2-(2-氨基噻唑-4-基)-n-(2-氧基氮雜環(huán)丁-3-基)乙酰胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種頭孢替安工藝雜質(zhì)：2?(2?氨基噻唑?4?基)?N?(2?氧基氮雜環(huán)丁?3?基)乙酰胺的合成方法。本發(fā)明所述方法是以頭孢替安為原料，溶解在溶劑中，在雙氧水存在下，在堿性溶液中反應(yīng)，調(diào)pH至弱酸性，過濾，洗滌，得到2?(2?氨基噻唑?4?基)?N?(2?氧基氮雜環(huán)丁?3?基)乙酰胺雜質(zhì)，反應(yīng)式如下：通過采用上述技術(shù)，本發(fā)明具有反應(yīng)選擇性好，合成操作簡便，反應(yīng)條件溫和，易于純化操作，收率高，純度高，可作為頭孢替安質(zhì)量控制的必需品或應(yīng)用于頭孢替安雜質(zhì)對照品研究等特點(diǎn)。
【專利說明】
2- (2-氨基噻唑-4-基)-N- (2-氧基氮雜環(huán)丁-3-基)乙酰胺的 合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種頭孢替安工藝雜質(zhì)：2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2-氧基氮雜環(huán)丁-3-基）乙酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替安，又名（6R-反式)-7-[ [ (2-氨基-4-噻唑基）乙?；鵠氨基]-3-[ [ [1-[ (2-(二甲氨基）乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 頭孢替安最早由日本武田藥品工業(yè)株式會社研制開發(fā)，制品為二鹽酸鹽，并加有 一定量的無水碳酸鈉。常用其二鹽酸鹽，為白色或微黃色粉末;略有特異臭;加水即泡騰溶 解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。
[0005] 由于藥物雜質(zhì)在藥物工藝研究，優(yōu)化及質(zhì)量控制方面非常重要，因而頭孢替安工 藝雜質(zhì)的研究也非常必要。
[0006] 通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前還沒有文獻(xiàn)報道過頭孢替安工藝雜質(zhì)2_(2_氨基噻唑-4-基)_N_( 2-氧基氮雜環(huán)丁 _3_基）乙酰胺的制備。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 有鑒于此，本發(fā)明首次公開了一種頭孢替安工藝雜質(zhì)2_(2_氨基噻唑-4-基)-N-(2-氧基氮雜環(huán)丁-3-基）乙酰胺的合成方法。
[0008] 本發(fā)明所述方法是以頭孢替安為原料，溶解在溶劑中，在雙氧水存在下，在堿性溶 液中反應(yīng)，調(diào)pH至弱酸性，過濾，洗滌，得到2-(2_氨基噻唑-4-基)-N-(2-氧基氮雜環(huán)丁-3-基）乙酰胺雜質(zhì)，反應(yīng)式如下：
[0010]本發(fā)明首次公開了一種頭孢替安工藝雜質(zhì)2-(2_氨基噻挫-4-基)-N-(2-氧基氮雜 環(huán)丁-3-基）乙酰胺的合成方法。本發(fā)明以頭孢替安為原料，溶解在溶劑中，在雙氧水存在 下，在堿性溶液中反應(yīng)，調(diào)pH至弱酸性，過濾，洗滌，得到2- (2-氨基噻唑-4-基)-N-( 2-氧基 氮雜環(huán)丁-3-基）乙酰胺雜質(zhì)。
[0011]優(yōu)選的，在反應(yīng)過程中加入雙氧水。
[0012]優(yōu)選的，該反應(yīng)所用堿為32%濃氨水，三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫 鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀中的任意一種。優(yōu)選32 %濃氨水。
[0013]優(yōu)選的，該反應(yīng)所用溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，水中的任意一種。優(yōu)選水。
[0014] 優(yōu)選的，孢替安和水的摩爾當(dāng)量比為1:110。
[0015] 優(yōu)選的，頭孢替安和雙氧水的摩爾當(dāng)量比為1:17。
[0016] 優(yōu)選的，頭孢替安和32%濃氨水的摩爾當(dāng)量比為1:13。
[0017] 優(yōu)選的，頭孢替安:溶劑:雙氧水:堿的摩爾當(dāng)量比為1:100~200:10~20:10~20。 優(yōu)選 1:110:17:13。
[0018]優(yōu)選的，該方法反應(yīng)溫度范圍為0~60°C。優(yōu)選25°C。
[0019]優(yōu)選的，該方法反應(yīng)時間為3~12h。優(yōu)選6h。
[0020] 通過采用上述技術(shù)，本發(fā)明具有反應(yīng)選擇性好，合成操作簡便，反應(yīng)條件溫和，易 于純化操作，收率高，純度高，可作為頭孢替安質(zhì)量控制的必需品或應(yīng)用于頭孢替安雜質(zhì)對 照品研究等特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面再以實(shí)施例方式對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是 旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32%濃氨水50ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物19.4g，收率86 %，液相 純度99.8%</H-匪R(DMS〇-d6) :8.40(s，lH)，7.11(t，J=llHz，lH)，6.85(s，2H)，6.29(s， 1H)，5.72(d，J=10Hz，2H)，3.35(s，2H) .13C-匪R(DMS〇-d6): 171.6,169.1,169.0,150.8， 104.3,55.4,40.1,33.1.LC-MS[M+H]+:227.1.
[0024] HPLC檢測條件如下：
[0025] 柱子:CAPCELL PAK ACR-C18液相色譜柱，內(nèi)徑4.6111111，長度25〇11，顆粒直徑5_。柱 溫:35°C。檢測波長:254nm。流速：lml/min。流動相:磷酸鹽緩沖液(使用0 ? 05mol/L的磷酸氫 二鈉和0.05mol/L的磷酸二氫鉀配制，并將pH調(diào)至7.6-7.8(體積比例約4:1))作為洗脫液A， 乙腈作為洗脫液B。
[0026] 實(shí)施例2
[0027] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，三乙胺180ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用1N濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺黃 色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物2.9g，收率13%，液相純度 95.5%〇
[0028] 實(shí)施例3
[0029] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml(1 ? 7mol)，碳酸鈉137? 8g(l ? 3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5? 8，析出黃色 固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得黃色目標(biāo)產(chǎn)物1. lg，收率5 %，液相純度 94.1%〇
[0030] 實(shí)施例4
[0031] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml(1.7mol)，氫氧化鈉52g(l.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，只能通過 高效液相監(jiān)測發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液含少量目標(biāo)產(chǎn)物。
[0032]通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4,和三乙胺，碳酸鈉，氫氧化鈉相 比，32 %濃氨水的反應(yīng)收率最高。
[0033] 實(shí)施例5
[0034] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入甲醇446ml(llmol)， 雙氧水50ml (1 ? 7mol)，32%濃氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5 ? 8，析出 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得黃色目標(biāo)產(chǎn)物1.6g，收率7%，液相純度 92.8%〇
[0035] 實(shí)施例6
[0036] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入丙酮818ml(llmol)， 雙氧水50ml (1 ? 7mol)，32%濃氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5 ? 8，析出 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得黃色目標(biāo)產(chǎn)物0.5g，收率2%，液相純度 88.1%〇
[0037] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例5、實(shí)施例6，和甲醇、丙酮相比，水作為溶劑的反應(yīng)收率 最尚。
[0038] 實(shí)施例7
[0039] 將頭孢替安52 ? 5g(0 ? lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水182ml (10mol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32%濃氨水50ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物18.8g，收率83 %，液相 純度99.8%。
[0040] 實(shí)施例8
[0041 ] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水364ml(20mol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32%濃氨水50ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用1N濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物18.3g，收率81 %，液相 純度99.8%。
[0042] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例7、實(shí)施例8,頭孢替安和水的摩爾當(dāng)量比為1:110時反 應(yīng)效果最好。
[0043] 實(shí)施例9
[0044] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水29 ? 4ml (1 ? 0mo 1)，32%濃氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5 ? 8，析出 淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物14.9g，收率66 %，液 相純度99.5%。
[0045] 實(shí)施例10
[0046] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水59ml (2. Omol)，32 %濃氨水50ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物19. Og，收率84 %，液相 純度99.7%。
[0047] 實(shí)施例11
[0048] 將頭孢替安52 ? 5g(0 ? lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml (1 lmol)， 32%濃氨水50ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，只能通過高效液相監(jiān)測發(fā) 現(xiàn)反應(yīng)液含少量目標(biāo)產(chǎn)物。
[0049] 通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例9、實(shí)施例10、實(shí)施例11，我們發(fā)現(xiàn)雙氧水能明顯提高反 應(yīng)收率，頭孢替安和雙氧水的摩爾當(dāng)量比為1:17時反應(yīng)效果最好。
[0050] 實(shí)施例12
[0051 ] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32%濃氨水38ml (1. Omol)，25°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物18. lg，收率80 %，液相 純度99.8%。
[0052] 實(shí)施例13
[0053] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32 %濃氨水77ml (2. Omol)，25°C反應(yīng)6h，用1N濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物18.3g，收率81 %，液相 純度99.5%。
[0054]通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例12、實(shí)施例13,我們發(fā)現(xiàn)頭孢替安和32%濃氨水的摩爾 當(dāng)量比為1:13時反應(yīng)效果最好。
[0055] 綜上，本發(fā)明優(yōu)選頭孢替安:溶劑:雙氧水:堿的摩爾當(dāng)量比為1:110:17:13。
[0056] 實(shí)施例14
[0057] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1 ? 7mol)，32%濃氨水50ml (1 ? 3mol)，0°C反應(yīng)6h，用1N濃鹽酸調(diào)pH至5 ? 8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物12.7g，收率56 %，液相 純度99.8%。
[0058] 實(shí)施例15
[0059] 將頭孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32%濃氨水50ml (1.3mol)，60°C反應(yīng)6h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物7.2g，收率32%，液相純 度 99.1%。
[0060]通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例14、實(shí)施例15,我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度為25°C時反應(yīng)效果最 好。
[0061 ] 實(shí)施例16
[0062] 將頭孢替安52? 5g(0? lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1.7mol)，32%濃氨水50ml (1.3mol)，25°C反應(yīng)3h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5.8，析出淺 黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物18.0g，收率80 %，液相 純度99.8%。
[0063] 實(shí)施例17
[0064] 將頭孢替安52? 5g(0? lmol)加入500ml單頸少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，雙 氧水50ml (1 ? 7mol)，32 %濃氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反應(yīng)12h，用IN濃鹽酸調(diào)pH至5 ? 8，析出 淺黃色固體，過濾，濾渣依次用水洗和少量丙酮洗，得淺黃色目標(biāo)產(chǎn)物18.5g，收率82 %，液 相純度99.8%。
[0065]通過比較實(shí)施例1和實(shí)施例16、實(shí)施例17,我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時間為6h時反應(yīng)效果最 好。
[0066]在閱讀了本方法的說明后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作出各種改動或修改， 這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.2-( 2-氨基噻唑-4-基)-N-( 2-氧基氮雜環(huán)丁-3-基）乙酰胺的合成方法，其特征在于： 以頭孢替安為原料，溶解在溶劑中，在雙氧水存在下，在堿性溶液中反應(yīng)，調(diào)pH至弱酸性，過 濾，洗滌，得到2-(2_氨基噻唑_4_基)-N_(2-氧基氮雜環(huán)丁 _3_基）乙酰胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在反應(yīng)過程中加入雙氧水。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述堿性溶液為32 %濃氨水，三乙胺， 碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于:所述堿性溶液為32 %濃氨水。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:該反應(yīng)所用溶劑為甲醇，乙醇，丙酮， 水中的任意一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:該反應(yīng)所用溶劑為水。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:頭孢替安：溶劑:雙氧水:堿的摩爾當(dāng) 量比為 1:100 ~200:10 ~20:10 ~20。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于:頭孢替安：溶劑:雙氧水:堿的摩爾當(dāng) 量比為 1:110:17:13。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:該方法反應(yīng)溫度范圍為0~60°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:該方法反應(yīng)時間為3~12h。
【文檔編號】C07D417/12GK105968106SQ201610312720
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】葉天健, 陳鑫, 陳識峰, 蔡翔, 金彬書
【申請人】浙江永寧藥業(yè)股份有限公司