一種手性二醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種手性二醇的制備方法。該方法包括下列步驟：C1～C3的醇類溶劑中，在酸或二氯亞砜的作用下，將式(III)或(IIIc)化合物進(jìn)行酸堿中和反應(yīng)，制得式(IIIa)或(IIIb)化合物后，不經(jīng)后處理，直接與C1～C3的醇類溶劑進(jìn)行酯化反應(yīng)；當(dāng)酯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用醚類溶劑萃取，除去95％～99％以上的醚類溶劑，得如式(II)或(IIb)所示的化合物或其溶液；然后在還原劑的作用下，進(jìn)行還原反應(yīng)，即可；式(II)或(IIb)化合物中，R1和R2為C1～C3的烷基。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、成本低、后處理簡(jiǎn)單、目標(biāo)化合物的收率和ee值高，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種手性二醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種手性二醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性化合物（1R，2R)_環(huán)己基二甲醇（I)是一新型非典型抗精神病藥魯拉西 酮（lurasidone)的關(guān)鍵中間體，并且該藥于2010年10月28日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管 理局（FDA)批準(zhǔn)其上市，商品名為L(zhǎng)atuda，用于治療精神分裂癥。而（1S，2S)_環(huán)己 燒二甲醇（V)則是一種合成手性催化劑DuanPhos的關(guān)鍵起始原料（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6421-6424)。因此，對(duì)于上述手性化合物，十分有必要開(kāi)發(fā)一種適合工業(yè)化生 產(chǎn)方法。
[0003]
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中，（1R，2R)-環(huán)己烷二甲醇的制備主要有以下兩種方法：
[0005] (1)日本專利JP2004-224764報(bào)道了（1R，2R)_環(huán)己烷二甲醇的制備方法，其以消 旋體（1R，2R)_環(huán)己烷二甲酸為原料，經(jīng)成鹽反應(yīng)（拆分劑拆分）、酸堿中和反應(yīng)、酯化反應(yīng)、 還原反應(yīng)制得目化合物，具體合成路線如下所示：
[0007] 上述方法中，由消旋體化合物（1)制備得到目標(biāo)化合物（1R，2R)_環(huán)己烷二甲 醇的總收率26. 76 %~31. 16 %之間，收率很低，而由化合物（2)制備得到目標(biāo)化合物 (1R，2R)-環(huán)己烷二甲醇的總收率在65. 27%~76%之間，收率也較低，不適用工業(yè)化生產(chǎn)。 并且，上述方法制得中間體化合物（4)后，需要經(jīng)過(guò)后處理（純化），操作復(fù)雜，成本高。
[0008] (2)中國(guó)專利CN102952001A報(bào)道了（1R，2R)_環(huán)己烷二甲醇的制備方法，其也 是以（1R，2R)_環(huán)己烷二甲酸為原料，利用硼氫化試劑與三氟化硼乙醚的還原方法，但是 (1R，2R)-環(huán)己烷二甲酸價(jià)格昂貴，成本高，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] (1S，2S)-環(huán)己烷二甲醇的制備方法具體可參照（1R，2R)-環(huán)己烷二甲醇的制備方 法，僅僅改變相應(yīng)地原料即可，其同樣存在上述技術(shù)難題。
[0010] 因此，本領(lǐng)域亟需一種新的手性環(huán)己烷二甲醇的制備方法，以解決上述技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的手性環(huán)己烷二甲醇的制備方法中 存在的收率低、操作復(fù)雜、成本高、存在安全隱患以及不利于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了 一種手性二醇的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、成本低、后處理簡(jiǎn)單、目標(biāo)化合物 的收率和 ee值高，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明提供了一種如式（I)或如式（V)所示的手性二醇的制備方法：
[0013] 所述的如式（I)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟：
[0014] (1)(^~(：3的醇類溶劑中，在酸或二氯亞砜的作用下，將如式（III)所示化合物 進(jìn)行酸堿中和反應(yīng)，制得如式（Ilia)所示的化合物后，不經(jīng)后處理，直接與所述的(^~(： 3 的醇類溶劑進(jìn)行酯化反應(yīng)；所述的酯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用醚類溶劑萃取，除去95%~ 99%以上的醚類溶劑后，得如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液； 所述的％是指醚類溶劑與式（II)化合物的摩爾百分比；
[0015] (2)在還原劑的作用下，將步驟⑴得到的如式（II)所示的化合物或者含如式 (II)所示的化合物的溶液進(jìn)行還原反應(yīng)，制得如式（I)所示的化合物；
[0017] 式（II)化合物中，R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地為(^~(： 3的烷基（所述的Cf C3的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基或異丙基）。
[0018] 所述的如式（V)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟：
[0019] (a)Ci~C3的醇類溶劑中，在酸或二氯亞砜的作用下，將如式（IIIc)所示化合物 進(jìn)行酸堿中和反應(yīng)，制得如式（Illb)所示的化合物后，不經(jīng)后處理，直接與所述的(^~(： 3 的醇類溶劑進(jìn)行酯化反應(yīng)；所述的酯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用醚類溶劑萃取，除去95%~ 99%以上的醚類溶劑后，得如式（lib)所示的化合物或者含如式（lib)所示的化合物的溶 液；所述的％是指醚類溶劑與式（lib)化合物的摩爾百分比；
[0020] (b)在還原劑的作用下，將步驟（a)得到的如式（lib)所示的化合物或者含如式 (lib)所示的化合物的溶液進(jìn)行還原反應(yīng)，制得如式（V)所示的化合物；
[0021]
[0022] 其中，式（lib)化合物中，R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地為的烷基（所 述的C 3的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基或異丙基）。
[0023] 步驟⑴或步驟（a)中，所述的酸堿中和反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng) 常規(guī)的方法和條件，較佳地包括下列步驟：在〇~40°C溫度下，向（；~C 3的醇類溶劑與如 式（III)所示化合物組成的混合溶液，或的醇類溶劑與如式（IIIc)所示的化合物 組成的混合溶液中加入酸或二氯亞砜，即可。其中，所述的加入的方式較佳地為滴加。所 述的滴加較佳地保持反應(yīng)體系的溫度不超過(guò)40°C。所述的(；~C 3的醇類溶劑較佳地為甲 醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。所述的酸較佳地為質(zhì)量百分比為95%~98%的濃硫酸水溶液， 所述的百分比（％)是指硫酸的質(zhì)量占濃硫酸水溶液的質(zhì)量的百分比。所述的酸或二氯亞 砜的用量不作具體限定，只要能保證反應(yīng)體系的pH值小于1，即可。所述的(；~C 3的醇類 溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，所述的(；~C3的醇類溶劑，與如式 (III)或（IIIc)所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳地為1~15mL/g，更佳地為1~10mL/g。 所述的酸堿中和反應(yīng)的進(jìn)程可以酸或二氯亞砜滴加完畢作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的酯化反應(yīng) 的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件。所述的酯化反應(yīng)的溫度較佳地為常 壓下溶劑回流溫度（60~100°C )。所述的酯化反應(yīng)的進(jìn)程可采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方 法（如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，優(yōu)選TLC進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式（Ilia)或（Illb)所示 的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，所述的酯化反應(yīng)的時(shí)間較佳地為3~12小時(shí)，優(yōu)選6~ 10小時(shí)。
[0024] 步驟（1)中，所述的用醚類溶劑萃取和除去醚類溶劑的操作后不經(jīng)純化，較佳地 包括下列步驟：所述的酯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，除去的醇類溶劑后，用醚類溶劑萃 取，洗滌，干燥，除去95%~99%以上的醚類溶劑后，不經(jīng)純化，得如式（II)所示的化合物 或者含如式（II)所示的化合物的溶液。
[0025] 步驟（a)中，所述的用醚類溶劑萃取和除去醚類溶劑的操作后不經(jīng)純化，較佳地 包括下列步驟：所述的酯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，除去的醇類溶劑后，用醚類溶劑萃 取，洗滌，干燥，除去95%~99%以上的醚類溶劑后，不經(jīng)純化，得如式（lib)所示的化合物 或者含如式（lib)所示的化合物的溶液。
[0026] 步驟⑴或步驟（a)中，所述的含如式II或（lib)所示的化合物的溶液是指醚類 溶劑與如式II或（lib)所示的化合物形成的溶液。所述的醚類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的醚 類溶劑，較佳地為四氫呋喃（THF)、乙醚（Et 20)和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的除 去(；~C 3的醇類溶劑或所述的除去醚類溶劑的方法一般為減壓濃縮。所述的除去醚類溶 劑的操作較佳地為通過(guò)GC檢測(cè)，當(dāng)醚類溶劑的含量小于1 %~5%時(shí)，作為除去醚類溶劑的 終點(diǎn)；所述的％是指醚類溶劑，與式（II)或（lib)所示的化合物的摩爾百分比。所述的洗 滌較佳地為用飽和的碳酸氫鹽水溶液（所述的飽和的碳酸氫鹽水溶液較佳地為飽和的碳 酸氫鈉水溶液）和飽和的氯化鈉水溶液分別洗滌有機(jī)相。所述的干燥一般為用無(wú)水硫酸鈉 和/或無(wú)水硫酸鎂干燥。
[0027] 步驟（2)中，所述的還原反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條 件，較佳地包括下列步驟：〇~30°C (較佳地為0~15°C )的溫度下，向還原劑中加入如式 (II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液，進(jìn)行所述的還原反應(yīng)。
[0028] 步驟（b)中，所述的還原反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條 件，較佳地包括下列步驟：〇~30°C (較佳地為0~15°C )的溫度下，向還原劑中加入如式 (lib)所示的化合物或者含如式（lib)所示的化合物的溶液，進(jìn)行所述的還原反應(yīng)。
[0029] 步驟（2)或步驟（b)中，所述的加入的方式較佳地為滴加。所述的滴加的速度較 佳地保持反應(yīng)體系的溫度不超過(guò)30°C。所述的還原劑較佳地為硼烷、紅鋁、硼氫化鉀、硼氫 化鈉和二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)中的一種或多種。所述的如式（II)或（lib)所示的化合 物與所述的還原劑的摩爾比可為本領(lǐng)域常規(guī)的用量，較佳地為1:1~1:10。當(dāng)所述的還原 劑為紅鋁時(shí)，所述的紅鋁較佳地以紅鋁溶液的形式參與到反應(yīng)中。所述的紅鋁溶液是指紅 鋁與甲苯組成的溶液。本發(fā)明中，所述的紅鋁溶液較佳地是指質(zhì)量百分比為60%~70%的 紅鋁溶液，所述的百分比是指紅鋁質(zhì)量占紅鋁溶液總質(zhì)量的百分比。當(dāng)所述的還原劑為硼 烷、硼氫化鉀、硼氫化鈉和二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)中的一種或多種時(shí)，所述的還原反應(yīng) 中還可加入醚類溶劑。所述的醚類溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的醚類溶劑，較佳地為四 氫呋喃（THF)、乙醚（Et 20)和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的醚類溶劑的用量不作 具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可。另外，為了節(jié)約成本，當(dāng)步驟（2)或步驟（b)的還 原反應(yīng)需要加入醚類溶劑時(shí)，步驟（1)或步驟（a)中所述的酯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用醚 類溶劑萃取后，無(wú)需除去醚類溶劑，直接得含如式（II)或（lib)所示的化合物的溶液，進(jìn)行 所述的還原反應(yīng)。所述的還原反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法（如GC、TLC、 HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，優(yōu)選GC進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式（II)或（lib)所示的化合物消失時(shí) 作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的還原反應(yīng)的時(shí)間一般為20min~lh，優(yōu)選30min~lh。
[0030] 所述的還原反應(yīng)結(jié)束后，其還可進(jìn)一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法 和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件，較佳地包括下列步驟：將還原反應(yīng)結(jié)束后 的反應(yīng)液，與水混合后，調(diào)節(jié)pH值至2~3后，有機(jī)溶劑萃?。ㄋ龅挠袡C(jī)溶劑可為本領(lǐng)域 萃取用常規(guī)的有機(jī)溶劑，較佳地為酯類溶劑，例如乙酸乙酯），合并有機(jī)相后，干燥，濃縮，即 得式（I)或式（V)化合物。所述的后處理操作結(jié)束后，還可進(jìn)一步包括精制的步驟。所述的 精制的方法和條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件，較佳地包括下列步驟：將后處理后得到 的式（I)或（V)化合物進(jìn)行重結(jié)晶，即得式（I)或（V)化合物的產(chǎn)品。所述的重結(jié)晶的溶 劑為乙酸乙酯/石油醚（EA/PE = 1:10)。所述的重結(jié)晶的溫度較佳地為0~5°C。所述的 重結(jié)晶的溶劑，與式（I)或（V)化合物的體積質(zhì)量比較佳地為5~15mL/g，更佳地為10mL/
[0031] 所述的如式（I)所示的化合物的制備方法，其還可進(jìn)一步包含下列步驟： C3的醇類溶劑中，將如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a-苯乙胺進(jìn) 行成鹽反應(yīng)，制得如式（III)所示的化合物；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為60~100°C ;所 述的如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ; 其中，順式異構(gòu)體是指順式-1，2-環(huán)己烷二甲酸；反式異構(gòu)體是指（1R，2R)_環(huán)己烷二甲 酸和（1S，2S)_環(huán)己烷二甲酸組成的外消旋體；反式異構(gòu)體中（1R，2R)_環(huán)己烷二甲酸和 (1S，2S)_環(huán)己烷二甲酸的質(zhì)量比為1:1 ;
[0032]
[0033] 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)中，所述的(；~ C3的醇類溶劑較佳地為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的如式（IV)所 示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a _苯乙胺的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的 摩爾比，較佳地為1:1。所述的的醇類溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應(yīng) 的進(jìn)行即可，所述的(^~(： 3的醇類溶劑與如式（IV)所述的化合物的消旋體混合物的體積 質(zhì)量比較佳地為5~15mL/g，更佳地為5~10mL/g。所述的成鹽反應(yīng)的進(jìn)程一般以加入如 式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a -苯乙胺原料后，原料完全溶解時(shí)作為 反應(yīng)終點(diǎn)，然后冷卻至室溫，析出固體，即可。
[0034] 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)結(jié)束后，還可進(jìn) 一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法較佳地為將成鹽反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，過(guò)濾， 得固體，用（；~C 3的醇類溶劑重結(jié)晶，即可。其中，所述的C C 3的醇類溶劑較佳地為甲 醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。所述的(^~(：3的醇類溶劑，與如式（III)所示的化合物的體積 質(zhì)量比較佳地為5mL/g~10mL/g，更佳地為6mL/g~8mL/g。所述的重結(jié)晶的溫度較佳地 為常壓下溶劑回流溫度（60°C~100°C )。所述的重結(jié)晶的次數(shù)較佳地為2~4次，更佳地 為2次。
[0035] 所述的如式（V)所示的化合物的制備方法，其還可進(jìn)一步包含下列步驟：(；~ C3的醇類溶劑中，將如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)_a-苯乙胺進(jìn) 行成鹽反應(yīng)，制得如式（IIIc)所示的化合物；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為60~100°C ;所 述的如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ; 其中，順式異構(gòu)體是指順式-1，2-環(huán)己烷二甲酸；反式異構(gòu)體是指（1R，2R)_環(huán)己烷二甲 酸和（1S，2S)_環(huán)己烷二甲酸組成的外消旋體；反式異構(gòu)體中（1R，2R)_環(huán)己烷二甲酸和 (1S，2S)_環(huán)己烷二甲酸的質(zhì)量比為1:1 ;
[0036]
[0037] 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)中，所述的(；~ c3的醇類溶劑較佳地為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的如式（VI)所 示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)-a-苯乙胺的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的 摩爾比，較佳地為1:1。所述的的醇類溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應(yīng) 的進(jìn)行即可，所述的(^~(： 3的醇類溶劑與如式（VI)所述的化合物的消旋體混合物的體積 質(zhì)量比較佳地為5~15mL/g，更佳地為5~10mL/g。所述的成鹽反應(yīng)的進(jìn)程一般以加入如 式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)-a -苯乙胺原料后，原料完全溶解時(shí)作為 反應(yīng)終點(diǎn)，然后冷卻至室溫，析出固體，即可。
[0038] 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)結(jié)束后，還可進(jìn) 一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法較佳地為將成鹽反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，過(guò)濾， 得固體，用（；~C 3的醇類溶劑重結(jié)晶，即可。其中，所述的C C 3的醇類溶劑較佳地為甲 醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。所述的(^~(：3的醇類溶劑，與如式（IIIc)所示的化合物的體 積質(zhì)量比較佳地為5mL/g~10mL/g，更佳地為6mL/g~8mL/g。所述的重結(jié)晶的溫度較佳 地為常壓下溶劑回流溫度（60°C~100°C )。所述的重結(jié)晶的次數(shù)較佳地為2~4次，更佳 地為2次。
[0039] 本發(fā)明還提供了一種如式（III)或（IIIc)所示的化合物的制備方法：
[0040] 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟：(；~(：3的醇類溶 劑中，將如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a-苯乙胺進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制 得如式（III)所示的化合物；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為75~80°C ;所述的如式（IV)所示 的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構(gòu)體的比例為1:99 ;
[0041 ]
[0042] 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟：(；~(：3的醇類溶 劑中，將如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)_a-苯乙胺進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制 得如式（IIIc)所示的化合物；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為75~80°C;所述的如式（VI)所示 的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ;
[0043]
[0044] 如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物或如式（VI)所示的化合物的消旋體混 合物中，順式異構(gòu)體是指順式-1，2-環(huán)己烷二甲酸；反式異構(gòu)體是指（1R，2R)_環(huán)己烷二甲 酸和（1S，2S)_環(huán)己烷二甲酸組成的外消旋體；反式異構(gòu)體中（1R，2R)_環(huán)己烷二甲酸和 (1S，2S)-環(huán)己烷二甲酸的質(zhì)量比為1:1。
[0045] 如式（III)或（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)的方法的條件 同前所述。
[0046] 如式（I)所示的手性二醇的制備方法，其合成路線較佳地如下所示：
[0048] 如式（V)所示的手性二醇的制備方法，其合成路線較佳地如下所示：
[0050] 在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳 實(shí)例。
[0051] 本發(fā)明中，如式（IV)和如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物為上海彩邇文 生化科技有限公司生產(chǎn)，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ;或者參照文獻(xiàn)H. Koch，J. Kotlan，Monatsh. Chem. 1966, 97, 1648-1659 中第 1655 頁(yè)化合物（4)的制備方法制備。
[0052] 本發(fā)明中，常壓是指0? 8atm~1. 2atm ;室溫是指10°C~30°C。
[0053] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0054] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：
[0055] 本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、成本低、后處理簡(jiǎn)單、目標(biāo)化合物的收率和ee值高， 更適用于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)本發(fā)明的制備方法，由于制備得到如式（II)或（lib)所示的化 合物，經(jīng)簡(jiǎn)單后處理后，可以不經(jīng)純化處理直接進(jìn)行后續(xù)的還原反應(yīng)，大大降低了生產(chǎn)成 本，更加綠色環(huán)保，因此，本發(fā)明的制備方法工業(yè)前景廣闊。
【具體實(shí)施方式】
[0056] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說(shuō)明書(shū)選擇。下述各實(shí)施例中，所述的室溫為10~30°c，常壓為0. 8atm~1.2atm。下 述實(shí)施例中如未特別說(shuō)明，均為常壓反應(yīng)。
[0057] 下述實(shí)施例中，如式（IV)和（VI)所示的化合物的消旋體混合物為上海彩邇文 生化科技有限公司生產(chǎn)，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ;或者參照文獻(xiàn)H. Koch，J. Kotlan，Monatsh. Chem. 1966, 97, 1648-1659 中第 1655 頁(yè)化合物（4)的制備方法制備。
[0058] 實(shí)施例1
[0059] 稱取172. 0g如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物到2升的三頸瓶中，加入1 升無(wú)水乙醇，加熱至75~80°C，使原料溶解，然后加入121g的（R) - (+) - a -苯乙胺，伴有大 量固體析出，然后繼續(xù)加熱至75~80°C，使固體完全溶解，冷卻到室溫，過(guò)濾，得到150. lg 白色固體；手性HPLC檢測(cè)，ee值大于95% ;再用該150g的濕品用1升的乙醇加熱至75~ 80°C，使固體完全溶解，冷卻，析出固體，125. 2g ;再次將125g的固體用1升的乙醇加熱至 75~80°C，使固體完全溶解，冷卻，得到110. 5g的白色固體。烘干，得到105. lg化合物 (III)，收率35. 87%。手性HPLC檢測(cè)，ee值大于99%，產(chǎn)品合格。
[0060] 實(shí)施例2
[0061] 稱取172. 0g如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物到2升的三頸瓶中，加入1升 無(wú)水乙醇，加熱至75~80°C，使原料溶解，然后加入121g的（S) - (+) - a -苯乙胺，伴有大量 固體析出，然后繼續(xù)加熱至75~80°C，使固體完全溶解，冷卻到室溫，過(guò)濾，得到150. 5g白 色固體；手性HPLC檢測(cè)，ee值大于94. 5% ;再用該150g的濕品用1升的乙醇加熱至75~ 80°C，使固體完全溶解，冷卻，析出固體，125. lg ;再次將125g的固體用1升的乙醇加熱至 75~80°C，使固體溶解，冷卻，得到110. 5g的白色固體。烘干，得到110. 3g化合物（IIIc)， 收率37. 65%。手性HPLC檢測(cè)，ee值大于99%，產(chǎn)品合格。
[0062] 實(shí)施例3
[0063] 將式（III)化合物（100g，0. 34mol)加入1L三口瓶中，加入100mL無(wú)水乙醇，然后 滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %的濃硫酸30mL，滴加速度以保持反應(yīng)體系的溫度低于40°C，加畢，升 溫至回流狀態(tài)（80°C)，并且在該狀態(tài)下繼續(xù)回流6h，TLC檢測(cè)式（III)和式（Ilia)化合物 消失，停止反應(yīng)。減壓濃縮除去過(guò)量的乙醇，得濃縮液，冷卻至室溫，將濃縮液加到冰水中， 用甲基叔丁基醚（MBTE) 100mL萃取2次，合并有機(jī)相，依次用飽和NaHC03水溶液和飽和NaCl 水溶液洗滌一次，無(wú)水Na 2S04干燥，濃縮，得到含式（II)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. lg， 直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。GC檢測(cè)含式（II)化合物的甲基叔丁基醚溶液中，甲基叔丁基醚的含 量為1. 5%，所述的％是指甲基叔丁基醚與式（II)化合物的摩爾百分比。
[0064] 實(shí)施例4
[0065] 將式（IIIc)化合物（100g，0. 34mol)加入1L三口瓶中，加入100mL無(wú)水甲醇，然 后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的濃硫酸30mL，滴加速度以保持反應(yīng)體系的溫度低于40°C，加畢， 升溫至回流狀態(tài)（60°C )，并且在該狀態(tài)下繼續(xù)回流6h，TLC檢測(cè)式（IIIc)和式（Illb)化 合物消失，停止反應(yīng)。減壓濃縮除去過(guò)量的甲醇，得濃縮液，冷卻至室溫，將濃縮液加到冰水 中，用甲基叔丁基醚（MBTE) 100mL萃取2次，合并有機(jī)相，依次用飽和NaHC03水溶液和飽和 NaCl水溶液洗滌一次，無(wú)水Na 2S04干燥，濃縮，得到含式（lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液 80. 0g，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。GC檢測(cè)，含式（lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液中，甲基叔丁 基醚的含量為1.5%，所述的％是指甲基叔丁基醚與式（lib)化合物的摩爾百分比。
[0066] 實(shí)施例5
[0067] 稱取105克70%紅鋁甲苯溶液在機(jī)械攪拌下，冷卻到0~10°C，然后滴加實(shí)施例 3制得的含式（II)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. lg，滴加的速度以保持反應(yīng)溫度不超過(guò) 30°C即可。加畢，在30°C以下繼續(xù)反應(yīng)30min，TLC檢測(cè)式（II)化合物全部消失，則停止反 應(yīng)。
[0068] 將反應(yīng)混合物慢慢加到水（100mL)，然后加入6M硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2~3,用乙酸 乙酯（EA) 200mL萃取二次，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮，得50g粗品，再用乙酸乙酯 /石油醚（EA/PE = 1:10)于0~5°C下重結(jié)晶，得到45. lg白色固體，即為（1R，2R)_環(huán)己 烷二甲醇，以式（III)化合物計(jì)，收率為92. 13%。GC純度為：99. 7%以上。衍生化測(cè)試手 性純度，ee值大于99% 〇
[0069] 實(shí)施例6
[0070] 稱取105克70%紅鋁甲苯溶液在機(jī)械攪拌下，冷卻到0~10°C，然后滴加實(shí)施例 4制得的含式（lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. 0g，滴加的速度以保持反應(yīng)溫度不超過(guò) 30°C即可。加畢，在30°C以下繼續(xù)反應(yīng)30min，TLC檢測(cè)式（lib)化合物全部消失，則停止 反應(yīng)。
[0071 ] 將反應(yīng)混合物慢慢加到水（100mL)，然后加入6M硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2~3,用乙酸 乙酯（EA) 200mL萃取二次，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮，得50. 5g粗品，再用乙酸乙 酯/石油醚（EA/PE = 1:10)于0~5°C重結(jié)晶，得到45. lg白色固體，即為（1S，2S)_環(huán)己 烷二甲醇，以式（IIIc)化合物計(jì)，收率為92. 13%。GC純度為：99. 5%以上。通過(guò)衍生化測(cè) 定手性純度：ee值大于99%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式（I)或（V)所示的手性二醇的制備方法，其特征在于， 所述的如式（I)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟： (I)Ci~Cs的醇類溶劑中，在酸或二氯亞諷的作用下，將如式（III)所示化合物進(jìn)行酸 堿中和反應(yīng)，制得如式（IIIa)所示的化合物后，不經(jīng)后處理，直接與所述的Cl~C 3的醇類 溶劑進(jìn)行醋化反應(yīng)；所述的醋化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用酸類溶劑萃取，除去95 %~99% W 上的酸類溶劑后，得如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液；所述 的％是指酸類溶劑與式（II)化合物的摩爾百分比； 似在還原劑的作用下，將步驟（1)得到的如式（n)所示的化合物或者含如式（n)所 示的化合物的溶液進(jìn)行還原反應(yīng)，制得如式（I)所示的化合物；式（n)化合物中，R嘴R2相同或不同，各自獨(dú)立地為Cl~C3的烷基； 所述的如式（V)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟： (a)Ci~Cs的醇類溶劑中，在酸或二氯亞諷的作用下，將如式（IIIc)所示化合物進(jìn)行 酸堿中和反應(yīng)，制得如式（IHb)所示的化合物后，不經(jīng)后處理，直接與所述的Cl~C 3的醇 類溶劑進(jìn)行醋化反應(yīng)；所述的醋化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用酸類溶劑萃取，除去95%~99% W上的酸類溶劑后，得如式（IIb)所示的化合物或者含如式（IIb)所示的化合物的溶液；所 述的％是指酸類溶劑與式（IIb)化合物的摩爾百分比； 化）在還原劑的作用下，將步驟（a)得到的如式（1扣）所示的化合物或者含如式（IIb) 所示的化合物的溶液進(jìn)行還原反應(yīng)，制得如式（V)所示的化合物；式（1扣）化合物中，R嘴R2相同或不同，各自獨(dú)立地為Cl~Cs的烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于， 式（n)或（1扣）化合物中，所述的R郝R2中，所述的Cl~Cs的烷基為甲基、乙基、正 丙基或異丙基； 和/或，步驟（1)或步驟（a)中，所述的酸堿中和反應(yīng)包括下列步驟：在O~40°C的溫 度下，向Cl~C3的醇類溶劑與如式（III)所示化合物組成的混合溶液，或C 1~C 3的醇類溶 劑與如式（IIIc)所示的化合物組成的混合溶液中加入酸或二氯亞諷，即可； 和/或，步驟（2)中，所述的還原反應(yīng)包括下列步驟：0~30°C的溫度下，向還原劑中加 入如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液，進(jìn)行所述的還原反應(yīng)； 和/或，步驟化）中，所述的還原反應(yīng)包括下列步驟：0~30°C的溫度下，向還原劑中加 入如式（IIb)所示的化合物或者含如式（IIb)所示的化合物的溶液，進(jìn)行所述的還原反應(yīng)。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于， 步驟（1)或步驟（a)中，所述的加入的方式為滴加；和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑 為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；和/或，所述的酸為質(zhì)量百分比為95%~98%的濃硫酸水 溶液，所述的百分比是指硫酸的質(zhì)量占濃硫酸水溶液的質(zhì)量的百分比；和/或，所述的Cl~ Cs的醇類溶劑，與如式（III)或（IIIc)所示的化合物的體積質(zhì)量比為1~15mL/g ;和/或， 所述的醋化反應(yīng)的溫度為60~100°C ;和/或，所述的醋化反應(yīng)的時(shí)間為3~12小時(shí)； 和/或，步驟似或步驟化）中，當(dāng)在酸類溶劑中進(jìn)行所述的還原反應(yīng)時(shí)，所述的酸類 溶劑可為四氨巧喃、乙酸和甲基叔下基酸中的一種或多種；和/或，所述的加入的方式為滴 加；和/或，所述的還原劑為棚燒、紅侶、棚氨化鐘、棚氨化鋼和二異下基氨化侶中的一種或 多種；和/或，所述的如式（II)或（Hb)所示的化合物與所述的還原劑的摩爾比為1:1~ 1:10 ;和/或，所述的還原反應(yīng)的時(shí)間為20min~比。4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)或步驟化）中，當(dāng)所述的還原 劑為紅侶時(shí)，所述的紅侶W紅侶溶液的形式參與到反應(yīng)中；所述的紅侶溶液是指紅侶與甲 苯組成的溶液；所述的紅侶溶液是指質(zhì)量百分比為60%~70%的紅侶溶液，所述的百分比 是指紅侶質(zhì)量占紅侶溶液總質(zhì)量的百分比。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于， 步驟（1)中，所述的用酸類溶劑萃取和除去酸類溶劑的操作包括下列步驟：所述的 醋化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，除去Cl~C 3的醇類溶劑后，用酸類溶劑萃取，洗涂，干燥，除去 95%~99% W上的酸類溶劑后，得如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物 的溶液； 步驟（a)中，所述的用酸類溶劑萃取和除去酸類溶劑的操作包括下列步驟：所述的 醋化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，除去Cl~C 3的醇類溶劑后，用酸類溶劑萃取，洗涂，干燥，除去 95%~99% W上的酸類溶劑后，得如式（1扣）所示的化合物或者含如式（1扣）所示的化合 物的溶液。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)或步驟（a)中，所述的酸類 溶劑為四氨巧喃、乙酸和甲基叔下基酸中的一種或多種；和/或，所述的除去酸類溶劑的操 作為：通過(guò)GC檢測(cè)，當(dāng)酸類溶劑的含量小于1%~5%時(shí)，作為除去酸類溶劑的終點(diǎn)；所述 的％是指酸類溶劑，與式（II)或（IIb)所示的化合物的摩爾百分比。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于， 所述的如式（I)所示的化合物的制備方法，其還進(jìn)一步包含下列步驟：Ci~C 3的醇類 溶劑中，將如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)-a-苯乙胺進(jìn)行成鹽反應(yīng)， 制得如式（III)所示的化合物；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為60~100°C;所述的如式（IV)所 示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ;所述的如式（V)所示的化合物的制備方法，其還進(jìn)一步包含下列步驟：Ci~C 3的醇類 溶劑中，將如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)-a-苯乙胺進(jìn)行成鹽反應(yīng)， 制得如式（IIIc)所示的化合物；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為60~100°C ;所述的如式（VI) 所示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:99 ;如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物或如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物 中，所述的順式異構(gòu)體是指順式-1,2-環(huán)己燒二甲酸；所述的反式異構(gòu)體是指（IR, 2R)-環(huán) 己燒二甲酸和（1S，2巧-環(huán)己燒二甲酸組成的外消旋體；所述的反式異構(gòu)體中（IR, 2R)-環(huán) 己燒二甲酸和（1S，2巧-環(huán)己燒二甲酸的質(zhì)量比為1:1。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于， 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法中，所述的Cl~Cs的醇類溶劑為甲醇、乙 醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種；和/或，所述的如式（IV)所示的化合物的消旋體混合 物與佩-(+)-a -苯乙胺的摩爾比為1:1 ;和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑與如式（IV) 所述的化合物的消旋體混合物的體積質(zhì)量比為5~15mL/g ; 或者， 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的Cl~Cs的醇類溶劑為甲醇、乙 醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種；和/或，所述的如式（VI)所示的化合物的消旋體混合 物與（S)-(-)-a-苯乙胺的摩爾比為1:1 ;和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑與如式（VU 所述的化合物的消旋體混合物的體積質(zhì)量比為5~15mL/g。9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的如式（III)或（IIIc)所示的化 合物的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)結(jié)束后，還進(jìn)一步包括后處理的操作；所述的后處理的 方法包括下列步驟：將成鹽反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，過(guò)濾，得固體，用Cl~C 3的醇類溶劑重結(jié) 晶，即可。10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的后處理操作中，所述的C 1~ 。的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑，與如式 (III)或（IIIc)所示的化合物的體積質(zhì)量比為5mL/g~lOmL/g ;和/或，所述的重結(jié)晶的 溫度為60°C~100°C ;和/或，所述的重結(jié)晶的次數(shù)為2~4次。
【文檔編號(hào)】C07C31/27GK105985222SQ201510047633
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月29日
【發(fā)明人】王方道, 周杰, 蔡茂軍, 王東, 王猛
【申請(qǐng)人】上海彩邇文生化科技有限公司