一種lcz-696及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種LCZ?696及其中間體的制備方法，具體通過在反應(yīng)第一步即引入羥基保護(hù)基R1，經(jīng)過五步反應(yīng)，并在第五步反應(yīng)脫去R1制備得到中間體h，從而提高中間體h以及各步反應(yīng)收率。中間體h經(jīng)過七步反應(yīng)最終制備得到LCZ?696，其中由中間體h制備LCZ?696第一步氧化反應(yīng)，采用PCC氧化法或Swern氧化法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中用TEMPO氧化法時(shí)氧化劑穩(wěn)定性差，氧化能力差，氧化產(chǎn)物質(zhì)量不可控的缺陷。本發(fā)明提供的方法收率高，產(chǎn)品質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
-種LCZ-696及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備可用于生產(chǎn)NEP抑制劑或其前藥的中間體的新方法，特別是 包含氨基-T-聯(lián)苯基-a-羥基骨架的NEP抑制劑。此外，本發(fā)明還涉及AHU-377、 LCZ-696的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] LCZ696是一個(gè)雙重作用的復(fù)合物，是連接的前藥，在體內(nèi)酶的作用下代謝為血管 緊張素II受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑AHU-377發(fā)揮作用。這兩個(gè)藥物通過非共價(jià) 分子間鍵而相互作用，這些相互作用導(dǎo)致超分子絡(luò)合物中存在的成分相互結(jié)合，該結(jié)合使 得該絡(luò)合物不同于這些成分的物理混合物。
[0003] LCZ-696結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0004] 纈沙坦結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0005] AHU-377結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0006] 纈沙坦選擇性地作用于ATI受體亞型，阻斷Ang II與ATI受體的結(jié)合，從而抑制血 管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。
[0007] 腦啡肽酶抑制劑AHU-377為含鋅的金屬蛋白酶，能夠裂解各種疏水殘基的氨基端 上的肽底物，該底物包括心房利鈉肽（ANP)等，ANP為強(qiáng)有力的血管舒張藥和促尿鈉排泄 藥。因此腦啡肽酶抑制劑能夠升高體內(nèi)ANP的血漿水平，進(jìn)而導(dǎo)致促尿鈉排泄和利尿作用。
[0008] LCZ-696由諾華公司研發(fā)，適應(yīng)癥為抗慢性心力衰竭和抗高血壓。原研公司申請(qǐng)了 一系列的AHU-377、LCZ-696及其中間體的制備方法。
[0009] W02014/032627公開了以下合成路線：

其中X為鹵素、烷氧基。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種如本文所述的，制備AHU377、LCZ-696及其中間體的替 代方法。開發(fā)可用于合成醫(yī)藥產(chǎn)品的中間體的替代路徑提供了尋找方法的手段，這些方法 從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度、從技術(shù)角度等來看具有優(yōu)勢，尤其對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)而言。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，本文所述的制備方法如下： 方案1 :
其中，&為
，R2為H、吸電子基、給電子基，或L為硅烷類保護(hù)基；優(yōu)選L 為
：，馬為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS。
[0012] 將化合物（b)與化合物（c)進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物（d)。
[0013] 方案 2:
其中，&為
，R2為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基；優(yōu)選Ri 為
1為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS。
[0014] 將化合物（d)與琥珀酰亞胺、三苯基磷進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物（e)。
[0015] 方案 3:
其中，&為
，R2為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基；優(yōu)選Ri 為
，R2為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS， 當(dāng)札為硅烷類保護(hù)基時(shí)，R 3為氫，當(dāng)R :為
：時(shí)，R3=札。
[0016] 將化合物（e)與鹽酸反應(yīng)，生成化合物（f) 方案4 :
其中，&為
，R2為H、吸電子基、給電子基，或?yàn)楣柰轭惐Ｗo(hù)基；優(yōu)選Ri 為
，R2為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS， 當(dāng)札為硅烷類保護(hù)基時(shí)，R 3為氫，當(dāng)R :為
時(shí)，R3=札。
[0017] 將化合物（f)與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，生成化合物（g)。
[0018] 方案 5:
其中，&為
，R2為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基；優(yōu)選Ri 為
，R2為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS， 當(dāng)札為硅烷類保護(hù)基時(shí)，R 3為氫，當(dāng)R :為
時(shí)，R3=札。
[0019] 化合物（g)脫保護(hù)生成化合物（h)。
[0020] 方案 6 ??
其中所述氧化法為PCC氧化法或Swern氧化法。
[0021 ] 將化合物（h)氧化為中間體（i )后，和乙氧甲酰亞乙?；交⒎磻?yīng)，生成化合 物（j) 方案7 : 將方案1-6應(yīng)用于制備AHU-377,路線如下：

(1) 、化合物（b )與環(huán)氧烷類化合物（c )反應(yīng)，生成化合物（d ); (2) 、化合物（d)與琥珀酰亞胺和三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯反應(yīng)，生成化合物（e); (3) 、化合物（e)與鹽酸反應(yīng)生成化合物（f); (4) 、化合物（f)與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成化合物（g); (5) 、化合物（g)脫保護(hù)生成化合物（h); (6 )、化合物（h )經(jīng)氧化生成中間體化合物（i )，化合物（i )再與乙氧甲酰亞乙?；?基膦反應(yīng)生成化合物（j )，所述氧化是采用PCC氧化法或Swern氧化法； (7 )、化合物（j )水解生成化合物（k); (8) 、化合物（k)經(jīng)氫化生成化合物（1); (9) 、化合物（1)與乙醇和氯化亞砜反應(yīng)，在生成酯的同時(shí)脫掉Boc得到化合物（m); (1〇)、化合物（111)與琥珀酸酐反應(yīng)生成化合物4111]-377 ; 其中，&為
，私為1吸電子基、給電子基，或?yàn)楣柰轭惐Ｗo(hù)基；優(yōu)選Ri 為
，R2為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS， 當(dāng)札為硅烷類保護(hù)基時(shí)，R 3為氫，當(dāng)R :為
：時(shí)，R3=札。
[0022]方案 8 : 將方案1-7應(yīng)用于制備LCZ-696,路線如下：

其中，&為
，R2為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基；優(yōu)選Ri 為
，私為H、鹵素、硝基、C「C6烷基、C「C 6烷氧基，或R i為硅烷類保護(hù)基；更優(yōu) 選札為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS， 當(dāng)札為硅烷類保護(hù)基時(shí)，R 3為氫，當(dāng)R :為
：時(shí)，R3=札。
[0023] 本發(fā)明所述方法和W02014/032627公開的方法不同之處在于，生成（R)-叔丁基 (1 _ ([ 1，1'_聯(lián)苯基]-4-基）-3-羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽(即化合物h )的方法不同。本 發(fā)明通過改變羥基保護(hù)基，從而提高了產(chǎn)率，使得該方法更有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0024] TO2014/032627 所公開的生成（R)-叔丁基（1-([1，1'-聯(lián)苯基]-4-基）-3_ 羥 基-2-丙基）氨基甲酸鹽的方法如下：
通過上述方法，所得到的化合物h的總收率為70. 16%，本發(fā)明通過改變羥基保護(hù)基，從 而提高了化合物h的總收率，達(dá)到了 75. 27%-80. 30%，尤其當(dāng)羥基保護(hù)基為芐氧基時(shí)，總收 率為79. 06%，而羥基保護(hù)基為硅烷基時(shí)，產(chǎn)率更達(dá)到80. 30%。通過采用本發(fā)明所使用的方 法，產(chǎn)率被提高5. 11%-10. 14%，這對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)LCZ-696具有重大意義，通過提高產(chǎn)率從而 降低了生產(chǎn)成品，使得本發(fā)明方法更適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0025] W02014/032627 氧化（R)-叔丁基（1-([1，1'-聯(lián)苯基]-4-基）-3_ 羥基-2-丙基） 氨基甲酸鹽（即化合物h)所使用的方法為TEMPO氧化法，即使用tempo試劑（2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶氧化物）和次氯酸鈉進(jìn)行氧化，次氯酸鈉不穩(wěn)定，容易變質(zhì)，氧化力降低，質(zhì)量無法 控制，直接影響反應(yīng)進(jìn)展，給大規(guī)模生產(chǎn)帶來不便。
[0026] 本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)，使用PCC氧化法和Swern氧化法效果更好。PCC氧化劑可在 室溫進(jìn)行反應(yīng)，且試劑較為穩(wěn)定；Swern氧化法產(chǎn)率高，成本低廉，兩種氧化方法均適合工 業(yè)化生產(chǎn)。 具體實(shí)施例
[0027] 實(shí)施例1 (s)-i-( [1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3_芐氧基）-2_丙醇的制備
500 mL三口瓶中隊(duì)保護(hù)下，加入100 mL無水THF和5. 5g鎂粉，攪拌加熱至35~45°C，加 入200 mg碘粒，滴加1/4的含50g對(duì)溴聯(lián)苯的無水THF溶液（50g對(duì)溴聯(lián)苯溶于100 mL無 水THF)，加熱至45~50°C，反應(yīng)引發(fā)后維持溫度在45~50°C，慢慢滴加剩余的對(duì)溴聯(lián)苯溶液， 滴畢后保溫此溫度，反應(yīng)3-4小時(shí)，降溫至0°C，加入4. 08g碘化亞銅，繼續(xù)降溫至-20°C，滴 加42. 4 g (s)芐氧甲基環(huán)氧烷c溶于30ml無水THF溶液，滴加時(shí)控溫-20~-15°C，滴畢后 保持此溫度，4小時(shí)后倒入340 mL 10°C的4M鹽酸中，攪拌30分鐘后升溫至20-25°C，分液， 有機(jī)相濃縮后加入200 mL水，冷卻至10-15°C，抽濾，再用100 mL x2水洗滌，在55-60°C下 真空干燥，得純品65. 23g化合物d，收率為95. 51%。
[0028] 〇?)-1-(1-([1，1'-聯(lián)苯基]-4-基）-3-芐氧基）-2-丙基）吡咯烷-2,5-二酮的 制備
1L反應(yīng)瓶中隊(duì)保護(hù)下加入58. 8 g原料d，溶于530 mL甲苯，降溫至0-5°C，加入53. 3 g三苯基膦和19. lg琥珀酰亞胺，在此溫度下攪拌20分鐘后，滴加36. 8g偶氮二甲酸二乙 酯溶于40ml甲苯的溶液，控溫在0-5°C，滴畢后保持該溫度反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，減壓旋 干溶劑，得粗品e，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0029] (R)-l_( [1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）_3_芐氧基-2-丙胺鹽酸鹽的制備
1L反應(yīng)瓶中加入200 mL水和上一步驟所得原料e，加熱至65-70°C，緩慢加入70 mL 濃鹽酸，慢慢加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)后加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C分 液，去除有機(jī)相，水相加入甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，去除有機(jī)相，水相中加 入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7-8,加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，保留 該有機(jī)相，水相調(diào)節(jié)pH>10,加入200 mL甲苯回流，冷卻至70-80°C后分液，合并有機(jī)相，加 熱至70°C，維持溫度50-55°C，加入15 mL HC1/EA溶液，攪拌2小時(shí)后冷卻至30°C抽濾，濾 餅用甲苯洗滌兩次，干燥，得純品57. 80g化合物f，收率為88. 45%。
[0030] (R)-叔丁基（1_([1，r-聯(lián)苯基]-4-基）-3_芐氧基-2-丙基）氨基甲酸鹽的制 備
500 mL三口瓶中加入150 mL水、150 mL乙醇、40 g原料f和10 g氫氧化鈉，加熱至 55-60°C，滴加27g (Boc) 20溶于30ml乙醇的溶液，滴加時(shí)控制溫度55-60°C，保溫此溫度， TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后加入水，濃縮去除乙醇，抽濾，水洗，得純品45. 28g化合物g，收率為 95. 95%〇
[0031] (R)-叔丁基（l-([l，r-聯(lián)苯基]-4-基）-3_羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽的制備
氫化爸中加入40 g原料g、650 mL乙醇，4. 5 g 10% Pd/C催化劑，氮?dú)饷摎鈒Omin，通 入氫氣反應(yīng)8小時(shí)后，過濾除去Pd/C，濃縮，得產(chǎn)物30. 6g化合物h，收率為97. 54%。
[0032] 實(shí)施例2 (S)-1-( [1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3-((4_氯芐基）氧基）-2_丙醇的制備
500 mL三口瓶中隊(duì)保護(hù)下，加入100 mL無水THF和5. 5g鎂粉，攪拌加熱至35~45°C，加 入200 mg碘粒，滴加1/4的含50g對(duì)溴聯(lián)苯的無水THF溶液（50g對(duì)溴聯(lián)苯溶于100 mL無 水THF)，加熱至45~50°C，反應(yīng)引發(fā)后維持溫度在45~50°C，慢慢滴加剩余的對(duì)溴聯(lián)苯溶液， 滴畢后保溫此溫度，反應(yīng)3-4小時(shí)，降溫至0°C，加入4. 08g碘化亞銅，繼續(xù)降溫至-20°C，滴 加51. 33g( s)對(duì)氯芐氧甲基環(huán)氧烷c溶于30ml無水THF溶液，滴加時(shí)控溫-20~-15°C，滴畢 后保持此溫度，4小時(shí)后倒入340 mL 10°C的4M鹽酸中，攪拌30分鐘后升溫至20-25°C，分 液，有機(jī)相濃縮后加入200 mL水，冷卻至10-15°C，抽濾，再用100 mLx2水洗滌，在55-60°C 下真空干燥，得純品71. 29g化合物d，收率為94. 20%。
[0033] (R)-1-(l_([l，r -聯(lián)苯基]-4-基）-3_((4_氯芐基）氧基）_2_丙基）吡咯 烷-2, 5-二酮的制備
1L反應(yīng)瓶中隊(duì)保護(hù)下加入65. 16g原料d、530 mL甲苯，降溫至0-5°C，加入53. 3 g三 苯基膦和19. lg琥珀酰亞胺，攪拌20分鐘后，滴加36.8 g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲 苯的溶液，控溫在〇_5°C，滴畢后保持該溫度反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，濃縮，得粗品e，直接 進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0034] (R)-1-( [1，1'_聯(lián)苯基]-4-基）-3-([4_氯芐基]氧基）-2-丙胺鹽酸鹽的制備
1L反應(yīng)瓶中加入200 mL水和上一步驟所得原料e，加熱至65-70°C，緩慢加入70 mL 濃鹽酸，慢慢加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)后加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C分 液，去除有機(jī)相，水相加入甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，去除有機(jī)相，水相中加 入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7-8,加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，保留 該有機(jī)相，水相調(diào)節(jié)PH>10,加入200 mL甲苯回流，冷卻至70-80°C后分液，合并有機(jī)相，加 熱至70°C，冷卻至50-55°C，加入15 mL HC1/EA溶液，攪拌2小時(shí)后冷卻至30°C抽濾，濾餅 用甲苯洗滌兩次，干燥，得純品56. 87g化合物f，收率為87. 01%。
[0035] (R)_叔丁基（1- ([1，1 ' _聯(lián)苯基]-4-基）_3_ ([4_氯芐基]氧基）_2_丙基）氨 基甲酸鹽的制備
500 mL三口瓶中加入150 mL水、150 mL乙醇、44. 32g原料f和10 g氫氧化鈉，加熱至 55-60°C，滴加27. 26g (Boc) 20溶于30ml乙醇的溶液，滴加時(shí)控制溫度55-60°C，保溫此溫 度，反應(yīng)完畢后加入水，濃縮去除乙醇，抽濾，水洗，得純品49. 53g化合物g，收率為96. 03%。
[0036] (R)-叔丁基（1_([1，1'-聯(lián)苯基]-4-基）_3_羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽的制備
氫化釜中加入44. 32g原料g、650 mL乙醇、4. 55 g 10% Pd/C催化劑，氮?dú)饷摎鈒Omin 后，通入氫氣反應(yīng)8小時(shí)后，過濾除去Pd/C，濃縮，得產(chǎn)物30. 82g化合物h，收率為96. 00%。
[0037] 實(shí)施例3 (S)-1-( [1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3-((4-硝基芐基）氧基）-2-丙醇的制備
500 mL三口瓶中隊(duì)保護(hù)下，加入100 mL無水THF和5. 5g鎂粉，攪拌加熱至35~45°C， 加入200 mg碘粒，滴加1/4的含50 g對(duì)溴聯(lián)苯a的無水THF溶液（50g對(duì)溴聯(lián)苯溶于 100 mL無水THF)，加熱至45~50°C，反應(yīng)引發(fā)后維持溫度在45~50°C，慢慢滴加剩余的對(duì)溴 聯(lián)苯溶液，滴畢后保溫此溫度，反應(yīng)3-4小時(shí)，降溫至0°C，加入4. 08 g碘化亞銅，繼續(xù)降 溫至-20°C，滴加53. 8g (s)對(duì)硝基芐氧甲基環(huán)氧烷c溶于30ml無水THF溶液，滴加時(shí)控 溫-20~-15°C，滴畢后保持此溫度，4小時(shí)后倒入340mL 10°C的4M鹽酸中，攪拌30分鐘后 升溫至20-25°C，分液，有機(jī)相濃縮后加入200 mL水，冷卻至10-15°C，抽濾，再用100 mLx2 水洗，55-60°C下真空干燥，得純品73. 23g化合物d，收率為93. 95%。
[0038] (R)-1-(l-([l，r -聯(lián)苯基]-4-基）-3-((4_硝基芐基）氧基）-2-丙基）吡咯 烷-2, 5-二酮的制備
1L反應(yīng)瓶中隊(duì)保護(hù)下加入61g原料d和485 mL甲苯，降溫至0-5°C，加入48. 7 g、三 苯基膦17. 4 g、琥珀酰亞胺，在此溫度下攪拌20分鐘后，滴加33. 6g偶氮二甲酸二乙酯溶 于40ml甲苯的溶液，滴加時(shí)控溫0-5°C，滴畢后保持該溫度反應(yīng)3小時(shí)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢 后，減壓旋干溶劑，得粗品e，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0039] (R)-1-( [1，1'_聯(lián)苯基]-4-基）-3-([4_硝基芐基]氧基）-2-丙胺鹽酸鹽的制 備
反應(yīng)1L反應(yīng)瓶中加入200mL水和上一步驟所得原料e，加熱至65-70°C，緩慢加入65 mL濃鹽酸，加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)后加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C分 液，去除有機(jī)相，水相加入甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，去除有機(jī)相，水相中加 入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7-8,加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，保留 該有機(jī)相，水相調(diào)節(jié)pH>10,加入200mL甲苯回流，冷卻至70-80°C后分液，合并有機(jī)相，加熱 至70°C，冷卻至50-55°C，加入14mLHCl/EA溶液，攪拌2小時(shí)后冷卻至30°C抽濾，濾餅用甲 苯洗滌兩次，干燥，得純品57. 86g化合物f，收率為86. 43%。
[0040] (R)-叔丁基（1_([1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3-([4-硝基芐基]氧基）-2_丙基） 氨基甲酸鹽的制備
500 mL三口瓶中加入150 mL水、150 mL乙醇、41.6 g原料f、9. 2 g氫氧化鈉，加熱 至55-60°C，滴加24. 9 g (Boc)20溶于30ml乙醇的溶液，滴加時(shí)控制溫度55-60 °C，保溫 此溫度，反應(yīng)完畢后加入水，濃縮去除乙醇，抽濾，水洗，得純品46. 54g化合物g，收率為 96. 48%。
[0041] (R)-叔丁基（l-([l，r-聯(lián)苯基]-4-基）-3_羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽的制備
氫化釜中加入41.2 g原料g、600mL乙醇，4. 2gl0% Pd/C，氮?dú)庵脫Q，氫氣置換，反應(yīng)8 小時(shí)后，過濾除去Pd/C，旋干溶劑，得產(chǎn)物28. 02g化合物h，收率為96. 08%。
[0042] 實(shí)施例4 (S)-1-( [1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3-((4_甲基芐基）氧基）-2_丙醇的制備
500 mL三口瓶中隊(duì)保護(hù)下，加入100 mL無水THF和5. 5g鎂粉，攪拌加熱至35~45°C，加入 200 mg碘粒，滴加1/4的含50g對(duì)溴聯(lián)苯的無水THF溶液（50g對(duì)溴聯(lián)苯溶于100 mL無水 THF)，加熱至45~50°C，反應(yīng)引發(fā)后維持溫度在45~50°C，慢慢滴加剩余的對(duì)溴聯(lián)苯溶液，滴 畢后保溫此溫度，反應(yīng)3-4小時(shí)，降溫至0°C，加入4. 08g碘化亞銅，繼續(xù)降溫至-20°C，滴加 46. 02g(s)對(duì)甲基芐氧甲基環(huán)氧乙烷c溶于30ml無水THF溶液，滴加時(shí)控溫-20~-15°C，滴 畢后保持此溫度，4小時(shí)后倒入340 mL 10°C的4M鹽酸中，攪拌30分鐘后升溫至20-25°C， 分液，有機(jī)相濃縮后加入200 mL水，冷卻至10-15 °C，抽濾，再用100 mLx2水洗滌，在 55-60°C下真空干燥，得純品68. 10g化合物d，收率為95. 50%。
[0043] (R)-1-(l_([l，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3_((4_甲基芐基）氧基）_2_丙基）吡咯 烷-2, 5-二酮的制備
1L反應(yīng)瓶中隊(duì)保護(hù)下加入61.39 g原料d、530 mL甲苯，降溫至0-5°C，加入53. 3 g 三苯基膦和19. lg琥珀酰亞胺，在此溫度下攪拌20分鐘后，滴加36.8 g偶氮二甲酸二乙酯 溶于40ml甲苯的溶液，控溫在0-5°C，滴畢后保持該溫度反應(yīng)3小時(shí)，減壓旋干溶劑，得粗品 e，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0044] (R)-1-( [l，r-聯(lián)苯基]-4-基）-3-([4-甲基芐基]氧基）-2-丙胺鹽酸鹽的制 備
1L反應(yīng)瓶中加入200 mL水和上一步驟所得原料e，加熱至65-70°C，緩慢加入70 mL 濃鹽酸，慢慢加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)后加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C分 液，去除有機(jī)相，水相加入甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，去除有機(jī)相，水相中加 入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=7-8,加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，保留 該有機(jī)相，水相調(diào)節(jié)PH>10,加入200 mL甲苯回流，冷卻至70-80°C后分液，合并有機(jī)相，加 熱至70°C，冷卻至50-55°C，加入15 mL HC1/EA溶液，攪拌2小時(shí)后冷卻至30°C抽濾，濾餅 用甲苯洗滌兩次，干燥，得純品58. 43g化合物f，收率為86. 00%。
[0045] (R)-叔丁基（1- ([1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3- ([4-甲基芐基]氧基）-2-丙基） 氨基甲酸鹽的制備
500 mL三口瓶中加入150 mL水、150 mL乙醇、41.76 g原料f和10 g氫氧化鈉，加熱 至55-60°C，滴加27g (Boc) 20溶于30ml乙醇的溶液，滴加時(shí)控制溫度55-60°C，保溫此溫 度，反應(yīng)完畢后加入水，濃縮去除乙醇，抽濾，水洗，得純品47. 15g化合物g，收率為96. 24%。
[0046] (R)-叔丁基（l-([l，r-聯(lián)苯基]-4-基）-3-羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽的制備
氫化爸中加入41.76g原料g、650 mL乙醇、4. 5 g 10% Pd/C催化劑，氮?dú)饷摎鈒Omin 后，通入氫氣反應(yīng)8小時(shí)后，過濾除去Pd/C，濃縮，得產(chǎn)物30. 54g化合物h，收率為96. 40%。
[0047] 實(shí)施例5 (S)-1-( [1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3-((4_甲氧基芐基）氧基）-2_丙醇的制備
500 mL三口瓶中隊(duì)保護(hù)下加入100 mL無水THF、5. 5 g鎂粉，攪拌加熱至35~45°C，加 入200 mg碘粒，滴加1/4的含50 g對(duì)溴聯(lián)苯的無水THF溶液（50g對(duì)溴聯(lián)苯溶于100 mL無 水THF)，加熱至45~50°C，反應(yīng)引發(fā)后維持溫度在45~50°C，慢慢滴加剩余的對(duì)溴聯(lián)苯溶液， 滴畢后保溫此溫度，反應(yīng)3-4小時(shí)，降溫至0°C，加入4. 08 g碘化亞銅，繼續(xù)降溫至-20°C，滴 加50. 2 g (s)對(duì)甲氧基芐氧甲基環(huán)氧烷溶于30ml無水THF溶液，滴加時(shí)控溫-20~-15°C， 滴畢后保持此溫度，4小時(shí)后倒入340 mL10°C的4M鹽酸中，攪拌30分鐘后升溫至20-25°C， 分液，有機(jī)相濃縮后加入200 mL水，冷卻至10-15°C，抽濾，再用100 mLx2,在55-60°C下真 空干燥，得純品71. 45g化合物d，收率為95. 60%。
[0048] (R)-1-(l_([l，1'-聯(lián)苯基]-4-基）-3_((4_甲氧基芐基）氧基）_2_丙基）吡咯 烷-2, 5-二酮的制備
1L反應(yīng)瓶中隊(duì)保護(hù)下加入59 g原料d、485 mL甲苯，降溫至0-5°C，加入48. 7 g三 苯基膦、17.4 g琥珀酰亞胺，在此溫度下攪拌20分鐘后，滴加33. 6g偶氮二甲酸二乙酯溶 于40ml甲苯的溶液，控溫在0-5°C，滴畢后保持該溫度反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，減壓旋干溶 劑，得粗品e，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0049] (R)-1-( [1，1'_聯(lián)苯基]-4-基）-3-([4_甲氧基芐基]氧基）-2-丙胺鹽酸鹽的 制備
反應(yīng)1L反應(yīng)瓶中加入200 mL水，上一步驟所得原料e，加熱至65-70°C，緩慢加入65 mL濃鹽酸，慢慢加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)后加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C 分液，去除有機(jī)相，水相加入甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，去除有機(jī)相，水相中 加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=7-8,加入200 mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，保 留該有機(jī)相，水相調(diào)節(jié)pH>10,加入200mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，合并 有機(jī)相，加熱至70°C，冷卻至50-55°C，加入14 mL HC1/EA溶液，攪拌2小時(shí)后冷卻至30°C 抽濾，濾餅用甲苯洗滌兩次，干燥，得純品57. 14 g化合物f，收率為87. 90%。
[0050] (R)-叔丁基（1- ([1，1' _聯(lián)苯基]-4-基）-3- ([4-甲氧基芐基]氧基）-2-丙基） 氨基甲酸鹽的制備
500 mL三口瓶中加入150 mL水、150 mL乙醇、41.76 g原料f和10 g氫氧化鈉，加熱 至55-60°C，滴加27g (Boc) 20溶于30ml乙醇的溶液，滴加時(shí)控制溫度55-60°C，保溫此溫 度，反應(yīng)完畢后加入水，濃縮去除乙醇，抽濾，水洗，得純品47. 04g化合物g，收率為96. 63%。
[0051] (R)-叔丁基（l-([l，r-聯(lián)苯基]-4-基）-3_羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽的制備
氫化爸中加入40g原料g、600 mL乙醇中、4. 2 g 10% Pd/C催化劑，氮?dú)饷摎?0 min 后，通入氫氣反應(yīng)8小時(shí)后，過濾除去Pd/C，濃縮，得產(chǎn)物27. 54g化合物h，收率為94. 12%。
[0052] 實(shí)施例6 (S)-1-([l，1' -聯(lián)苯]-4-基）-3-((叔丁基二甲基硅烷基）氧基）-2_丙醇的制備
500 mL三口瓶中隊(duì)保護(hù)下加入100 mL無水THF、5. 5 g鎂粉，攪拌加熱至35~45°C， 加入200 mg碘粒，滴加1/4的含50 g對(duì)溴聯(lián)苯的無水THF溶液（50g對(duì)溴聯(lián)苯溶于100 mL無水THF)，加熱至45~50°C，反應(yīng)引發(fā)后維持溫度在45~50°C，慢慢滴加剩余的對(duì)溴聯(lián) 苯溶液，滴畢后保溫此溫度，反應(yīng)3-4小時(shí)，降溫至0°C，加入4. 08g碘化亞銅，繼續(xù)降溫 至-20 °C，滴加48. 6g叔丁基二甲基硅烷基（s )縮水甘油基醚溶于30ml無水THF溶液，滴 加時(shí)控溫-20~_15°C，滴畢后保持此溫度，4小時(shí)后倒入340mL10°C的水中，攪拌30分鐘后 升溫至20-25°C，分液，有機(jī)相濃縮后加入200 mL水，冷卻至10-15°C，抽濾，再用100 mLx2 水洗滌，在55-60°C下真空干燥，得純品71. 26g化合物d，收率為96. 98%。
[0053] (R)-1-(l_([l，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-3_((叔丁基二甲基硅烷基）氧基）_2_丙 基）吡咯烷-2, 5-二酮的制備
1L反應(yīng)瓶中隊(duì)保護(hù)下加入59g原料d、485mL甲苯，降溫至0-5°C，加入49. 6 g三苯 基膦、17.7 g琥珀酰亞胺，在此溫度下攪拌20分鐘后，滴加34.2g偶氮二甲酸二乙酯溶于 40ml甲苯的溶液，控溫在0-5°C，滴畢后保持該溫度反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，減壓旋干溶 劑，得粗品e，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0054] (R)-3- ([1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽的制備
1L反應(yīng)瓶中加入200 mL水、上一步驟所得原料e，加熱至65-70°C，緩慢加入65 mL 濃鹽酸，慢慢加熱至回流，反應(yīng)12小時(shí)后加入200mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C分 液，去除有機(jī)相，水相加入甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，去除有機(jī)相，水相中加 入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7-8,加入200mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80°C后分液，保留 該有機(jī)相，水相調(diào)節(jié)pH> 10，加入200mL甲苯，加熱至回流，冷卻至70-80 °C后分液，合并這 兩次萃取有機(jī)相，加熱至70°C，冷卻至50-55°C，加入14 mL HC1/EA溶液，攪拌2小時(shí)后冷 卻至30°C抽濾，濾餅用甲苯洗滌兩次，干燥，得純品39. 10g化合物f，收率為86. 07%。
[0055] (R)-叔丁基（1_([1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）_3_羥基-2-丙基）氨基甲酸鹽
500 mL三口瓶中加入150mL水、150 mL乙醇、38g原料f、13. 4 g氫氧化鈉，加熱至 55-60°C，滴加36. 3g (Boc)20溶于30ml乙醇的溶液，滴加時(shí)控制溫度55-60 °C，保持此溫 度，反應(yīng)完畢后加入水，濃縮去除乙醇，抽濾，水洗，得純品45. 38g化合物g，收率為96. 20%。 [0056] 實(shí)施例7 (R)-5-聯(lián)苯基-4-基-4-叔丁基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯 (PCC氧化法）
2L單口瓶中加入16g原料h，溶于1L二氯甲烷中，加入140g PCC，室溫?cái)嚢?小時(shí)后， 抽濾，溶液中加入21. 3g乙氧甲酰亞乙?；交?，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全后，濃縮，所得 粗品17. 8g直接下一步反應(yīng)。
[0057] 實(shí)施例8 (R)-5-聯(lián)苯基-4-基-4-叔丁基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯 (Swern氧化法） 500 mL三口瓶在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5 mL草酰氯、125 mL二氯甲烷中，降溫至-70°C，慢 慢滴加8. 5 mL DMS0溶于12. 5 mL二氯甲烷的溶液，混合液在-60°C以下攪拌15 min，慢慢 滴加16. 4 g原料的12. 5 mL二氯甲烷溶液，并保持溫度在-60°C以下，攪拌15 min后滴加 35 mL Et3N，并保持溫度在-50°C以下，滴畢后攪拌30 min，升至室溫。反應(yīng)液倒入150 mL 水中，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，溶液中加入21.8 g乙氧甲酰亞乙?；交?，室溫?cái)?拌至反應(yīng)完全后，濃縮，所得粗品22. 9 g直接下一步反應(yīng)。
[0058] 實(shí)施例9 (R)-5_([l，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-4_((叔丁基羰基）氨基）_2_甲基 戊-2-烯酸的制備
1L三口燒瓶中加入30 g原料j，160 mL水，290 mL乙醇，6.75 g氫氧化鋰，混合液 加熱至回流，TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，降溫至70°C，慢慢加入158mL稀醋酸(冰醋酸/水 =1:2)溶液，加熱至回流，將溶液降溫至8-12°C抽濾，濾餅用水洗滌兩次，真空干燥，得純品 25. lg化合物k。
[0059] 實(shí)施例10 (2R，4S)-5-([l，1'-聯(lián)苯基]-4-基）-4-((叔丁基羰基）氨基）-2_甲 基戊酸的制備
氫化爸中氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入25g原料k、120 mL乙醇，8. 0g Pd/C，氫氣置換，室溫?cái)嚢? 小時(shí)后，過濾除去Pd/C，濃縮蒸去乙醇，精制得純品16. 9g。
[0060] 實(shí)施例11 (2R，4S)-5-([l，r-聯(lián)苯基]-4-基）-4_氨基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸 鹽的制備
在500 mL反應(yīng)瓶中加入16 g原料人160mL乙醇，加熱至70°C，慢慢滴加4.6 mL氯 化亞砜，攪拌2小時(shí)后冷卻，濃縮除去溶劑，加入庚烷打漿，抽濾，濾餅用庚烷洗滌兩次，得 純品化合物ml2. lg。
[0061] 實(shí)施例12 AHU-377的合成
500 mL單口瓶氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入136mL二氯甲烷、14g原料m、136 mL吡啶和6 g琥珀酸 酐，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完畢后濃縮，用EA溶解后稀鹽酸洗滌、水洗、飽和食鹽水洗滌、 無水硫酸鈉干燥后濃縮得純品10. 2g。
[0062] 實(shí)施例13 LCZ-696的合成
100ml反應(yīng)瓶中，加入342 mg AHU-377、362 mg纈沙坦、32 ml丙酮，攪拌溶清；100 mg氫 氧化鈉溶于2 ml純化水，將該溶液加入反應(yīng)瓶后室溫?cái)嚢?小時(shí)后真空濃縮，得白色固體， 加入32 ml丙酮，攪拌直至固體析出，攪拌過夜后抽濾，丙酮洗滌后真空干燥，得白色固體 LCZ-696 ： 560mg〇
[0063] 應(yīng)理解，雖然與本發(fā)明的詳細(xì)說明一起描述了本發(fā)明，但是前述說明而非限制由 實(shí)施例限定的本發(fā)明的范圍。其他方面、優(yōu)點(diǎn)和變化包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備化合物（d)或其鹽的方法，包括，將化合物（b)與化合物（C)進(jìn)行反應(yīng)，生 成化合物（d)其中，Ri為Rz為H、吸電子基、給電子基，或R1為硅烷類保護(hù)基。2. -種制備化合物（e)或其鹽的方法，包括將權(quán)利要求1制備的化合物（d)與班巧酷 亞胺、=苯基憐、偶氮二甲酸二乙醋進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物（e )其中，Ri為Rz為H、吸電子基、給電子基，或R 1為硅烷類保護(hù)基。3. -種制備化合物（f)或其鹽的方法，包括將權(quán)利要求2制備的化合物（e)與鹽酸反 應(yīng)，生成化合物（f) 其中，Ri為，Rz為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基，當(dāng)Ri為 硅烷類保護(hù)基時(shí)，Rs為氨，當(dāng)R1為4. 一種制備化合物（g)或其鹽的方法，包括將權(quán)利要求3制備的化合物（f)與二碳酸 二叔下醋反應(yīng)，生成化合物（g)其中，Ri為, Rz為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基；當(dāng)Ri為 硅烷類保護(hù)基時(shí)，Rs為氨，當(dāng)R1為5. -種制備化合物化）或其鹽/J化，巧巧村?儀不U巧水4制備的化合物（g)脫去保護(hù) 基，化成從會(huì)物I f M 其中，Ri為Rz為H、吸電子基、給電子基，或R 1為硅烷類保護(hù)基；當(dāng)R 1為 硅烷類保護(hù)基時(shí)，Rs為氨，當(dāng)R1為時(shí)，Rs= Ri。6. 如權(quán)利要求1~5任一所述方法，其特征在于，R1為：，Rz為H、面素、硝基、 Ci-Ce烷基、C I-Ce烷氧基，或R 1為硅烷類保護(hù)基。7. 如權(quán)利要求6所述方法，其特征在于，R 1為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基節(jié) 基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS。8. -種制備化合物（j)或其鹽的方法，包括將權(quán)利要求5制備的化合物（h)氧化為中 間體（i )后，再與乙氧甲酯亞乙酷基=苯基麟反應(yīng)，生成化合物（j )其中所述氧化法為PCC氧化法或Swern氧化法。9. 一種制備AHU-377的方法，包括W下步驟：(1) 、化合物（b )與環(huán)氧燒類化合物（C )反應(yīng)，生成化合物（d ); (2) 、化合物（d)與班巧酷亞胺和=苯基麟、偶氮二甲酸二乙醋反應(yīng)，生成化合物（e); (3) 、化合物（e)與鹽酸反應(yīng)生成化合物（f); (4) 、化合物（f)與二碳酸二叔下醋反應(yīng)生成化合物（g); (5 )、化合物（g )脫保護(hù)生成化合物（h ); (6 )、化合物（h )經(jīng)氧化生成中間體化合物（i )，化合物（i )再與乙氧甲酯亞乙酷基=苯 基麟反應(yīng)生成化合物（j )，所述氧化是采用PCC氧化法或Swern氧化法； (7 )、化合物（j )水解生成化合物化）； (8) 、化合物（k)經(jīng)氨化生成化合物（1); (9) 、化合物（1)與乙醇和氯化亞諷反應(yīng)，在生成醋的同時(shí)脫掉Boc得到化合物（m); (1〇)、化合物（111)與班巧酸酢反應(yīng)生成化合物4皿-377; 其中，Ri為，Rz為H、吸電子基、給電子基，或Ri為硅烷類保護(hù)基； 當(dāng)Ri為硅烷類保護(hù)基時(shí)，R 3為氨，當(dāng)RI為時(shí)，Rs= Ri。10. 如權(quán)利要求9所述方法，其特征在于，R 1為，R 2為H、面素、硝基、C I-Ce烷基、C I-Ce燒 氧基，或Ri為硅烷類保護(hù)基。11. 如權(quán)利要求9所述方法，其特征在于，R 1為芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基節(jié) 基、對(duì)甲氧基芐基或TBDMS。12. -種LCZ-696的制備方法，包括，將權(quán)利要求7制備的AHU-377與鄉(xiāng)沙坦在氨氧化 鋼條件下反應(yīng)獲得：
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK105985225SQ201510073609
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月12日
【發(fā)明人】袁建棟, 黃仰青, 宋云松
【申請(qǐng)人】博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司