α-取代苯乙酸酯類化合物α-糖苷酶抑制作用及其應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的α-取代苯乙酸酯類化合物的合成和這類化合物在治療糖尿病藥物中的應用。體外抑制α-糖苷酶的篩選結果表明：所合成的部分α-取代苯乙酸酯類化合物對α-糖苷酶有抑制作用。所述α-取代苯乙酸酯衍生物的化學結構式如下式所示，其中R1, R2, R3如說明書所定義。
【專利說明】
a -取代苯乙酸酯類化合物a -糖苷酶抑制作用及其應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種a -糖苷酶抑制劑化合物以及含有該化合物的組合物及其應用， 具體地，涉及a _羥甲基苯乙酸酯衍生物、a _甲?；揭宜狨パ苌镆约昂性撗苌锏?組合物及其在a-糖苷酶抑制藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 山莨菪堿屬于M膽堿受體拮抗劑主要用于治療中毒性休克，平滑肌痙攣，血管性 疾病，各種神經(jīng)痛、眩暈病，以及眼底疾患等。a-羥甲基苯乙酸酯是山莨菪堿的重要活性 單元之一（藥學學報? 1998,33(11):832-835)。Zhu-Ping Xiao等合成了 a-取代對苯乙 酸乙酯席夫堿衍生物，討論了其抗菌的構效關系。（Bioorganic & Medicinal Chemistry-15 (2007) 4212 - 4219 ;European Journal of Medicinal Chemistry. 43 (2008) 1828-1836)1997年S Dei等人合成了 a-取代苯乙酸酯類衍生物，考察了它們的止痛活性。 (Eur. J. Med. Chem. (1997) 32，595-605) a-取代苯乙酸酯類衍生物開發(fā)和研究得并 不多，根據(jù)現(xiàn)有的研究成果，以a -取代苯乙酸酯為母環(huán)進行結構修飾，開發(fā)具有前景抗菌 藥物、抗腫瘤藥物及酶抑制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】
1.式（I)的化合物以及這些化合物的鹽
其中 Ri是氣、羥基、烷氧基、經(jīng)基、硝基、齒原子、環(huán)烷基 私是C fQ烷基； R3是羥甲基、醛基以及醇、醛的衍生物； 其中，&優(yōu)選為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基。
[0003] 其中，私優(yōu)選甲基、乙基， 其中，R3優(yōu)選為羥甲基(其結構式如式（II)所示）
當札為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基。
[0004] R2為甲基、乙基， 其中心定義如下： r4為氫，?；苌?，優(yōu)選苯甲?；⑺畻铛；?、肉桂酸?；?、磺酰基、苯乙?；?。（其結 構式如式（III)所示）
式（I)中，當私為醛基時，其結構式如式（IV)所示
札是羥基、烷氧基、烴基、硝基、鹵原子、環(huán)烷基；優(yōu)選為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝 基、三氟甲基、四氫吡喃基。
[0005] 私是C「C6烷基；優(yōu)選甲基、乙基 式（I)中，當r3為醛衍生物時，其結構式如式（IV)所示
式（V) 其中1?5定義如下： 羥基、烴基、烴氧基、
優(yōu)選為其中優(yōu)選為CfQ；烷基、C i-Cf；烷氧基、芐基、芐氧基、 具體選自下列化合物：
a-甲酰基苯乙酸甲酯、a-羥甲基苯乙酸甲酯、a-羥甲基苯乙酸甲酯苯甲酸酯、 a-羥甲基苯乙酸甲酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯、a-羥甲基苯乙酸甲酯苯乙酸酯、a-羥 甲基苯乙酸甲酯水楊氨基硫脲酸酯、a -甲酰基苯乙酸甲酯縮氨基硫脲席夫堿、a -甲?；?對三氟甲基苯乙酸乙酯縮甲氧胺席夫堿、a _甲?；鶎谆揭宜嵋阴タs氨基脲席夫堿、 a _甲酰基對甲氧基苯乙酸乙酯縮氨基胍席夫堿、a _甲酰基對氟基苯乙酸乙酯縮芐氧胺 席夫堿、a _甲?；鶎Ψ揭宜嵋阴タs乙氧胺席夫堿。
[0006] 本發(fā)明還提供式（I)的化合物在制備治療糖尿病藥物中應用。
[0007] 本發(fā)明的另一個方面，還提供一種藥物組合物，其包括（I)的化合物以及藥學上 可接受的載體。
[0008] 反應式1
本反應適用于，Ri是羥基、烷氧基、烷基、硝基、鹵原子、環(huán)烷基。化合物I在濃硫酸的作 用下發(fā)生酯化反應得到II，化合物II用金屬鈉或氫化鈉做縮合劑同甲酸乙酯發(fā)生克萊森縮 合反應得到III，化合物III經(jīng)硼氫化鈉還原得到IV，化合物IV在環(huán)二己基碳二酰亞胺和對二 甲氨基吡啶的作用下與阿司匹林、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸反應得到化合物V，VI，W，W. 反應式2
本反應適用于，&是羥基、烷氧基、烷基、硝基、鹵原子、環(huán)烷基?；衔颕在濃硫酸的作 用下發(fā)生酯化反應得到II，化合物II用金屬鈉或氫化鈉做縮合劑同甲酸乙酯發(fā)生克萊森縮 合反應得到III，化合物III與各類伯胺發(fā)生縮合反應得到a -取代苯乙酸酯類席夫堿IV。
[0009] 定義 本文中"芳基"包括芳基和在任何合適位置發(fā)生取代的芳基； 所述"烷基"是指直鏈或支鏈烷基，以及所有可能的異構體，優(yōu)選含有1-6個碳原子的 烷基。
[0010] 所述"席夫堿"是指各類胺、取代胺、二胺、氨基酸，優(yōu)選脂肪族胺。
[0011] 另外，本文提及的單位、符號或縮寫都具有本領域技術人員所熟知的含義。
[0012]
【具體實施方式】
[0013] 一、儀器與藥品 核磁共振儀 Mercury-Plus300 (美國 VARIAN) 質(zhì)譜儀 LCMS-2010A(日本島津） 熔點儀 WRS-1B數(shù)字熔點儀（上海精密科學儀器有限），未校正 紅外光譜分析儀 VECTOR 22 (德國BRUKER) 化學試劑購自上海達瑞化學品公司； 柱層析用硅膠購自青島海洋化工廠。
[0014] 二、制備實施例 實施例一：a -甲?；揭宜峒柞サ暮铣?將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入5毫升 無水乙醇，攪拌20min后，加入60mL水，攪拌5min,分層。有機層以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH為3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得2. 352g橙紅色油狀物。
[0015] 'HNMR ：7, 47-7. 26 (m, 5H, Ph-H), 6.40 (d, 1H, ^7. 2Hz, CH), 3. 85 (s, 3H, CH3) ;13CNMR: 175.0, 167.3, 129.3, 128.6, 128.2, 128.1, 61.1, 52. 2〇IR(cm1, KBr): 2981, 1733 , 1684, 1653, 1597, 1450, 1375, 1168; 實施例二：a -羥甲基苯乙酸甲酯的合成 將2. 352ga -甲?；揭宜峒柞ゼ尤氲絣〇〇mL反應瓶中。加入70mL甲醇攪拌、冰浴冷 卻。加入硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量氣泡。加完體系呈淡黃色，保溫反應l〇h。減壓蒸除 甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分攪拌。分別經(jīng)20mL水洗，20mL飽和食鹽水洗，無水碳酸鈉 干燥。減壓蒸除溶劑，剩余物柱層析，得到產(chǎn)物1. 756g。
[0016] 'HNMR: 7. 35-7. 25 (m, 5H, Ph-H), 4. 14-4. 09 (m, 2H, CH2), 3. 86-3. 82 (m, 1H, CH), 3.91 (s, 3H), 2.86(s, 1H, OH); 13CNMR: 173.6, 135.7, 128.8, 128.2, 127.7, 64.6, 54.2, 52.1. IRCcm1, KBr): 2972, 2950, 2879, 1732, 1601, 1454, 1249, 1163, 1048 實施例三：a -羥甲基苯乙酸甲酯乙酰水楊酸酯的合成 將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入5毫升 無水乙醇，攪拌20min后，加入60mL水，攪拌5min,分層。有機層以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH為3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得2. 352g橙紅色油狀物。
[0017] 將2. 352ga -甲?；揭宜峒柞ゼ尤氲絣OOmL反應瓶中。加入70mL甲醇攪拌、冰 浴冷卻。加入硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量氣泡。加完體系呈淡黃色，保溫反應10h。減壓 蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分攪拌。分別經(jīng)20mL水洗，20mL飽和食鹽水洗，無水碳 酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，剩余物柱層析。得到a-羥甲基苯乙酸甲酯1.756g。
[0018] 將1. 017ga -輕甲基苯乙酸酯，1. 3g環(huán)二己基碳二亞胺，1. 017g乙酰水楊酸， 0. 021g對二甲氨基吡啶加入到反應瓶當中，加入60mL二氯甲烷，攪拌，與-10°C保溫反應。 反應7h后，抽濾。濾液減壓蒸餾。剩余物柱層析分離(硅膠100-200目），洗脫劑乙酸乙酯： 石油醚=1:3,得1. 152g無色油狀物。
[0019] ^匪尺：了. 94 (d，/=10. 8Hz, 1H，Ph-H), 7. 59(t, /=7. 6Hz，1H，Ph-H)， 7. 39-7. 28 (m，6H，Ph-H), 7.21 (d，/=8.4Hz，1H，Ph-H), 5.30，3.73 (s, 3H， CH3), 4. 84(t, 1H, /=9. 2Hz, CH), 4. 24-4. 07 (m, 2H, CH2), 2. 35(s, 3H, CH3). 13CNMR:171.9, 169.6, 164.0, 150.8, 134.9, 134.0, 131.8, 129.2, 128.9, 128.1, 126.0, 123.9, 122.9, 65.7, 52.3, 50.6, 21.0.1 R (cm \ KB) : 2943, 2898, 1733, 1695, 1652, 1601, 1505, 1456 實施例四：a _羥甲基苯乙酸甲酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯的合成 將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入5毫升 無水乙醇，攪拌20min后，加入60mL水，攪拌5min,分層。有機層以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH為3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得2. 352g橙紅色油狀物。
[0020] 將2. 352ga -甲酰基苯乙酸甲酯加入到lOOmL反應瓶中。加入70mL甲醇攪拌、冰 浴冷卻。加入硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量氣泡。加完體系呈淡黃色，保溫反應10h。減壓 蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分攪拌。分別經(jīng)20mL水洗，20mL飽和食鹽水洗，無水碳 酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，剩余物柱層析。得到a-羥甲基苯乙酸甲酯1.756g。
[0021] 將1.8ga-羥甲基苯乙酸酯，2. 3g環(huán)二己基碳二亞胺，2.08g3,4_二甲氧基肉桂 酸，0.037g對二甲氨基吡啶加入到反應瓶當中，加入80mL二氯甲烷，攪拌，與-10°C保溫反 應。反應4h后，抽濾。濾液減壓蒸餾，剩余物柱層析分離(硅膠100-200目），洗脫劑乙酸 乙酯：石油醚=1:3,得1. 822g淡黃色粘稠物體。
[0022] 'HNMR:?. 62 (d, /=16Hz, 1H, =CH), 7. 35-7. 29 (m, 5H, Ph-H), 7. 08 (d, 1H, ^8. 4Hz, Ph-H), 7. 02 (s, 1H, Ph-H), 6. 85 (d, ^8. 4Hz, 1H, Ph-H), 6. 29 (d, J=imz, =CH, 1H), 4. 74(t, ^9. 6Hz, CH, 1H), 4.49 (dd, /=5.6Hz, 9. 6Hz, 1H, CH2), 4.05(dd, ^5.6Hz, 9.6Hz, 1H, CH2), 3.89 (s, 6H, 0CH3), 3. 71(s, 3H, CH3.). 13CNMR:171. 5, 166.7, 151.1, 149.1, 145.2, 135.0, 128.8, 128.0, 127.8, 127.2, 122.7, 115.1, 110.9, 109.5, 65.0, 61.1, 55.9, 50.9. IRCcm1, KBr): 2966, 2845, 1711, 1693, 1631, 1598, 1555, 1467, 1385, 852, 816, 762 實施例五：a -羥甲基苯乙酸甲酯苯甲酸酯的合成 將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入5毫升 無水乙醇，攪拌20min后，加入60mL水，攪拌5min,分層。有機層以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH為3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得2. 352g橙紅色油狀物。
[0023] 將2. 352g a -甲?；揭宜峒柞ゼ尤氲絣OOmL反應瓶中。加入70mL甲醇攪拌、冰 浴冷卻。加入硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量氣泡。加完體系呈淡黃色，保溫反應10h。減壓 蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分攪拌。分別經(jīng)20mL水洗，20mL飽和食鹽水洗，無水碳 酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，剩余物柱層析。得到a-羥甲基苯乙酸甲酯1.756g。
[0024] 將l.Oga-羥甲基苯乙酸酯，1. 13g環(huán)二己基碳二亞胺，0.67g3,4_二甲氧基肉桂 酸，0. 02g對二甲氨基吡啶加入到反應瓶當中，加入50mL二氯甲烷，攪拌，與-10°C保溫反 應。反應l〇h后，抽濾。濾液減壓蒸餾，剩余物柱層析分離(硅膠100-200目），洗脫劑乙酸 乙酯：石油醚=1:4,得0. 8g淡黃色粘稠物體。
[0025] 7.99 (d，/=8.4Hz，1H，Ph-H)，7.56 (t，1H，/=7.6Hz，Ph-H)， 7.43-7.31 (m, 7H, Ph-H), 4.86 (t, /=9. 2Hz, 1H, CH), 4. 62-4. 58 (m, CH2, 1H), 4.21-4.08 (m, CH2 1H), 3. 71(s, 2H, CH3.). 13CNMR: 171.96, 166.07, 135.03, 133.0, 129.56, 128.89, 128.84, 128.32, 128.12, 128.01, 65.63, 52.27, 50.88 實施例六：a _甲?；揭宜峒柞タs氨基硫脲席夫堿的合成 將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入5毫升 無水乙醇，攪拌20min后，加入60mL水，攪拌5min,分層。有機層以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH為3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得2. 352g橙紅色油狀物。
[0026] 將3. lga-甲?；揭宜峒柞ブ糜?0mL反應瓶當中，加入30mL無水乙醇，加入 1.6g硫代氨基脲，在80°C下回流反應。反應3h后，減壓蒸除溶劑。剩余物用15mL95%的乙 醇重結晶，抽濾，濾餅，自然干燥。得到白色固體3. 38g。
[0027] 'HNMR: 10. 134 (d, /=13. 6Hz, 1H, =CH), 7.63-7.28 (m, 6H, Ph-H, NH), 7. 02(s, 1H, NH), 6. 67(s, 1H, NH), 4. 50 (dd, J=7. 2Hz, 2. 4Hz, 1H), 4. 23-3. 74 (CH3, 3H). 13C MMR:178.6，170.7，144.1，143.8，129.1，128.2，128.1，61.8，52.7. IRCcm^KBr): 2971, 1724, 1641, 1600, 1586, 1500, 1452, 1083 實施例七：a _甲?；鶎谆揭宜峒柞サ暮铣?將10. 0g對甲基苯乙酸加入到反應瓶中，加入40mL無水甲醇，加入3mL濃硫酸，室溫攪 拌7h后，減壓蒸除溶劑。剩余物加入40mL水，攪拌，3*20mL二氯甲烷萃取，30mL飽和氯化 鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得無色液體9. 4g。
[0028] 稱取3. 28g對甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入2. 5mL甲酸乙酯 和40mL甲苯，加入0. 5g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。21h，金屬鈉完全消失。加入5mL 無水乙醇，攪拌l〇min，加入40mL水，攪拌5min,分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相， 以2X25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=3，以3X25mL二氯甲烷萃取，合并有機 相。以2X30mL飽和NaHCCV冼，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得1. 77g淡紅色油液體。 'HNMR:?. 89-7. 92(d, 1H, ^6. 3Hz, -CH0), 7. 14-7. 32 (m, 4H, Ph-H), 4.41-4.48 (q, 1H, /=7. 2Hz, -CH), 4. 1-4. 17 (q, 2H, /=7. 2Hz, -CH2), 2. 34(s, 3H, CH3), 1.4-1.44(t, 3H, ^7. 2Hz, CH3). IRCcm1, KBr) : 2959, 2927, 2866, 1729, 1661, 1601, 1511, 1444, 819, 717 實施例八：a _羥甲基對甲基苯乙酸甲酯的合成 將10. 0g對甲基苯乙酸加入到反應瓶中，加入40mL無水甲醇，加入3mL濃硫酸，室溫攪 拌7h后，減壓蒸除溶劑。剩余物加入40mL水，攪拌，3*20mL二氯甲烷萃取，30mL飽和氯化 鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得無色液體9. 4g。
[0029] 稱取3. 28g對甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入2. 5mL甲酸乙酯 和40mL甲苯，加入0. 5g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。21h，金屬鈉完全消失。加入5mL 無水乙醇，攪拌l〇min，加入40mL水，攪拌5min,分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相， 以2X25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=3，以3X25mL二氯甲烷萃取，合并有機 相。以2X30mL飽和NaHCCV冼，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得1. 77g淡紅色油液體。 將2. 7ga-甲?；揭宜峒柞ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入50mL甲醇溶解，冰浴冷卻 至-l〇°C。分批加入0.6g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌反應。5. 5個小 時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL水，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得橙黃色液體2. 15g。1HNMR:7. 15-7. 12(s，4H，Ph-H)， 4. 09-4. 2 (m, 4H, 2CH2), 3. 71-3. 86 (m, 1H, CH), 2. 34(s, 1H, OH), 1.19-1. 24 (t, 3H, ^7. 2Hz, CH3). IRCcm1, KBr) : 3419, 2978, 2932, 2875, 1731, 1513, 1457, 1371, 1340, 1249, 1175, 1041, 817. 實施例九：a _甲?；鶎谆揭宜峒柞タs氨基硫脲席夫堿的合成 將10. 0g對甲基苯乙酸加入到反應瓶中，加入40mL無水甲醇，加入3mL濃硫酸，室溫攪 拌7h后，減壓蒸除溶劑。剩余物加入40mL水，攪拌，3*20mL二氯甲烷萃取，30mL飽和氯化 鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得無色液體9. 4g。
[0030] 稱取3. 28g對甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入2. 5mL甲酸乙酯 和40mL甲苯，加入0. 5g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。21h，金屬鈉完全消失。加入5mL 無水乙醇，攪拌lOmin，加入40mL水，攪拌5min,分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相， 以2X25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=3，以3X25mL二氯甲烷萃取，合并有機 相。以2X30mL飽和NaHCCV冼，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得1. 77g淡紅色油液體。
[0031] 將1. llga-甲酰基對甲基苯乙酸甲酯和0.6g氨基硫脲置于100mL反應瓶當中，加 入30mL無水乙醇，在常溫下攪拌2min.置于56°C回流反應，原料在加熱過程中，全部溶解。 76min后，蒸出溶劑。用20mL 95%的乙醇重結晶，得到1. 25g白色晶體。
[0032] 'HNMR: 9. 12(d, ^6. 3Hz, 1H, =CH), 7. 16-7. 48 (m, 4H, Ph-H), 6. 27 (s, 1H, NH), 4.21-4.25 (m, 2H, CH2), 3. 77 (d, 1H, CH), 2. 36-2. 37 (m, 3H, CH3), 1.62(s, 2H, NH2), 1.26-1.29(m, CH3, 3H). IR(cm-l, KBr) : 1721, 1707, 1599, 1517, 1463, 1363, 1291, 1201, 1110 實施例十：a _甲酰基對甲氧基苯乙酸甲酯的合成 稱取7. 8g對甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶當中，加入8mL甲酸乙酯和50mL 甲苯，加入1.15g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。體系逐漸由土黃色變成淡棕黃色。反應 4. 5h后，金屬鈉完全消失。加入10mL無水乙醇，攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min,體系 呈乳濁液，分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以稀鹽 酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑， 得金棕色液體5g 'HNMR: 7. 99-8. 0 (d, J=6. 3Hz, 1H, -CH0), 6. 84-7. 26 (4H, PH-H), 4. 4-4. 47 (m, 1H, -CH-), 3. 79 (s, 3H, -CH3), 3. 9(s, 3H, -CH3). IRCcm1, KBr): 2980, 2932, 2902, 2836, 1732, 1652, 1610, 1513, 1245, 1175, 1032, 834. 實施例十一：a _羥甲基對甲氧基苯乙酸甲酯的合成 將8. 3g對甲氧基苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL甲醇，加入15mL濃硫酸，室溫攪拌 反應2h.減壓蒸除部分溶劑。加入50mL水，用3*20mL二氯甲烷萃取。30mL飽和氯化鈉溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到液體7. 8g。
[0033] 稱取7. 8g對甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶當中，加入8mL甲酸乙酯和 50mL甲苯，加入1. 15g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。體系逐漸由土黃色變成淡棕黃色。 反應4. 5h后，金屬鈉完全消失。加入10mL無水乙醇，攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min, 體系呈乳濁液，分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以 稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶 劑，得金棕色液體5g。
[0034] 將3ga_甲?；鶎籽趸揭宜峒柞ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷卻至-10°c。分批加入0.7g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌。 10個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 25mL飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得棕色液體1. 33g。
[0035] iHNMR: 7. 17-7. 26 (m, 2H，Ph-H)，6.85-6.88 (m, 2H，Ph-H)，4.14-4.25 (q， 2H, ^7. 2Hz, -CH2), 3. 76-3. 8 (s, 3H, ^3. 2Hz, -〇CH3), 1.20-1. 25 (t, 6H, ^1. 2Hz, -CH3). IR(cm \ KBr):3419,2978,2929,2881,1731,1513,1456,1249,1175,1041 實施例十二：a -羥甲基對甲氧基苯乙酸甲酯苯乙酸酯的合成 將8. 3g對甲氧基苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL甲醇，加入15mL濃硫酸，室溫攪拌 反應2h.減壓蒸除部分溶劑。加入50mL水，用3*20mL二氯甲烷萃取。30mL飽和氯化鈉溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到液體7. 8g。
[0036] 稱取7. 8g對甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶當中，加入8mL甲酸乙酯和 50mL甲苯，加入1. 15g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。體系逐漸由土黃色變成淡棕黃色。 反應4. 5h后，金屬鈉完全消失。加入10mL無水乙醇，攪拌lOmin，加入40mL水，攪拌5min, 體系呈乳濁液，分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以 稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶 劑，得金棕色液體5g。
[0037] 將3ga_甲?；鶎籽趸揭宜峒柞ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷卻至-l〇°C。分批加入0.7g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌。 10個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 25mL飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得棕色液體1. 33g。
[0038] 將0. 49g對甲氧基苯乙酸，0. 54ga_輕甲基對甲氧基苯乙酸甲酯，0. 7g DCC, 0.0 lg DMAP置于100mL反應瓶當中，加入30mL二氯甲烷。于-10°C下保溫攪拌反應。llh后，過 濾，蒸除溶劑。剩余物柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:5)，得到青色透明黏液0.39g。
[0039] iHNMRi. 86-7. 10(m，4H，Ph-H), 7. 26-7. 29(m, 4H，Ph-H), 4. 12-4. 27(m, 1H， CH)，4. 47-4. 57 (m, 2H，CH2)，4. 74-4. 78 (t, 2H，CH2)，3. 70 (s, 6H，2CH3)，3. 46 (m， 2H, CH2), 1.19-1. 22(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr) : 2933, 2851, 1769, 1743, 1709, 1650, 1608, 1513, 1451, 1368, 1246, 1133, 1078, 1033 實施例十三：a -甲酰基對甲氧基苯乙酸甲酯縮氨基硫脲席夫堿的合成 將8. 3g對甲氧基苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL甲醇，加入15mL濃硫酸，室溫攪拌 反應2h.減壓蒸除部分溶劑。加入50mL水，用3*20mL二氯甲烷萃取。30mL飽和氯化鈉溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到液體7. 8g。
[0040] 稱取7. 8g對甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶當中，加入8mL甲酸乙酯和 50mL甲苯，加入1. 15g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。體系逐漸由土黃色變成淡棕黃色。 反應4. 5h后，金屬鈉完全消失。加入10mL無水乙醇，攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min, 體系呈乳濁液，分層。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以 稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶 劑，得金棕色液體5g。
[0041] 將0. 62g a-甲?；鶎籽趸揭宜峒柞ズ?. 27g氨基硫脲置于50mL反應瓶當 中，加入15mL無水乙醇，在常溫下攪拌2min.置于70°C回流反應，原料在加熱過程中，全部 溶解。3h后，蒸出溶劑。用8mL 90%的乙醇溶液洗滌，干燥。得到0.4g白色固體。
[0042] 'HNMRiQ. 74(d, 1H, CH), 7. 5(d, 1H, CH), 7. 2-7. 28 (m, 2H, Ph-H), 6. 9-6. 92 (m, 2H, Ph-H), 6. 36 (s, 1H, NH), 4. 21-4. 44 (m, 2H, CH2), 3. 76-3. 83 (m, 3H, CH3), 1.675(s, 2H, NH2), 1.26-1. 29 (t, 3H, J=5. 2Hz, CH3) 實施例十四：a -甲?；鶎Ψ揭宜嵋阴サ暮铣?加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無水液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌lOmin，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0043] 'HNMRiS. 39-8. 43(d, 1H, /=5. 4Hz, CHO), 7. 16-7. 26 (m, 4H, Ph-H), 4. 42-4. 49 (m, 2H, CH2), 3. 76-3. 98 (m, 1H, CH), 1.4-1. 45 (t, 3H, ^7. 2Hz, CH3). IR(cm-l, KBr) :2984, 2950, 1732, 1660, 1510, 1444, 1418, 1375, 1340, 1275, 1224, 1157, 1023, 838 實施例十五：a _羥甲基對氟基苯乙酸乙酯的合成 加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無色液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0044] 將4. 36ga-甲?；鶎Ψ揭宜嵋阴ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷卻至_l〇°C。分批加入0.86g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌反 應。9個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得無色透明液體2. 65g。
[0045] iHNMR: 7. 00-7. 05 (m, 2H，Ph-H)，7. 22-7. 27 (m, 2H，Ph-H)，4. 05-4. 22 (m, 4H， 2CH2)，3. 71-3.84(m, 1H，CH)，1.2-1. 24(m, 3H，CH3); IR(cm-l，KBr ):3398，2977， 2952，2881，1731，1604，1509，1372，1340，1225，1176，1042，837。
[0046] 實施例十六：a -甲?；鶎Ψ揭宜峒柞タs氨基硫脲席夫堿的合成 加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無色液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸甲酯加入到lOOmL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌lOmin，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0047] 將0. 67ga-甲?；鶎Ψ揭宜嵋阴ズ?. 36g氨基硫脲置于lOOmL反應瓶當中， 加入30mL無水乙醇，在常溫下攪拌2min.置于56°C回流反應，原料在加熱過程中，全部溶 解。3h后，蒸出溶劑。柱層析，得到0. 82g白色固體。
[0048] 'HNMR: 7. 50 (d, 1H, J=6. 9Hz, CH), 7. 23-7. 27 (m, 2H, Ph-H), 7. 04-7. 09 (m, 2H, Ph-H), 6. 34(s, 1H, NH), 3. 76 (d, 1H, ^6.6Hz, CH), 4. 19-4. 23 (m, 2H, CH2), 1.64(s, 2H, NH2), 1.23 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3) 〇
[0049] 實施例十七：a -甲酰基對氟基苯乙酸乙酯縮甲氧胺席夫堿的合成 加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無色液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0050] 將0. 77ga-甲?；鶎Ψ揭宜峒柞ズ?. 33g甲氧胺鹽酸鹽置于lOOmL反應瓶當 中，加入0. 16g氫氧化鈉，加入30mL無水乙醇，在常溫下攪拌反應10h。50°C反應2h后，蒸 出溶劑，柱層析，得到透明液體0. 65g。
[0051] 'HNMR:?. 64-7. 66(m, 1H, CH), 7. 03-7. 30 (m, 4H, Ph-H), 4. 15-4. 23 (m, 2H, CH2), 3. 85-3. 88 (m, 3H, CH3), 3. 72-3. 74 (m, 1H, CH), 1.21-1. 27 (m, 3H, CH3). IRCcm1, KBr): 2979, 2940, 2901, 1737, 1603, 1509, 1464, 1437, 1330, 1227, 1157, 1044, 839. 實施例十八：a -羥甲基基對氟基苯乙酸乙酯苯甲酸酯的合成 加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無色液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0052] 將4. 36ga-甲?；鶎Ψ揭宜嵋阴ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷卻至-10°c。分批加入0.86g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌反 應。9個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得無色透明液體2. 65g。
[0053] 將0. 36g苯甲酸，0. 6g DCC，0. 6ga_輕甲基對氟基苯乙酸乙酯，置于100mL反應瓶 當中。加入催化量DMAP，加入30mL二氯甲烷。于-10°C下保溫攪拌反應。10h后，抽濾。蒸 出濾液中的溶劑。剩余物柱層析，得到無色透明液體0. 27g。
[0054] 'HNMR:?. 02 (d, 2H, /=8. 7Hz, Ph-H), 7.08(s, 2H, Ph-H), 7. 34-7.45 (m, 2H, Ph-H), 7. 54-7. 56 (m, 1H, Ph-H), 7.95-7. 98 (m, 2H, Ph-H), 4. 05-4. 10 (m, 2H, CH2), 4. 13-4. 21 (m, 1H, CH), 4. 54-4. 82 (m, 2H, CH2), 1.2-1. 24 (m, 3H, CH3). IRCcm1, KBr): 2928, 1724, 1712, 1601, 1510, 1274, 1225, 1175, 1158, 1109, 1069, 1025. 實施例十九：a _羥甲基基對氟基苯乙酸乙酯乙酰水楊酸酯的合成 加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無色液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌10min，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0055] 將4. 36ga-甲酰基對氟基苯乙酸乙酯加入到100mL反應瓶當中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷卻至_l〇°C。分批加入0.86g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌反 應。9個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得無色透明液體2. 65g。
[0056] 將0? 6ga_甲酰基對氟基苯乙酸乙酯，0? 6g二環(huán)乙基碳二亞胺（DCC)，0. 54g阿司 匹林和0. 01 g4-二甲氨基吡啶（DMAP )，加入到100mL反應瓶當中，加入30mL二氯甲燒，攪 拌，于-10°C下保溫反應。13h后停止反應。抽濾，濾液減壓蒸餾。剩余物柱層析分離(硅膠 100-200目，洗脫劑乙酸乙酯：石油醚=1:3)。得透明黏液O.lg。
[0057] 'HNMR:?. 02-7. ll(m, 2h, Ph-H), 7. 26-7. 33 (m, 3H, Ph-H), 7. 53-7. 57 (m, 2H, Ph-H), 7. 87-7. 91 (m, 1H, Ph-H), 4. 71-4. 78 (m, 2H, CH2), 4. 49-4. 55 (m, 2H, CH2), 4. 16-4. 20 (m, 1H, CH), 4. 02-4. 05 (m, 2H, CH2), 2. 336 (s, 3H, CH3), 1.19 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3). IR(cm-l,KBr) : 2980, 2932, 2854, 1769, 1732, 1700, 1650, 1605, 1538, 1509, 1450, 1368, 1224, 1197, 1078, 1040, 1014. 實施例二十：a -羥甲基基對氟基苯乙酸乙酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯的合成 加入15. 4g對氟苯乙酸置于反應瓶當中，加入40mL無水乙醇，6mL濃硫酸，室溫攪拌反 應l〇h.蒸除大部分溶劑，加入40mL水，用3*20mL二氯甲燒萃取，20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到無色液體18. 4g. 稱取4. 83g對氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。20h，金屬鈉完全消失。加入5mL無水乙醇， 攪拌lOmin，加入40mL水，攪拌5min，分液。有機層以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH=2,瓶底出現(xiàn)黃色油狀物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有機相。減壓蒸出溶劑，柱層析，不能完全分離雜點，得3. 8g紅色液體。
[0058] 將4. 36ga-甲酰基對氟基苯乙酸乙酯加入到lOOmL反應瓶當中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷卻至_l〇°C。分批加入0.86g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪拌反 應。9個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得無色透明液體2. 65g。
[0059] 將0. 6ga_輕甲基對氟基苯乙酸乙酯，0. 62g3, 4-二甲氧基肉桂酸，0. 6gDCC,催化 量DMAP加入到lOOmL反應瓶當中，加入50mL二氯甲烷，于-10°C下保溫攪拌反應。16h后 停止反應。抽濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑。剩余物柱層析，乙：石=1:3的洗脫劑。得到白色 固體〇.78g。
[0060] 'HNMR:?. 58-7. 63(m, 2H, Ph-H), 7. 31-7. 34 (m, 2H, Ph-H), 7. 02-7. 08 (m, 3H, Ph-H), 6.85 (s, 1H, =CH), 6. 24 (s, 1H, =CH), 3.92 (s, 6H, 2CH3), 4.00-4.03 (m, 1H, CH), 4. 16-4. 21 (m, 2H, CH2), 4.64-4.71 (m, 2H, CH2), 1.21-1. 26 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3). IR(cm-l,KBr) :3241, 3155, 2971, 1726, 1595, 1507, 1465, 1363, 1302, 1221, 1199, 1159, 1092 實施例二十一 ：a -甲酰基對三氟甲基苯乙酸乙酯的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。10h后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0061] 'HNMR: 8. 15-8. 18 (m, 1H, CH0), 7. 45-7. 82 (m, 4H, Ph-H), 4. 25-4. 51 (m, 2H, CH2), 4. 12-4. 27(m, 1H, CH), 1.42-1.46 (m, 3H, CH3). IR(cm-l,KBr) 2985, 2938, 2875, 1736, 1662, 1615, 1467, 1446, 1420, 1395, 1325, 1278, 1180, 1125, 1069, 1020, 884. 實施例二十二：a -羥甲基對三氟甲基苯乙酸乙酯的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。10h后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0062] 將3. 7ga_甲酰基對三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL反應瓶當中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷卻至-10°C。分批加入0.68g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪 拌反應。21個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL飽 和碳酸氫鈉溶于洗滌，柱層析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗滌）得到淡黃色液體2. 2g。
[0063] 'HNMR:?. 39-7. 62(m, 4H, Ph-H), 4. 10-4.22 (m, 3H, CH2, CH), 3. 84-3. 92 (m, 2H, CH2), 1.21-1.25(m, 3H, CH3). IR(cm-l,KBr) 3444, 2986, 2955, 2887, 1735, 1619, 1437, 1420, 1731, 1420, 1372, 1328, 1166, 1125. 實施例二十三：a -羥甲基對三氟甲基苯乙酸乙酯苯甲酸酯的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。10h后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0064] 將3. 7ga_甲?；鶎θ谆揭宜嵋阴ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷卻至_l〇°C。分批加入0.68g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪 拌反應。21個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL飽 和碳酸氫鈉溶于洗滌，柱層析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗滌）得到淡黃色液體2. 2g。
[0065] 將0? 4g苯甲酸，0? 64g DCC，0. 75ga_輕甲基對三氟甲基苯乙酸乙酯，置于100mL反 應瓶當中。加入催化量DMAP，加入40mL二氯甲烷。于-10°C下保溫攪拌反應。20h后，抽 濾。蒸出濾液中的溶劑。剩余物柱層析，得到淡黃色液體〇.16g。
[0066] 'HNMR: 7. 64-7. 61 (m, 2H, Ph-H), 7. 56-7. 5 (m, 2H, Ph-H), 7. 45-7. 40 (m, 3H, Ph-H), 4. 14-4. 23 (m, 3H, CH, CH2), 4. 80-4. 87 (m, 2H, CH2), 1.20-1. 25 (m, 3H, CH3). 實施例二十四：a -羥甲基對三氟甲基苯乙酸乙酯乙酰水楊酸酯的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。10h后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0067] 將3. 7ga_甲?；鶎θ谆揭宜嵋阴ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷卻至_l〇°C。分批加入0.68g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪 拌反應。21個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL飽 和碳酸氫鈉溶于洗滌，柱層析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗滌）得到淡黃色液體2. 2g。
[0068] 將0? 75ga_輕甲基對三氟苯乙酸乙酯，0? 64g二環(huán)乙基碳二亞胺（DCC)，0. 54g阿司 匹林和0. 015g4-二甲氨基吡啶（DMAP)，加入到100mL反應瓶當中，加入35mL二氯甲燒，攪 拌，于-10°C下保溫反應。20h后停止反應。抽濾，濾液減壓蒸餾。剩余物柱層析分離(硅膠 100-200目，洗脫劑乙酸乙酯：石油醚=1:4)。得透明黏液0.16g。
[0069] 'HNMR: 7. 89-7. 86 (m, 2H, Ph-H), 7.08 (d, 2H, /=8. 4Hz, Ph-H), 7. 26-7. 31 (m, 1H, Ph-H), 7. 47-7. 39 (m, 1H, Ph-H), 7. 61-7. 48 (m, 1H, Ph-H), 7. 86-7. 89 (m, 1H, Ph-H), 4. 11-4. 22 (m, 3H, CH, CH2), 4. 54-4. 82 (m, 2H, CH2), 2. 32(s, 3H, CH3), 1.20-1.25(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr) : 2981, 1770, 1731, 1650, 1618, 1606, 1581, 1452, 1422, 1369, 1326, 1292, 1253, 1197, 1162, 1124, 1069. 實施例二十五：a -羥甲基對三氟甲基苯乙酸乙酯3, 4-二甲氧基肉桂酸的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。10h后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0070] 將3. 7ga_甲?；鶎θ谆揭宜嵋阴ゼ尤氲?00mL反應瓶當中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷卻至_l〇°C。分批加入0.68g硼氫化鈉，加入瞬間產(chǎn)生大量的氣泡。保溫，攪 拌反應。21個小時后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL飽 和碳酸氫鈉溶于洗滌，柱層析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗滌）得到淡黃色液體2. 2g。
[0071] 將0? 46ga_輕甲基對三氟甲基苯乙酸乙酯，0? 38g3, 4-二甲氧基肉桂酸，0? 38g DCC，催化量DMAP加入到100mL反應瓶當中，加入25mL二氯甲烷，于-10°C下保溫攪拌反應。 20h后停止反應。抽濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑。剩余物柱層析，（乙酸乙酯：石油醚=1:6 的洗脫劑)。得到淡黃色固體〇.25g。
[0072] 'HNMR: 7. 03-7. 10 (m，3H，Ph-H)，7.26 (s，1H，Ph-H)，7.39 (d，1H， Ph-H), 7.47 (d, 1H, Ph-H), 6.85 (d, 1H, CH), 7. 57-7. 64 (m, 2H, Ph-H), 6. 23-6. 29 (d, 1H, =CH-), 4. 12-4. 17 (m, 1H, CH), 4. 18-4. 25 (m, 2H, CH2), 4. 72-4. 76 (m, 2H, CH2), 3. 91(s, 6H, CH3), 1.21-1. 26 (m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr): 2968, 2941, 2899, 1729, 1700, 1627, 1596, 1514, 1465, 1327, 1260, 1161, 1138, 1121. 實施例二十六：a -甲酰基對三氟甲基苯乙酸乙酯縮氨基硫脲席夫堿的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。lOh后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0073] 將0? 52ga-甲?；鶎θ谆揭宜峒柞ズ?? 2g氨基硫脲置于100mL反應瓶當 中，加入10mL無水乙醇，在常溫下攪拌反應。14h后蒸除溶劑。柱層析（乙：石=1:3)，得到 白色固體0. 35g. 'HNMR:?. 25-7. 65(m, 4H, Ph-H), 6. 98 (s, 1H, NH), 4.54 (d, 1H, /=6. 6Hz, CH), 4. 18-4. 27 (m, 2H, CH2), 3.76 (d, 1H, /=1. 8Hz, CH), 1.64(s, 2H, NH2), 1.23-1.29(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr) : 3423, 3251, 3160, 2980, 1725, 1615, 1596, 1515, 1333, 1306, 1163, 1109, 1068. 實施例二十六：a -甲?；鶎θ谆揭宜嵋阴タs甲氧胺席夫堿的合成 加入7g對三氟甲基苯乙酸到反應瓶當中，加入35mL無水乙醇，加入4mL濃硫酸，在室 溫下攪拌反應。12h后，蒸除部分溶劑，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，2*20飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到金黃色液體6. 57g. 稱取2. 33g對三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL的反應瓶當中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金屬鈉。在RT下攪拌保溫反應。10h后，金屬鈉完全消失。加入30mL 水，攪拌3min，分出有機層。有機層以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 層以稀鹽酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有機相。以2X15mL飽和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得紅色液體1. 2g。
[0074] 將0. 74ga_甲?；鶎θ谆揭宜峒柞ズ?. 25g甲氧胺鹽酸鹽置于100mL反應 瓶當中，加入0. 12g氫氧化鈉，加入20mL無水乙醇，在常溫下攪拌反應22h，50°C反應2h后， 蒸出溶劑，柱層析得黃色液體0. 46g。
[0075] 'HNMR:?. 59-7. 69(m, 1H, CH), 7. 12-7. 47 (m, 4H, Ph, H), 4. 16-4. 23 (m, 2H, CH2), 3. 88-3. 92 (m, 3H, CH3), 3. 67-3. 75 (m, 1H, CH), 1.22-1. 26 (m, 3H, -CH3). IR(cm-l,KBr) : 2986, 2942, 2904, 1738, 1618, 1464, 1437, 1420, 1327, 1166 實施例二十七：a _甲?；鶎λ臍溥拎鸦揭宜峒柞タs的合成 加入1. 66g對羥基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氫吡 喃，加入催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽。室溫攪拌反應，30h后，蒸除溶劑，柱層析，得無色液體 1. 24g〇
[0076] 加入1. 24g對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金屬鈉，室溫攪拌反應。加料完畢，有氣體冒出，體系逐漸變得渾濁。反應五小時后， 蒸除未反應的甲酸乙酯，加入20水，加入稀鹽酸調(diào)PH到5,攪拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氫鈉溶液洗滌，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得金黃色液體 0. 72g. （d，1H，/=8.7Hz，CH), 6.9-6.93(m, 4H，Ph-H)，4.47(q, 2H， J=7. 2Hz, CH2), 4. 95-4. 99 (m, 1H, CH), 3. 85-3. 96 (m, 1H, CH), 3. 55-3. 58 (m, 2H, CH2), 1.71-1.86(m, 6H, 3CH2), 1.39-1.43(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr): 2945，1729， 1660，1600，1514，1443，1374，1273，1235，1161，1022，965 實施例二十八：a -羥甲基對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯的合成 加入1. 66g對羥基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氫吡 喃，加入催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽。室溫攪拌反應，30h后，蒸除溶劑，柱層析，得無色液體 1. 24g〇
[0077] 加入1. 24g對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金屬鈉，室溫攪拌反應。加料完畢，有氣體冒出，體系逐漸變得渾濁。反應五小時后， 蒸除未反應的甲酸乙酯，加入20水，加入稀鹽酸調(diào)PH到5,攪拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氫鈉溶液洗滌，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得金黃色液體 0. 72g. 加入2. lga -甲?；鶎λ臍溥拎鸦揭宜峒柞サ椒磻恐校尤?5mL無水乙 醇，-10°C保溫攪拌，分批加入0. 37g硼氫化鈉，保溫反應7個小時后，減壓蒸除大部分溶劑， 加入25mL水攪拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉 干燥，蒸除溶劑，得到黃色固體1. 〇9g. 'HNMR:?. 12-7. 25(m, 2H, Ph-H), 6. 74-6. 79 (m, 2H, Ph-H), 4. 65-4. 67 (m, 2H, CH2), 5. 38-5. 42 (m, 1H, CH), 3. 42-3. 55 (m, 2H, CH2), 3. 69-3. 81 (m, 2H, CH2), 1. 53-1.85(m, 6H, 3CH2), 1.21-1. 25(m, 3H, CH3). IR(cm-l，KBr):3348, 2940, 2866， 1512，1611，1517，1370，1239，1176，1109，1036，965，832. 實施例二十九：a _羥甲基對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯苯甲酸酯的合成 加入1. 66g對羥基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氫吡 喃，加入催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽。室溫攪拌反應，30h后，蒸除溶劑，柱層析，得無色液體 1. 24g〇
[0078] 加入1. 24g對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金屬鈉，室溫攪拌反應。加料完畢，有氣體冒出，體系逐漸變得渾濁。反應五小時后， 蒸除未反應的甲酸乙酯，加入20水，加入稀鹽酸調(diào)PH到5,攪拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氫鈉溶液洗滌，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得金黃色液體 0. 72g. 加入2. lga -甲?；鶎λ臍溥拎鸦揭宜峒柞サ椒磻恐?，加入25mL無水乙 醇，-10°C保溫攪拌，分批加入0. 37g硼氫化鈉，保溫反應7個小時后，減壓蒸除大部分溶劑， 加入25mL水攪拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉 干燥，蒸除溶劑，得到黃色固體1. 〇9g. 0. 84g a -輕甲基對四氫吡喃基苯乙酸甲酯加入到反應瓶當中，加入〇. 36g苯甲酸， 0. 64g環(huán)二己基碳二亞胺和0. 073g對二甲氨基吡啶，加入30mL二氯甲烷做溶劑。在-10°C 下保溫攪拌反應，12h后，過濾，蒸除溶劑。剩余物柱層析，得淡黃色粘狀物0. 53g. iMMR: 8.18 (d，1H，Ph-H)，7.96-8.00(m，2H，Ph-H)，7.42-7.55 (m，2H， Ph-H), 7. 21-7. 32 (m, 2H, Ph-H), 7.02-7.05 (m, 2H, Ph-H), 5.40 (t, 1H, ^3. 3Hz, CH), 4. 03-4. 23 (m, 3H, CH2, CH), 4. 52-4. 58 (m, 2H, CH2), 4. 58-4. 82 (m, 2H, CH2), 3.89(t, 1H, CH). IRCcm^KBr): 2933, 2853, 1740, 1718, 1601, 1509, 1451, 1368, 1270, 1202, 1175, 1110, 1063, 1024, 965. 實施例三十：a -羥甲基對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯乙酰水楊酸酯的合成 加入1. 66g對羥基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氫吡 喃，加入催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽。室溫攪拌反應，30h后，蒸除溶劑，柱層析，得無色液體 1. 24g〇
[0079] 加入1. 24g對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金屬鈉，室溫攪拌反應。加料完畢，有氣體冒出，體系逐漸變得渾濁。反應五小時后， 蒸除未反應的甲酸乙酯，加入20水，加入稀鹽酸調(diào)PH到5,攪拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氫鈉溶液洗滌，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得金黃色液體 0. 72g. 加入2. lga -甲?；鶎λ臍溥拎鸦揭宜峒柞サ椒磻恐?，加入25mL無水乙 醇，-10°C保溫攪拌，分批加入0. 37g硼氫化鈉，保溫反應7個小時后，減壓蒸除大部分溶劑， 加入25mL水攪拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉 干燥，蒸除溶劑，得到黃色固體1. 〇9g. 加入0.84ga-羥甲基對四氫吡喃基苯乙酸甲酯加入到反應瓶當中，加入〇.54g乙酰 水楊酸，〇. 64g環(huán)二己基碳二亞胺和0. 073g對二甲氨基吡啶，加入30mL二氯甲燒做溶劑。 在-10°C下保溫攪拌反應，12h后，過濾，蒸除溶劑。剩余物柱層析，得淡黃色黏0. 68g. 'HNMR: 7. 90-7. 94 (m, 1H, Ph-H), 7. 38-7. 66 (m, 1H, Ph-H), 7. 10-7.26 (m, 2H, Ph-H) 6.99-7. 04 (m, 2H, Ph-H), 6. 77-6. 81 (m, 2H, Ph-H), 5. 40-5. 41 (m, 1H, CH), 4. 71-4. 74(m, 2H, CH2), 4. 12-4. 17(m, 1H, CH), 4. 32-4. 54(m, 2H, CH2), 3. 56-3. 64 (m, 2H, CH2), 2. 33 (s, 3H, CH3), 1.53-2. 03 (m, 6H, 2CH2), 1.21-1. 25 (m, 3H, CH3). IR(cm-l,KBr) :2945, 2872, 1763, 1739, 1652, 1607, 1581, 1509, 1452, 1369, 1241, 1123, 1077, 1037, 964. 實施例三十一 ：a -羥甲基對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯的合 成 加入1. 66g對羥基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氫吡 喃，加入催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽。室溫攪拌反應，30h后，蒸除溶劑，柱層析，得無色液體 1. 24g〇
[0080] 加入1. 24g對四氫吡喃醚基苯乙酸甲酯到反應瓶當中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金屬鈉，室溫攪拌反應。加料完畢，有氣體冒出，體系逐漸變得渾濁。反應五小時后， 蒸除未反應的甲酸乙酯，加入20水，加入稀鹽酸調(diào)PH到5,攪拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氫鈉溶液洗滌，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得金黃色液體 0. 72g. 加入2. lga -甲?；鶎λ臍溥拎鸦揭宜峒柞サ椒磻恐?，加入25mL無水乙 醇，-10°C保溫攪拌，分批加入0. 37g硼氫化鈉，保溫反應7個小時后，減壓蒸除大部分溶劑， 加入25mL水攪拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉 干燥，蒸除溶劑，得到黃色固體1. 〇9g. 加入0. 84ga -羥甲基對四氫吡喃基苯乙酸甲酯加入到反應瓶當中，加入〇. 64g3, 4-二 甲氧基肉桂酸，〇. 64g環(huán)二己基碳二亞胺和0. 073g對二甲氨基吡啶，加入30mL二氯甲烷做 溶劑。在-10°C下保溫攪拌反應，llh后，過濾，蒸除溶劑。剩余物柱層析，得0.7g白色固 體. 'HNMR:?. 63(s, 1H, Ph-H), 7. 58(s, 1H, Ph-H), 7. 23-7. 28 (m, 2H, Ph-H), 7.01-7. 10 (m, 2H, Ph-H), 7. 20 (m, 1H, =CH), 6. 80-6. 87 (m, 2H, Ph-H) 6.25 (d, 1H, =CH), 5. 41-5. 38 (m, 1H , CH), 4. 15-4. 20 (m, 1H, CH), 4. 42-4. 46 (m, 2H, CH2), 4. 63-4. 7 (m, 2H, CH2), 3. 71(m, 2H, CH2), 3. 91(s, 6H, 2CH3), 1.84-1. 85 (m, 2H, CH2), 1.62-1. 67 (m, 2H, CH2), 1.54-1. 48 (m, 2H, CH2), 1.20-1. 25 (m, 3H, CH3); IR(cm-l, KBr) :3427, 2945, 1728, 1710, 1631, 1598, 1513, 1466, 1452, 1239, 1201, 1156, 1021, 963 實施例三十二：本發(fā)明的化合物的體外抑制a_糖苷酶活性測定 1. 1溶液方法 (1) 0.05M pH 6. 8 磷酸鹽緩沖溶液（Phosphate buffered saline，PBS): 向500mL 0.05 mol/L K2HP04中加入適量0.05 mol/L的KH2P04溶液混勻，用pH計調(diào)節(jié) 溶液pH值到6. 8。
[0081] (2)樣品溶液： 配制lmL濃度為10.0 mmol/L的樣品溶液，以DMS0為溶劑。
[0082] (3) a-糖苷酶溶液(現(xiàn)用現(xiàn)配）： 稱取1. 7mg的a -糖苷酶，用〇. 〇5mol/L PBS溶解，定容至lmL。
[0083] (4)對硝基苯基_ a -D-吡喃葡萄糖苷溶液(現(xiàn)用現(xiàn)配）： 稱取3. 4mg的對硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷，用PH 6. 8的磷酸鹽緩沖液溶解， 定容至lmL。
[0084] 1. 2 a -糖苷酶抑制劑抑制效果測定方法 a _葡萄糖苷酶主要包括麥芽糖酶、蔗糖酶、異構麥芽糖酶、乳糖酶等酶類，能夠在低聚 糖的非還原末端切開a-1，4糖苷鍵，釋放出葡萄糖。它能將對硝基苯基-a-D-吡喃葡 萄糖苷催化還原為葡糖糖和對硝基苯酚。用對硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷為底物，于 400nm處讀取吸光度值。此值相當于葡萄糖的生成速度。
[0085] a _糖苷酶抑制劑的活性測定方法是根據(jù)以上原理并結合易偉等的方法改編而來 的，在1. 5mL的離心管中加入總量為lmL的反應體系，其中10 y L樣品溶液、30 y L L-D0PA 溶液、10 y L蘑菇a -糖苷酶溶液和950 y L PBS，樣品在反應體系中的濃度為100 y M。首先 加入950 y L PBS、10 y L蘑菇a -糖苷酶溶液和10 y L樣品溶液，25°C孵化10min，然后迅速 加入30 y L L-D0PA溶液，混勻，紫外分光光度計中475nm進行酶動力學測定，隨時間增長吸 光度值逐漸上升，則每分鐘的變化值相當于多巴醌每分鐘的生成速度，記為S。將10 y L樣 品替換為10 yL DMS0,測定值記為B。100 y mol/L樣品抑制率越高則抑制效果越好，反之則 抑制效果越差，其計算公式如下： 100 ymol/L 樣品抑制率（％) =[(0D樣）/ 0D標]X 100% ..................公式 1. 1 其中0D#為對硝基苯基_ a -D-吡喃葡萄糖苷和a -糖苷酶，沒加樣品時每分鐘的吸光 度變化值； 〇D#為對硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷、a -糖苷酶和樣品時每分鐘的吸光度。
[0086] 1. 3 a -糖苷酶抑制劑半抑制率（IC50)測定方法 IC5。是指被抑制一半時抑制劑的濃度，可間接反應抑制劑對a -糖苷酶催化對硝基苯 基-a-D-吡喃葡萄糖苷的抑制效果，IC5。越低則抑制劑效果越好。將前期a-糖苷酶抑 制劑抑制效果的研究中，抑制率率高于50%的抑制劑挑選出來，然后將其分別配制成低于 10mm〇l/L不同濃度的樣品溶液（DMSO為溶劑)，使得抑制劑在lmL的反應體系中得到不同的 抑制量。按照1. 2的方法測定出不同的吸光度變化值，然后代入公式1. 2計算出不同濃度 抑制劑下的a -糖苷酶活性率，繼而畫出劑量響應曲線，即隨著抑制劑濃度的變化，a -糖 苷酶活性變化的曲線，根據(jù)劑量響應曲線得出化合物的IC5。。
[0087] a -糖苷酶活性率（〇/〇)= 0D樣/0D標X 100%.................................公式1. 2 其中0D#為對硝基苯基_ a -D-吡喃葡萄糖苷和a -糖苷酶，沒加樣品時每分鐘的吸光 度變化值； 〇D#為對硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷、a -糖苷酶和樣品時每分鐘的吸光度。
[0088] 1.4 a-糖苷酶抑制劑動力學的測定方法 按照1. 3的方法，適當選擇2個不同的樣品濃度，以及沒加樣品三個系列，改變a -糖 苷酶溶液的劑量，分別測試酶催化活性。以a -糖苷酶濃度（En)對酶催化活性（Activity) 作用，根據(jù)三條線是平行、交于原點還是交于X軸的左邊來判斷抑制劑是可逆抑制劑還是 不可逆抑制劑。
[0089] 當抑制劑是可逆抑制劑時，再按照1. 3的方法，適當選擇2個不同的樣品濃度，以 及沒加樣品三個系列，改變底物對硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷溶液的劑量，分別測試酶 催化活性。以對硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷濃度（y mol/L)倒數(shù)1/ [S]對酶催化活性 〇D#的倒數(shù)1/Vss作用，根據(jù)三條線的交點判斷抑制劑的類型是競爭性抑制劑、反競爭性抑 制劑還是非競爭性抑制劑。
[0090] 1. 5.試驗結果：部分化合物的試驗數(shù)據(jù)（100 ii M時抑制率）等統(tǒng)計見下表：
【主權項】
1. 式（I)的化合物W及運些化合物的鹽 (I)其中 Ri是氨、徑基、烷氧基、控基、硝基、面原子、環(huán)烷基 尺2是C I-Cg烷基； Rs是徑甲基、醒基W及醇、醒的衍生物。2. 權利要求1的化合物W及運些化合物的鹽，其中Ri優(yōu)選為氨、徑基、氣、C I-Ce烷基、 Q-Ce烷氧基、硝基、二氣甲基、四氨化喃基。3. 權利要求1的化合物W及運些化合物的鹽，其中Ri為氨、徑基、氣、甲基、甲氧基、硝 基、立氣甲基、四氨化喃基，Rz優(yōu)選為甲基、乙基，Rs為徑甲基。4. 權利要求1的化合物W及運些化合物的鹽，其中R 1為氨、徑基、氣、甲基、甲氧基、硝 基、S氣甲基、四氨化喃基，Rz是甲基、乙基，其中Ra為酷基衍生物，優(yōu)選為苯甲酯基、水楊酷 基、肉桂酸酷基、橫酷基、苯乙酷基，其結構式如下式所示：權利要求1的化合物W及運些化合物的鹽，其中Ri為氨、徑基、氣、甲基、甲氧基、硝 基、立氣甲基、四氨化喃基，Rz是甲基、乙基，R3為醒基及其衍生物，其結構式如下：其中優(yōu)選為Ci-Ce烷基、C I-Ce烷氧基、芐基、節(jié)氧基。5. 權利要求1的化合物，其選自下列化合物：a -甲酯基苯乙酸甲醋、a -徑甲基苯乙 酸甲醋、a-徑甲基苯乙酸甲醋苯甲酸醋、a-徑甲基苯乙酸甲醋3, 4-二甲氧基肉桂酸醋、 曰-徑甲基苯乙酸甲醋苯乙酸醋、a-徑甲基苯乙酸甲醋水楊氨基硫脈酸醋、a-甲酯基苯 乙酸甲醋縮氨基硫脈席夫堿、a -甲酯基對S氣甲基苯乙酸乙醋縮甲氧胺席夫堿、a -甲酯 基對甲基苯乙酸乙醋縮氨基脈席夫堿、a-甲酯基對甲氧基苯乙酸乙醋縮氨基脈席夫堿、 a-甲酯基對氣基苯乙酸乙醋縮節(jié)氧胺席夫堿、a -甲酯基對氣基苯乙酸乙醋縮乙氧胺席 夫堿。6. 權利要求1的化合物在制備a -糖巧酶抑制劑藥物中的應用。7. -種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】C07C67/08GK105985241SQ201510040477
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月27日
【發(fā)明人】劉進兵, 陳昌紅, 王子厚
【申請人】邵陽學院