一種二醇二氮烯鎓結(jié)構(gòu)的一氧化氮供體及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種二醇二氮烯鎓結(jié)構(gòu)的一氧化氮供體及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明采取分步法制備工藝，采用自由基沉淀聚合的方式，利用丙烯單體聚合得到粒徑均一的聚合物微球；利用得到的聚合物微球，以bocAmEMA為功能單體，選擇合適的交聯(lián)劑和引發(fā)劑，加熱蒸餾引發(fā)聚合反應(yīng)，獲得核殼結(jié)構(gòu)的雙層高分子復(fù)合納米微球；而后，將核心納米微球選擇性的去除掉，得到空心結(jié)構(gòu)的單層高分子聚合物納米微球；最后，將得到的納米微球，與高純度的一氧化氮?dú)怏w在常溫、常壓條件下反應(yīng)，獲得高負(fù)載量密度的二醇二氮烯鎓結(jié)構(gòu)的一氧化氮負(fù)載微球，其一氧化氮負(fù)載量可達(dá)6.5mmol/g，利于作為高效藥物來使用。
【專利說明】
一種二醇二氮烯鐺結(jié)構(gòu)的一氧化氮供體及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于功能高分子材料領(lǐng)域，涉及一種二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的一氧化氮供體及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及一類負(fù)載量高、形態(tài)可控的具有二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]—氧化氮作為反應(yīng)性活性因子廣泛存在于生物體內(nèi)。生物體中血管壁的正常伸縮舒張、血小板聚集和粘附作用、系統(tǒng)的免疫應(yīng)答、傷口愈合過程、癌癥中的生理學(xué)作用、以及細(xì)菌免疫等方面都需要生理濃度的一氧化氮參與，因此當(dāng)體內(nèi)一氧化氮生物合成途徑受到破壞或者抑制的時候，生物體就會出現(xiàn)一系列的病變，包括心腦血管功能異常、組織或者器官正常菌群失調(diào)甚至癌變，因而外源性N0對于這些疾病的預(yù)防和治療有重要意義。
[0003]然而，一氧化氮?dú)怏w的高反應(yīng)活性，使得一氧化氮本身不可能作為直接的藥劑或者治療措施來使用。目前，市面上關(guān)于一氧化氮供體的藥物很少，一般為小分子一氧化氮類藥物，比如硝酸或者亞硝酸的有機(jī)酯類。但這類小分子的一氧化氮供體作用機(jī)制長期不明確，且不具備控制釋放的機(jī)制存在，使用中會存在一些問題。
[0004]為了得到可控的一氧化氮供體體系，涌現(xiàn)出了眾多一氧化氮供體體系或者模型構(gòu)建的報(bào)道:包括有機(jī)(亞)硝酸鹽類化合物、金屬-一氧化氮復(fù)合物、亞硝基胺類化合物、二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物以及亞硝基硫醇結(jié)構(gòu)物等。由于能夠在生理?xiàng)l件或者媒介中，能夠自動得釋放出一氧化氮，二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物的一氧化氮負(fù)載體系表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。
[0005]穩(wěn)定的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物可以由一氧化氮和二級胺類物質(zhì)在強(qiáng)堿條件下合成。 有效的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物的形成需要一類二級堿基團(tuán)位點(diǎn)(可以為一類未反應(yīng)的胺類物質(zhì)和一類加入的有機(jī)金屬堿)與一氧化氮發(fā)生親核反應(yīng)過程而形成，金屬有機(jī)堿可以提供的正離子，對于形成的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物中陰離子，起到穩(wěn)定作用。二醇二氮烯鑰類型的一氧化氮供體因?yàn)槟鼙患ぐl(fā)胺基位點(diǎn)形成的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物從而釋放出一氧化氮(二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物在pH為7.4,37°C生理?xiàng)l件下，每一個二醇二氮烯鑰位點(diǎn)釋放出兩分子的一氧化氮)，因而受到關(guān)注，適合在生物體需要的時候，作為一氧化氮供應(yīng)源來滿足機(jī)體正常機(jī)理活動。
[0006]然而將二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物負(fù)載體系作為一氧化氮供應(yīng)源來使用，其負(fù)載量有限，如何進(jìn)一步提高N0負(fù)載量、獲得盡量高負(fù)載密度的負(fù)載體系，仍是本領(lǐng)域內(nèi)面臨的技術(shù)難題。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的一氧化氮負(fù)載量低的問題，發(fā)明人前期研究發(fā)現(xiàn)，二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物負(fù)載體系結(jié)合交聯(lián)空心結(jié)構(gòu)的聚合物納米微球，設(shè)計(jì)負(fù)載有二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)物的空心納米微球可以實(shí)現(xiàn)一氧化氮高負(fù)載量化(Tuanwei Liu et al，“Silica/ polymer microspheres and hollow polymer microspheres as scaffolds for nitricoxide release in PBS buffer and bovine serum”，Polym.Chem.，2015，6，1512)，然而， 其一氧化氮的負(fù)載量仍有待于進(jìn)一步提高。發(fā)明人在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)從而提出了本發(fā)明。
[0008]本發(fā)明的首要目的在于提供一種高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球的制備方法。
[0009]本發(fā)明的目的之二在于提供上述二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。
[0010]本發(fā)明的目的之三在于提供上述二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球的應(yīng)用。
[0011]為實(shí)現(xiàn)上述目的，具體的，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案:
[0012]首先，本發(fā)明公開了一種高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球的制備方法，所述方法包括:
[0013] (1)采用聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心，加入功能性單體(2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯，bocAmEMA)、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)以及引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)進(jìn)行反應(yīng)，獲得核殼結(jié)構(gòu)的雙層高分子復(fù)合納米微球；
[0014] (2)雙層高分子復(fù)合納米微球通過堿溶解脫除聚丙烯酸納米聚合物微球，得空心聚合物納米微球;將得到的空心聚合物納米微球，與一氧化氮反應(yīng)進(jìn)行一氧化氮的負(fù)載，獲得高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。
[0015]發(fā)明人基于研究發(fā)現(xiàn)，不同的聚合物微球核心以及不同的聚合引發(fā)劑、單體等的選擇，對于核殼結(jié)構(gòu)的雙層高分子復(fù)合納米微球以及空心聚合物納米微球的形成，存在明顯的差異化影響，包括:
[0016] (1)本發(fā)明采用聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心，并為最終獲得的空心聚合物納米微球提供提條件，與Polymer Chemsitry論文中采用的MPS修飾的二氧化娃納米微球相比，具有:原料低價，制作過程方便(單步聚合，無需后續(xù)修飾)，且后續(xù)的脫附過程簡單 (二氧化硅納微球需要用氫氟酸選擇性的脫附掉;而采用聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心，在后面的負(fù)載一氧化氮過程中，環(huán)境里強(qiáng)堿性的條件(甲醇鈉)使得其可以溶解而自然脫附掉)的特點(diǎn)；[〇〇17] (2)由于使用了聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心，結(jié)合不同的聚合引發(fā)劑、 交聯(lián)劑以及聚合物單體的選擇，使得二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球獲得了更高的一氧化氮負(fù)載量(6.5mmol/g)，利于將來作為高效藥物來使用。
[0018]在本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟(1)中，聚丙烯酸納米聚合物微球是指丙烯酸作為單體進(jìn)行聚合得到的聚丙烯酸納米聚合物微球;其可以采用現(xiàn)有的聚丙烯酸納米聚合物微球或通過本領(lǐng)域已知的制備方法進(jìn)行制備；[〇〇19]優(yōu)選的技術(shù)方案中，步驟(1)中，聚丙烯酸納米聚合物微球通過丙烯(AA)做單體、 偶氮二異丁腈(AIBN)做引發(fā)劑，發(fā)生自由基聚合反應(yīng)進(jìn)行制備。優(yōu)選的，丙烯酸單體、偶氮二異丁腈的比例為(l-5)ml: (20-60)mg。
[0020]具體的，聚丙烯酸納米聚合物微球的制備過程可以為:取單口瓶，加入乙腈、丙烯酸單體(AA)，以及偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)，保持狀態(tài)，并蒸餾出大部分乙腈，結(jié)束反應(yīng)，得到粒徑均一的聚丙酸聚合物納米微球;超聲、離心、 洗滌、干燥，備用;丙稀酸單體、偶氮二異丁腈的比例為(l-5)ml: (20-60)mg。
[0021]優(yōu)選的技術(shù)方案中，步驟(1)中制備過程為:將聚丙酸聚合物納米微球超聲分散在乙腈中，之后加入功能性單體2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯(bocAmEMA)、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(E⑶MA)以及引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)，保持狀態(tài)，并蒸餾出約大部分乙腈，結(jié)束反應(yīng)，將得到的雙層聚合物納米微球離心，洗滌，干燥，備用。[〇〇22]聚丙酸聚合物納米微球、2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、偶氮二異丁腈的比例為:(80-120)mg: (7.5-9.6)mmol: (2-3)ml: (120-160)mg〇
[0023]在本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟(1)的制備過程還包括:取雙層高分子復(fù)合納米微球超聲分散在氯仿中，滴入三氟乙酸，室溫下攪拌，之后加入過量的碳酸氫鈉水溶液和去離子水，攪拌中和，離心，洗滌，干燥備用。
[0024]在本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟(2)的制備過程為:將步驟(1)得到的復(fù)合納米微球與干燥四氫呋喃以及過量的甲醇鈉混合，排除空氣，密封，通入并保持足量的高純度的一氧化氮，避光反應(yīng)，進(jìn)行一氧化氮的負(fù)載，獲得高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。[〇〇25] 優(yōu)選的，避光反應(yīng)90_120h。
[0026]優(yōu)選的技術(shù)方案中，步驟(2)的制備過程為:取空心聚合物納米微球超聲分散在 100%甲醇鈉過量的干燥四氫呋喃中，將反應(yīng)瓶置于反應(yīng)釜中，通入氮?dú)?，排除空氣，之后密封，常壓下通入高純度一氧化?99.99%及以上)，保持一氧化氮的供應(yīng)，避光室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用干燥的四氫呋喃快速洗滌、離心，真空干燥，即可獲得高負(fù)載密度的二醇二氮稀鐵結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。
[0027]本發(fā)明所述方法中負(fù)載一氧化氮的過程在常溫常壓下即可進(jìn)行，使得對反應(yīng)條件和設(shè)備要求更低，利于將來大規(guī)?；a(chǎn)過程。
[0028]其次，本發(fā)明公開了上述制備方法獲得的高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。
[0029]本發(fā)明所述空心聚合物納米微球具有中空結(jié)構(gòu)，整個納米微球的直徑在150? 200nm之間，分散度大約為1.05，聚合物殼層厚度約40-60nm，微球中二醇二氮稀鐵結(jié)構(gòu)的負(fù)載密度達(dá)到約6.5mmol/g，二級胺功能位點(diǎn)轉(zhuǎn)化效率可達(dá)到85%以上。
[0030]進(jìn)一步的，本發(fā)明公開了上述制備方法獲得的高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球可作為藥物的用途。
[0031]具體的，本發(fā)明公開了一種藥物組合物，其包含上述制備方法獲得的高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。[〇〇32]本發(fā)明取得了以下有益效果:
[0033](1)本發(fā)明的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球作為一氧化氮供應(yīng)源來滿足機(jī)體需要，所具有的有益效果包括:作為一氧化氮供應(yīng)源，屬于新型作用機(jī)制類藥物;超高負(fù)載量的一氧化氮負(fù)載體系，滿足作為藥物來使用的基本要求;結(jié)合了高分子聚合物納米微球的機(jī)構(gòu)特點(diǎn)和優(yōu)勢，方便后續(xù)加工和改造，為開發(fā)使用多種條件下的藥物提供了方便(比如，長效緩釋類藥物)；原料廣泛，可選用多種天然品種、有利于開發(fā)生物體相容性好和低排斥反應(yīng)的藥物；
[0034](2)本發(fā)明由于使用了聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心、不同的聚合引發(fā)劑、以及其他不同的原料(交聯(lián)劑及單體)，使得其獲得了更高的一氧化氮負(fù)載量(6.5mmol/ g)，利于將來作為高效藥物來使用；
[0035](3)本發(fā)明采用聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心，為最終獲得的空心聚合物納米微球提供提條件，聚丙烯酸納米聚合物微球制備原料低價，制作過程方便(單步聚合，無需后續(xù)修飾)，且后續(xù)的脫附過程簡單(在后面的負(fù)載一氧化氮過程中，環(huán)境里強(qiáng)堿性的條件使得其可以溶解而自然脫附掉)的特點(diǎn)；
[0036](4)本發(fā)明高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球的制備方法過程中，負(fù)載一氧化氮的過程在常溫常壓下即可進(jìn)行，使得對反應(yīng)條件和設(shè)備要求更低，利于將來大規(guī)模化生產(chǎn)過程。【附圖說明】
[0037]圖1本發(fā)明實(shí)施例1得到的空心聚合物納米微球的透射電鏡圖片【具體實(shí)施方式】
[0038]bocAmEMA的合成參考Tuanwei Liu et al，“Silica/polymer microspheres and hollow polymer microspheres as scaffolds for nitric oxide release in PBS buffer and bovine serum”，Polym.Chem.，2015,6，1512,該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此一并引入本申請。[〇〇39]本發(fā)明所使用的其他試劑均采用市售試劑。
[0040]以下是本專利發(fā)明的具體實(shí)施案例，所述的實(shí)例是用于舉例描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。[0041 ] 實(shí)施例1[0〇42] 取250ml的單口瓶，加入200ml的乙腈、2ml的丙稀酸單體(AA)，以及40mg的偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑，20分鐘之內(nèi)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)。保持狀態(tài)，并蒸餾出約15 0 m 1的乙腈，結(jié)束反應(yīng)，得到粒徑均一的聚丙酸聚合物納米微球。超聲、離心、洗滌、干燥，備用。[〇〇43]取100mg聚丙酸聚合物納米微球超聲分散在200ml的乙腈中，之后加入功能性單體 (2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯，b〇cAmEMA)8.46mm〇l、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)2.4ml以及引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN) 150mg(320分鐘之內(nèi)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)。保持狀態(tài)，并蒸餾出約150ml的乙腈，結(jié)束反應(yīng)。將得到的雙層聚合物納米微球離心，洗滌，干燥，備用。[〇〇44]取260mg的雙層聚合物納米微球超聲分散在30ml的氯仿中，滴入lml的三氟乙酸， 室溫下攪拌10小時。之后加入過量的碳酸氫鈉水溶液和去離子水，攪拌中和，離心，洗滌，干燥備用。[〇〇45]取200mg的上述納米微球超聲分散在100%甲醇鈉過量的干燥四氫呋喃中，將反應(yīng)瓶置于反應(yīng)釜中，通入氮?dú)猓懦諝?，之后密封，常壓下通入高純度一氧化?99.99%)， 保持一氧化氮的供應(yīng)，避光室溫反應(yīng)約96小時。反應(yīng)結(jié)束后，用干燥的四氫呋喃快速洗滌、 離心。真空干燥，即可獲得具有高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。零下20攝氏度的冰箱中密封保存。
[0046]中空納米微球的檢測同Tuanwei Liu et al，Polym.Chem.,2015,6,1512。所制得的整個納米微球的直徑在150?200nm之間，分散度大約為1.05，聚合物殼層厚度約50nm，微球中二醇二氮稀鐵結(jié)構(gòu)的負(fù)載密度約為6.5mmol/g，二級胺功能位點(diǎn)轉(zhuǎn)化效率可達(dá)到85 % 以上。[〇〇47] 實(shí)施例2[〇〇48] 取250ml的單口瓶，加入250ml的乙腈、5ml的丙烯酸單體(AA)，以及60mg的偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑，30分鐘之內(nèi)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)。保持狀態(tài)，并蒸餾出約200ml的乙腈，結(jié)束反應(yīng)，得到粒徑均一的聚丙酸聚合物納米微球。超聲、離心、洗滌、干燥，備用。[〇〇49]取120mg聚丙酸聚合物納米微球超聲分散在250ml的乙腈中，之后加入功能性單體 (2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯，b〇cAmEMA)9.6mm〇l、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)3ml以及引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)160mg<320分鐘之內(nèi)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)。保持狀態(tài)，并蒸餾出約150ml的乙腈，結(jié)束反應(yīng)。將得到的雙層聚合物納米微球離心，洗滌，干燥，備用。
[0050] 取300mg的雙層聚合物納米微球超聲分散在50ml的氯仿中，滴入1.5ml的三氟乙酸，室溫下攪拌10小時。之后加入過量的碳酸氫鈉水溶液和去離子水，攪拌中和，離心，洗滌，干燥備用。[0051 ]取200mg的上述納米微球超聲分散在100%甲醇鈉過量的干燥四氫呋喃中，將反應(yīng)瓶置于反應(yīng)釜中，通入氮?dú)?，排除空氣，之后密封，常壓下通入高純度一氧化?99.99%)， 保持一氧化氮的供應(yīng)，避光室溫反應(yīng)約100小時。反應(yīng)結(jié)束后，用干燥的四氫呋喃快速洗滌、 離心。真空干燥，即可獲得具有高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。零下20攝氏度的冰箱中密封保存。[〇〇52]所制得的整個納米微球的直徑在150?200nm之間，分散度大約為1.05,聚合物殼層厚度約55nm，微球中二醇二氮稀鐵結(jié)構(gòu)的負(fù)載密度約為6.3mmol/g，二級胺功能位點(diǎn)轉(zhuǎn)化效率可達(dá)到85%以上。
[0053] 實(shí)施例3[OOM] 取250ml的單口瓶，加入200ml的乙腈、3ml的丙稀酸單體(AA)，以及50mg的偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑，20分鐘之內(nèi)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)。保持狀態(tài)，并蒸餾出約15 0 m 1的乙腈，結(jié)束反應(yīng)，得到粒徑均一的聚丙酸聚合物納米微球。超聲、離心、洗滌、干燥，備用。[〇〇55]取100mg聚丙酸聚合物納米微球超聲分散在250ml的乙腈中，之后加入功能性單體 (2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯，b〇cAmEMA)8.5mm〇l、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)3ml以及引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)150mg<320分鐘之內(nèi)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)。保持狀態(tài)，并蒸餾出約150ml的乙腈，結(jié)束反應(yīng)。將得到的雙層聚合物納米微球離心，洗滌，干燥，備用。[〇〇56] 取300mg的雙層聚合物納米微球超聲分散在50ml的氯仿中，滴入1.5ml的三氟乙酸，室溫下攪拌10小時。之后加入過量的碳酸氫鈉水溶液和去離子水，攪拌中和，離心，洗滌，干燥備用。
[0057]取200mg的上述納米微球超聲分散在100%甲醇鈉過量的干燥四氫呋喃中，將反應(yīng)瓶置于反應(yīng)釜中，通入氮?dú)?，排除空氣，之后密封，常壓下通入高純度一氧化?99.99%)， 保持一氧化氮的供應(yīng)，避光室溫反應(yīng)約100小時。反應(yīng)結(jié)束后，用干燥的四氫呋喃快速洗滌、 離心。真空干燥，即可獲得具有高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。零下20攝氏度的冰箱中密封保存。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球的制備方法，所述方法 包括:(1)采用聚丙烯酸納米聚合物微球作為反應(yīng)核心，加入功能性單體2-乙基(叔丁氧羰 基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯(bocAmEMA)、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(E⑶MA)以及引發(fā) 劑偶氮二異丁腈(AIBN)進(jìn)行反應(yīng)，獲得核殼結(jié)構(gòu)的雙層高分子復(fù)合納米微球；(2)雙層高分子復(fù)合納米微球通過堿溶解脫除聚丙烯酸納米聚合物微球，得空心聚合 物納米微球;將得到的空心聚合物納米微球，與一氧化氮反應(yīng)進(jìn)行一氧化氮的負(fù)載，獲得高 負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，聚丙烯酸納米聚合物微球 是指丙烯酸作為單體進(jìn)行聚合得到的聚丙烯酸納米聚合物微球。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中聚丙烯酸納米聚合物微球 通過丙烯(AA)做單體、偶氮二異丁腈(AIBN)做引發(fā)劑，發(fā)生自由基聚合反應(yīng)進(jìn)行制備。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中制備過程為:將 聚丙酸聚合物納米微球超聲分散在乙腈中，之后加入功能性單體2-乙基(叔丁氧羰基)氨 基)乙基甲基丙烯酸酯(bocAmEMA)、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)以及引發(fā)劑偶氮 二異丁腈(AIBN)，將體系慢慢升溫至沸騰狀態(tài)，保持狀態(tài)，并蒸餾出約大部分乙腈，結(jié)束反 應(yīng)，將得到的雙層聚合物納米微球離心，洗滌，干燥，備用。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)的制備過程還包括:取雙層高 分子復(fù)合納米微球超聲分散在氯仿中，滴入三氟乙酸，室溫下攪拌，之后加入過量的碳酸氫 鈉水溶液和去離子水，攪拌中和，離心，洗滌，干燥備用。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的制備過程為:將步驟(1) 得到的復(fù)合納米微球與干燥四氫呋喃以及過量的甲醇鈉混合，排除空氣，密封，通入并保持 足量的高純度的一氧化氮，避光反應(yīng)，進(jìn)行一氧化氮的負(fù)載，獲得高負(fù)載密度的二醇二氮烯 鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的制備過程為:取步驟(1)得 到的復(fù)合納米微球超聲分散在100%甲醇鈉過量的干燥四氫呋喃中，將反應(yīng)瓶置于反應(yīng)釜 中，通入氮?dú)?，排除空氣，之后密封，常壓下通入高純度一氧化氮，保持一氧化氮的供?yīng)，避 光室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用干燥的四氫呋喃快速洗滌、離心，真空干燥，即可獲得高負(fù)載密 度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球。8.權(quán)利要求1 _7任一項(xiàng)制備方法獲得的高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚合物 納米微球。9.權(quán)利要求8所述高負(fù)載密度的二醇二氮稀鐵結(jié)構(gòu)的空心聚合物納米微球在制備一氧 化氮供體藥物中的用途。10.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求8所述高負(fù)載密度的二醇二氮烯鑰結(jié)構(gòu)的空心聚 合物納米微球。
【文檔編號】C08F222/14GK105968256SQ201610459596
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年6月22日
【發(fā)明人】劉團(tuán)偉, 張志德, 胡晶晶
【申請人】山東師范大學(xué)