一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種環(huán)氧合酶?2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法，該制備方法包括以下步驟：在二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1?苯基?2?(4?磺酸基苯基)?2?乙?；彝c乙酸銨進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)異惡唑。本發(fā)明的制備帕瑞昔布中間體的方法步驟簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高。
【專利說明】
一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布鈉(Parecoxib Sodium)是可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環(huán)氧合酶-2 抑制劑，該抑制劑由Pharmacia公司研發(fā)，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布鈉 的化學(xué)名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，具體結(jié)構(gòu)如 下：
[0004]目前，關(guān)于帕瑞昔布(鈉）的合成方法研究較多，但是基本都是以5-甲基_3,4_二苯 基異惡唑?yàn)殛P(guān)鍵中間體來進(jìn)行制備帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公開了一種帕瑞昔布 的制備方法，該方法以二苯乙酮為起始原料，先與四氫吡咯反應(yīng)，然后經(jīng)乙?；?、與鹽酸羥 胺環(huán)合反應(yīng)、消去脫水得到中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑，中間體5-甲基-3，4-二苯基 異惡唑璜酰化、氨化反應(yīng)以及酰胺化得到得到帕瑞昔布鈉。該方法具體工藝過程如下：
[0006] 上述方法中，中間體5-甲基_3,4_二苯基異惡唑生成反應(yīng)步驟復(fù)雜，先經(jīng)過環(huán)合步 驟，然后在經(jīng)過消去脫水才能得到，而環(huán)合步驟中，乙?；跻矔?huì)參與羥胺反應(yīng)生成副產(chǎn) 物;另外，消去步驟采用三氟乙酸體系脫水，對(duì)設(shè)備要求高，氟化物也會(huì)造成環(huán)境污染。盡管 該方法公開了已有十余年，如何提高中間體5-甲基_3,4_二苯基異惡唑的收率仍然是制備 帕瑞昔布(鈉)的關(guān)鍵。因此，本領(lǐng)域亟需一種方法簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高的制備帕瑞昔 布中間體的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備帕瑞昔布中間體的方法中的缺陷，提供一種適 合步驟簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高的制備帕瑞昔布中間體的方法。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1-苯基-2-(4-磺酸 基苯基)-2_乙?；彝c乙酸銨進(jìn)行反應(yīng)，能夠在溫和條件下快速合成5-甲基-3，4_二苯 基異惡唑，并且該反應(yīng)處理簡(jiǎn)單，收率也大大提高。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:在 二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_乙?；彝c乙酸銨進(jìn)行接 觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基_3,4_二苯基異惡 唑。
[0010] 在本發(fā)明中，各反應(yīng)物的投量，特別是二乙酸碘苯和碘化鉀的量能夠影響反應(yīng)得 程度以及反應(yīng)效率，優(yōu)選地，1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_乙?；彝c乙酸銨、二乙酸碘 苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:3~8:0.3~0.8:0.4~0.6。當(dāng)二乙酸碘苯以及碘化鉀量過大 時(shí)，容易產(chǎn)生甲基碘化的副產(chǎn)物，而用量過少又會(huì)使得反應(yīng)程度不高。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選情況下，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2_乙?；彝c乙酸銨、二乙酸 碘苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:3~5:0.6~0.7:0.4~0.5。
[0012] 在本發(fā)明中，反應(yīng)溫度除了會(huì)影響反應(yīng)的效率，還會(huì)影響反應(yīng)的方向，例如，溫度 過高時(shí)，甲基碘化副產(chǎn)物會(huì)增加，碘化副產(chǎn)物由于與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)接近，分離難度極大，優(yōu) 選地，所述接觸反應(yīng)在70~85 °C進(jìn)行。
[0013] 本發(fā)明的方法制備的帕瑞昔布中間體，可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成帕瑞昔 布，例如與氯磺酸生成伐地昔布，再與氨水反應(yīng)生成磺酸氨，最后與丙酸酐反應(yīng)得到帕瑞昔 布。
[0014] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0015] 本發(fā)明制備帕瑞昔布中間體的方法的具體路線如下：
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備帕瑞昔布中間體5-甲基-3-苯基-4-(4_ 磺酸基苯基)異惡唑的方法，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率大大提高，條件溫和，特別適合工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0020] 實(shí)施例1
[0021] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢30 ? 8g(400mmol)、二乙酸鵬苯19 ? 3g(60mmol)、鵬化鐘 6.6g(40mmol)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，75°C進(jìn)行接觸反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 有機(jī)相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔布中 間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑27.5g，收率為87.3 %，純度99.60 %。
[0022] 實(shí)施例2
[0023] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢38 ? 5g(500mmol)、二乙酸鵬苯22 ? 5g(70mmol)、鵬化鐘 9.9g (60mmo 1)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，80 °C進(jìn)行接觸反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 有機(jī)相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔布中 間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑27.4g，收率為86.8%，純度99.71 %。
[0024] 實(shí)施例3
[0025] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢38 ? 5g(500mmol)、二乙酸鵬苯19 ? 3g(60mmol)、鵬化鐘 6.6g(40mmol)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，85°C進(jìn)行接觸反應(yīng)0.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，有機(jī)相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔 布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑26.5g，收率為84.5 %，純度99.33 %。
[0026] 實(shí)施例4
[0027] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢30 ? 8g(400mmol)、二乙酸鵬苯25 ? 8g(80mmol)、鵬化鐘 11.6g (70mmo 1)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，80 °C進(jìn)行接觸反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，有機(jī)相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔 布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑25.6g，收率為81.1 %，純度99.79%。
[0028] 實(shí)施例5
[0029] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢53 ? 9g(700mmol)、二乙酸鵬苯16 ? lg(50mmol)、鵬化鐘 11.6g(70mmol)加入到裝有130ml二氯甲烷的燒瓶中，70°C進(jìn)行接觸反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，有機(jī)相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔 布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑25.3g，收率為80.3 %，純度99.67 %。
[0030] 實(shí)施例6
[0031 ]如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，二乙酸碘苯的使用量為 3.2g( lOmmol)，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑22.8g，收率為72.4%，純度 99.39%〇 [0032] 實(shí)施例7
[0033] 如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，碘化鉀的使用量為3.3g (20mmol)，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3,4-二苯基異惡唑23.2g，收率為73.7%，純度 99.41%〇
[0034] 實(shí)施例8
[0035] 如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，碘化鉀的使用量為 16.6g(100mmol)，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑24. lg，收率為76.6%，純 度98.38%，其中含有碘化副產(chǎn)物5-碘甲基-3,4-二苯基異惡唑1.27 %。
[0036] 實(shí)施例9
[0037] 如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，接觸反應(yīng)得溫度為95 °C，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑23.4g，收率為73.4%，純度97.86%，其 中含有碘化副產(chǎn)物5-碘甲基-3，4_二苯基異惡唑1.52%。
[0038] 實(shí)施例10
[0039] 如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，接觸反應(yīng)得溫度為50 °C，監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)慢，將反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至5小時(shí)，得帕瑞昔布中間體5-甲基_3,4_二苯基異惡 唑23 ? 4g，收率為74 ? 2 %，純度98 ? 70 %。
[0040] 對(duì)比例1
[0041 ]如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，不加入碘化鉀，則得帕 瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑10.7g，收率為34.0 %，純度97.98 %。
[0042] 對(duì)比例2
[0043]如實(shí)施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，不加入二乙酸碘苯，則 得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑10.3g，收率為32.7%，純度99.33%。
[0044]以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這 些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0045]另外需要說明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法，其特征在于，該制備方法包括 以下步驟:在二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙?；彝c 乙酸銨進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡挫。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基 乙酮與乙酸銨、二乙酸碘苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:4~7:0.5~0.8:0.4~0.7。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的制備方法，其特征在于，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰 基乙酮與乙酸銨、二乙酸碘苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:4~5:0.6~0.7:0.4~0.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于，接觸反應(yīng)在70~85 °C進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07D261/08GK105968065SQ201610352395
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月25日
【發(fā)明人】王曉岳
【申請(qǐng)人】王曉岳