約7當(dāng)量、約4至約6當(dāng)量、約4至約5當(dāng)量、約5至約10當(dāng)量、 約5至約9當(dāng)量、約5至約8當(dāng)量、約5至約7當(dāng)量、約5至約6當(dāng)量、約6至約10當(dāng)量、約6至約9當(dāng) 量、約6至約8當(dāng)量、約6至約7當(dāng)量、約7至約10當(dāng)量、約7至約9當(dāng)量、約7至約8當(dāng)量、約8至約 10當(dāng)量、約8至約9當(dāng)量、約9至約10當(dāng)量、或約0.5至約1當(dāng)量的季銨氰化物。
[0072] 然后將通過(guò)添加季銨氰化物和芳基或雜芳基底物獲得的所得混合物與六氟苯混 合。該混合可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法完成。例如，可以將混合物添加到六氟苯中。通常，添 加可以通過(guò)混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動(dòng)完成?？晒┻x擇地，可以將六氟苯添加到混 合物中。同樣，這種添加可以通過(guò)混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動(dòng)完成。再在另一個(gè)實(shí)例 中，混合物和六氟苯可以同時(shí)一起添加。
[0073] 此外，這些物質(zhì)的添加可以在升高的溫度進(jìn)行，例如，約30°C至約225°C，約50°C至 約200 °C，約 100 °C 至約 150 °C，約 100 °C 至約225 °C，約 150 °C 至約225 °C，約30 °C 至約 100 °C，約 50°C至約100°C，或約30°C至約50°C。但是，公開(kāi)的方法的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)在于，它們可以在 室溫進(jìn)行。因此，在某些實(shí)例中，包含季銨氰化物和芳基或雜芳基底物的混合物可以在室溫 與六氟苯混合。
[0074] 六氟苯的量可以根據(jù)具體的芳基或雜芳基底物變化。在一些實(shí)例中，針對(duì)每當(dāng)量 的芳基或雜芳基底物可以使用約0.1至約5當(dāng)量的六氟苯。例如，針對(duì)每當(dāng)量的芳基或雜芳 基底物可以使用約0.5至約4.5當(dāng)量、約0.5至約4當(dāng)量、約0.5至約3.5當(dāng)量、約0.5至約3當(dāng) 量、約0.5至約2.5當(dāng)量、約0.5至約2當(dāng)量、約0.5至約1.5當(dāng)量、約0.5至約1當(dāng)量、約1至約5當(dāng) 量、約1至約4.5當(dāng)量、約1至約4當(dāng)量、約1至約3.5當(dāng)量、約1至約3當(dāng)量、約1至約2.5當(dāng)量、約1 至約2當(dāng)量、約1至約1.5當(dāng)量、約1.5至約5當(dāng)量、約1.5至約4.5當(dāng)量、約1.5至約4當(dāng)量、約1.5 至約3.5當(dāng)量、約1.5至約3當(dāng)量、約1.5至約2.5當(dāng)量、約1.5至約2當(dāng)量、約2至約5當(dāng)量、約2至 約4.5當(dāng)量、約2至約4當(dāng)量、約2至約3.5當(dāng)量、約2至約3當(dāng)量、約2至約2.5當(dāng)量、約2.5至約5 當(dāng)量、約2.5至約4.5當(dāng)量、約2.5至約4當(dāng)量、約2.5至約3.5當(dāng)量、約2.5至約3當(dāng)量、約3至約5 當(dāng)量、約3至約4.5當(dāng)量、約3至約4當(dāng)量、約3至約3.5當(dāng)量、約3.5至約5當(dāng)量、約3.5至約4.5當(dāng) 量、約3.5至約4當(dāng)量、約4至約5當(dāng)量、約4至約4.5當(dāng)量、或約4.5至約5當(dāng)量的六氟苯。
[0075] 在公開(kāi)方法的特定實(shí)例中，可以將季銨氰化物與具有式IA或IB的雜芳基底物混 合：
[0077] 其中
[0078] A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0079] B 為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0080] C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0081 ] R1為H，CN，或C02R3;其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的(^-(： 12烷基，C2-C12烯基， c2-c12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;且
[0082] R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基；
[0083]并且其中氟化的產(chǎn)物、具有式IIA或IIB
[0085] 其中D是如上文限定的B，或F;G是如上文限定的B，或F。
[0086] 公開(kāi)的方法的選擇性可以表現(xiàn)為：競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)物（即，二氟化或?qū)ξ环漠a(chǎn)物）的存 在量少于式IIA或IIB的產(chǎn)物的存在量。例如，當(dāng)按如上定義D為B且G為B時(shí)，二氟化或?qū)ξ环?化的產(chǎn)物的量少于式IIA或IIB的產(chǎn)物的量。
[0087] 在進(jìn)一步的實(shí)例中，氟化的雜芳基底物可以如下制備:將季銨氰化物、六氟苯、溶 劑、和具有式IA或IB的雜芳基底物混合：
[0089] 其中
[0090] A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0091] B 為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0092] C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0093] R1為Η，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的(^-(： 12烷基，C2-C12烯基， c2-c12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和
[0094] R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。
[0095]在該方法中，將各試劑混合，使得TBAF*在底物存在下生成，而不是預(yù)先生成。可用 于該方法的季銨氰化物如上公開(kāi)，例如，季銨氰化物可以是四丁基氰化銨或四甲基氰化銨。 同樣，用于本申請(qǐng)的溶劑可以是以上公開(kāi)的一種或多種溶劑，例如，二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，乙腈，二甲基亞砜，或其氘代類(lèi)似物。再進(jìn)一步，這些試劑可以按 與上述相同的方式、在相同的溫度、以及按相同的量混合。但是，該方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是混合 可以在室溫進(jìn)行。
[0096] 實(shí)施例
[0097] 陳述以下實(shí)施例說(shuō)明根據(jù)公開(kāi)的主題內(nèi)容的方法、組合物、和結(jié)果。這些實(shí)施例不 意在涵蓋本申請(qǐng)公開(kāi)的主題內(nèi)容的所有方面，而是說(shuō)明代表性的方法、組合物、和結(jié)果。這 些實(shí)施例不排除本發(fā)明的等價(jià)物和變型，所述等價(jià)物和變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明 顯可知的。
[0098]已經(jīng)盡力確保數(shù)字（例如，量、溫度等）的精確性，但是仍應(yīng)考慮一定的誤差和偏 離。除非另有指出，否則份是重量份，溫度以攝氏度（°c)計(jì)或?yàn)榄h(huán)境溫度，壓力為或接近大 氣壓。存在反應(yīng)條件的多種變化和組合，例如，組分濃度、溫度、壓力、以及可以使用的其它 反應(yīng)范圍和條件，從而優(yōu)化產(chǎn)物純度以及從所述方法獲得的收率。僅需要合理和常規(guī)的實(shí) 驗(yàn)來(lái)優(yōu)化這些工藝條件。
[0099]使用預(yù)先形成的TBAF*進(jìn)行氟化的通用過(guò)程
[0100] 將在真空下在40°C干燥12小時(shí)(h)的四丁基氰化銨(TBACN;2.0_4.0當(dāng)量(equiv)) 稱(chēng)重并放入4毫升(mL)小瓶(小瓶1)。添加二甲基亞砜(DMS0;x mL)，將混合物在室溫?cái)嚢瑁?直到所有TBACN均已溶解(〈5分鐘(min))。添加六氟苯(C6F6;0.033-0.0667當(dāng)量），觀察到顏 色迅速改變。將該溶液在室溫(rt)攪拌lh。將氯吡啶底物（1.0當(dāng)量)稱(chēng)重放進(jìn)裝備有微型攪 拌棒的單獨(dú)4mL小瓶中，通過(guò)注射器添加適當(dāng)量的預(yù)先形成的TBAF*(來(lái)自小瓶1)。將小瓶用 Teflon-襯里的螺帽密封。將反應(yīng)小瓶從氮?dú)?N2)手套箱取出。將反應(yīng)放在HCA?加熱/攪拌 板上并在室溫?cái)嚢柚付康臅r(shí)間（24h)。在反應(yīng)完全之后，將其用二氯甲烷(DCM)稀釋?zhuān)尤?內(nèi)標(biāo)。通過(guò)19F核磁共振(NMR)波譜法測(cè)定收率。
[0101]用原位生成的TBAF*將雜環(huán)氟化的通用過(guò)程
[0102] 將氯吡啶底物（1.0當(dāng)量)和TBACN(2.0-4.0當(dāng)量)添加到裝備有微型攪拌棒的4mL 小瓶中。添加 DMS0，將混合物在室溫?cái)嚢?，直到所有固體均已溶解(<5min)。添加 C6F6(0.033- 0.0667當(dāng)量），觀察到顏色迅速改變。將小瓶用Teflon-襯里的螺帽密封。將反應(yīng)小瓶從N2手 套箱取出。將反應(yīng)放在IKA?加熱/攪拌板上并在室溫?cái)嚢柚付康臅r(shí)間（24h)。在反應(yīng)完 全之后，將其用DCM稀釋?zhuān)尤雰?nèi)標(biāo)。通過(guò)19F NMR波譜法測(cè)定收率。使用芳基底物的過(guò)遵循類(lèi) 似步驟。
[0103] 預(yù)先形成的TBAF*與DS-2
[0104]包括氯吡啶甲酸酯核的底物DS-2用作模型底物。應(yīng)用類(lèi)似于DiMagno等人 (J. Am.Chem.Soc. 2005,127,2050-2051 ;Angew.Chem.Int .Ed. 2006，45,2720-2725)的條件 可使在24h內(nèi)完全轉(zhuǎn)化為氟吡啶甲酸酯DS-2。觀察到，當(dāng)預(yù)先形成的TBAF*的當(dāng)量增加時(shí)，收 率提尚（圖1)。
[0105] 原位生成的TBAF*與DS-2
[0106] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TBAF*的預(yù)先形成對(duì)于促使在室溫進(jìn)行氟化是不必要的。將底物和 TBACN稱(chēng)重放進(jìn)反應(yīng)容器中，然后添加 DMS0和適當(dāng)量的C6F6可以按極佳的收率得到所需產(chǎn)物 讀1)。
[0107]方案 1
[0109]參照方案1:(1.奵8厶〇~(2.0-4.0當(dāng)量）；0130(0.721^) ;在室溫?cái)嚢瑁?11^11。（2.)〇^6(0.33-0.66當(dāng)量）；在室溫?cái)嚢瑁?4h。
[0110] 表1:用原位生成的無(wú)水TBAF*將DS-2氟化
[0111]
[0112] 原位生成的TBAF*與不同溶劑
[0113] 除了 DMS0之外，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)以及乙腈(MeCN)可促使 在室溫通過(guò)上述原位TBAF*法以高反應(yīng)性進(jìn)行所需氟化反應(yīng)(表2)。
[0114] 參照方案1:(1.奵840~(2.0當(dāng)量）；溶劑;在室溫?cái)嚢瑁?1^11。（2.)〇^ 6(0.33-0.66當(dāng) 量）；在室溫?cái)嚢瑁?4h。
[0115] 表2:用原位生成的無(wú)水TBAF*將DS-2氟化
[0116]
[0117] 原位生成的TBAF*與不同底物
[0118] 除了模型底物DS-2之外，其它氯吡啶甲酸酯、以及簡(jiǎn)單的氯吡啶以公開(kāi)的方法經(jīng) 歷氟化反應(yīng)。5-氯吡啶甲酸酯發(fā)生完全轉(zhuǎn)化，如方案2(第一排)所證實(shí)。但是，僅形成少量的 5_氟吡啶甲酸，推測(cè)可能是由于由氟脫質(zhì)子化，從而使底物減活化而難以進(jìn)行親核芳族取 代。根據(jù)由DiMagno等人觀察的反應(yīng)性，較簡(jiǎn)單的氯吡啶對(duì)于該方法是有效性較低的底物。 4,5_二氯-6-芳基吡啶甲酸酯(方案2,最下一排)證明首先在活性較高的4-位氟化，然后氟 化活性較低的5-位，但是由于生成不期望的雙-氰基吡啶甲酸酯產(chǎn)物，總收率減少。
[0119] 方案 2
[0121] 收率給定為用三氟甲苯作為內(nèi)標(biāo)得到的19F NMR收率。* = 4.0/0.667eq. TBACN() =單氟化的產(chǎn)物:雙氟化的產(chǎn)物
[0122] 為避免形成不期望的雙-氰基吡啶甲酸酯，將添加順序顛倒。將四丁基氰化銨溶解 于DMS0(或MeCN)，然后添加 C6F6(方案3)。然后添加4，5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯底物，將反 應(yīng)在室溫?cái)嚢?4h。該方法得到以下總收率:對(duì)于R = H，總收率為95%，對(duì)于R = 4-0Me，總收 率為90%，對(duì)于R = C1，總收率為75%，相比于先前方法的改進(jìn)在于仍無(wú)需預(yù)先形成(表3)。
[0123] 方案 3
[0125] 表3:用原位TBAF*將4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯氟化
[0127] 所附權(quán)利要求的物質(zhì)和方法不由本申請(qǐng)所述的具體物質(zhì)和方法限定范圍，本申請(qǐng) 所述的具體物質(zhì)和方法意在說(shuō)明權(quán)利要求的幾個(gè)方面，功能等價(jià)的任何物質(zhì)和方法在本申 請(qǐng)的范圍內(nèi)。除本申請(qǐng)所示那些之外的物質(zhì)和方法的各種修改意在落入所附權(quán)利要求的范 圍內(nèi)。此外，盡管僅具體描述了某些代表性物質(zhì)、方法、以及這些物質(zhì)和方法的方面，但是即 使沒(méi)有具體陳述，其他物質(zhì)和方法以及這些物質(zhì)和方法的各種特征的組合也意在落入所附 權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，步驟、要素、組分、或構(gòu)成部分的組合可以在本申請(qǐng)明確提及;但 是，即使沒(méi)有明確陳述，也應(yīng)包括這些步驟、要素、組分、和構(gòu)成部分的所有其它組合。
[0128] 對(duì)照總結(jié)實(shí)施例：
[0129] 對(duì)于表4,原位生成的TBAF*(如反應(yīng)方案所示）的收率顯示在第一表項(xiàng)中。記錄的 第一個(gè)百分比收率是來(lái)自氟NMR，括號(hào)中的百分比是分離收率。這些結(jié)果顯示于表4,其中使 用各種其它條件進(jìn)行氟化，正如記錄。所有反應(yīng)均在DMS0中進(jìn)行。
[0132] 不對(duì)稱(chēng)的季銨鹽*
[0133] 不對(duì)稱(chēng)的季銨氰化物，即四丁基（甲基)_氰化銨由相應(yīng)的氯化銨和氰化鈉制備，如 方案4所示。通過(guò)用六氟苯在DMS0中在室溫進(jìn)行處理而原位生成的氟鹽使得以80%收率得 到方案4中的氟化的底物。
[0134] 方案 4
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法，包括： (a) 將季銨氰化物和取代有至少一個(gè)氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或雜芳基底物混合， 從而得到混合物;和 (b) 將六氟苯和所述混合物混合，從而得到所述氟化的芳基或雜芳基底物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述季銨氰化物是四丁基氰化銨。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的方法，其中所述季銨氰化物是四甲基氰化銨。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述季銨氰化物選自四己基氰化銨，四戊 基氰化銨，四丙基氰化銨，四乙基氰化銨，三丁基（甲基)氰化銨，三丁基（乙基)氰化銨，芐基 三甲基氰化銨，二(三苯基膦烯)氰化銨，三乙基（甲基)氰化銨，和三甲基（乙基)氰化銨，二 甲基吡咯烷鏞氰化物和二乙基吡咯烷徐氰化物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述季銨氰化物和所述芳基或雜芳基底 物在溶劑存在下混合。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在溶劑存在下 混合。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其還包括在將所述混合物與六氟苯混合之前， 將溶劑添加到所述混合物中。8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是極性非質(zhì)子溶劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是以下的一種或多種:二甲基甲 酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，或其氘代類(lèi)似物。10. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是乙腈或其氘代類(lèi)似物。11. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是二甲基亞砜或其氘代類(lèi)似 物。12. 根據(jù)權(quán)利要求5-11任一項(xiàng)所述的方法，其中針對(duì)每當(dāng)量的所述芳基或雜芳基底物， 使用約0.5至約5當(dāng)量的所述溶劑。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的方法，其中所述季銨氰化物和所述芳基或雜芳基 底物在接近室溫混合。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在接近室溫 混合。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的方法，其中針對(duì)每當(dāng)量的所述芳基或雜芳基底物， 使用約0.5至約10當(dāng)量的所述季銨氰化物。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的方法，其中針對(duì)每當(dāng)量的所述芳基或雜芳基底物， 使用約0.1至約5當(dāng)量的六氟苯。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述季銨氰化物與具有式IA或IB的 雜芳基底物混合：其中 A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2; B為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; R1為H，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的&-& 2烷基，C2-C12烯基，C2-C12 炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和 R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基； 并且其中所述氟化的產(chǎn)物具有式IIA或IIB其中D為B或F;G為B或F。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中二氟化的或?qū)ξ环漠a(chǎn)物的存在量少于式IIA 或IIB的存在量。19. 制備氟化的雜芳基底物的方法，包括:將季銨氰化物、六氟苯、溶劑、和具有式IA或 IB的雜芳基底物混合： 其中A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2; B為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; R1為Η，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的&-& 2烷基，C2-C12烯基，C2-C12 炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和 R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述季銨氰化物是四丁基氰化銨或四甲基氰化 銨。21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述季銨氰化物選自四己基氰化銨，四戊基氰化 銨，四丙基氰化銨，四乙基氰化銨，三丁基（甲基)氰化銨，三丁基（乙基)氰化銨，芐基三甲基 氰化銨，二(三苯基膦烯)氰化銨，三乙基（甲基)氰化銨，和三甲基（乙基)氰化銨，二甲基吡 咯烷鏞化物和二乙基吡咯烷鏞氰化物。22. 根據(jù)權(quán)利要求19-20任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是極性非質(zhì)子溶劑。23. 根據(jù)權(quán)利要求19-22任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是以下的一種或多種:二甲 基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，乙腈，二甲基亞砜，或其氘代類(lèi)似物。24. 根據(jù)權(quán)利要求19-23任一項(xiàng)所述的方法，其中混合在接近室溫進(jìn)行。25. 通過(guò)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法形成的化合物。
【文檔編號(hào)】C07D213/803GK105960396SQ201480061708
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2014年11月12日
【發(fā)明人】L·艾倫, M·桑福德, D·布蘭德
【申請(qǐng)人】美國(guó)陶氏益農(nóng)公司, 密歇根大學(xué)董事會(huì)