伊布替尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及伊布替尼的制備方法，該方法以式1化合物為原料，與式2化合物在光延反應(yīng)試劑存在下反應(yīng)生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脫保護(hù)基生成式4化合物；式4化合物與式5化合物在堿與催化劑的存在下發(fā)生鈴木偶聯(lián)反應(yīng)生成式6化合物；式6化合物與丙烯酰氯在堿的存在下反應(yīng)生成伊布替尼。該方法各步收率高，產(chǎn)物純化簡便、純度高，工業(yè)化生產(chǎn)前景良好。
【專利說明】
伊布替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及伊布替尼（Ibrutinib，商品名： Imbruvica)的制備方法以及所用中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶是B細(xì)胞受體信號(hào)復(fù)合體中的一種關(guān)鍵信號(hào)分子，在惡性B細(xì) 胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用。伊布替尼是一種首創(chuàng)的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK)抑 制劑，由Pharmacyclics Inc和Janssen Biotech聯(lián)合開發(fā)，伊布替尼能夠阻斷介導(dǎo)惡性 B細(xì)胞不可控地增殖和擴(kuò)散的信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并且抑制細(xì)胞迀移和惡性B細(xì)胞的 粘附。該藥于2013年11月在美國首先上市，適應(yīng)癥為已接受過前期治療的套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)，近期也相繼批準(zhǔn)已接受過前期治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病和攜帶del 17p刪除突 變的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)的治療。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種伊布替尼的制備方法，其中CN101610676A公開了以4-苯 氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯化后與丙二腈縮合，再與無水肼環(huán)合得到吡唑中間體，之后與 甲酰胺環(huán)合得到4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶母核，經(jīng)光延反應(yīng)與手性醇縮合，脫Boc保護(hù) 基及丙烯酰化等步驟后得到產(chǎn)物，合成路線如下所示：

[0006] 該合成路線冗長，步驟繁多，光延反應(yīng)步驟收率低（34% )，總收率只有8. 1%，且 用到昂貴不易得的三苯基磷樹脂，最后經(jīng)色譜純化才能得到伊布替尼，使得該路線工業(yè)化 成本高，操作復(fù)雜。
[0007] CN103121999A報(bào)道的路線以3-溴-4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為起始原料，依次 經(jīng)鈴木反應(yīng)與4-苯氧基苯硼酸偶聯(lián)、在碳酸銫為堿的條件下和手性醇縮合、通過三氟乙酰 基保護(hù)，脫Boc保護(hù)基，丙烯?；懊撊阴；Ｗo(hù)等步驟后得到伊布替尼，合成路線如 下所示：
[0009] 該合成路線冗長，其中以PdCl2(PhCN)2S催化劑的鈴木反應(yīng)不易重復(fù)，且催化劑 用量大；碳酸銫為堿的縮合步驟需24小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間長；對氨基的保護(hù)脫保護(hù)步驟延長反 應(yīng)路線，降低了路線總收率，總收率為21. 5% (以3-溴-4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為起 始原料），該工藝不適宜于進(jìn)行放大生產(chǎn)。
[0010] W02014022390A1報(bào)道了以4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為起始原料，經(jīng)碘代制備中 間體3-碘-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺，后依次經(jīng)鈴木反應(yīng)與4-苯氧基苯硼酸偶聯(lián)、 經(jīng)光延反應(yīng)與手性醇縮合，再經(jīng)鹽酸脫Boc保護(hù)后成鹽，最后經(jīng)丙烯?；吹靡敛继婺?，合 成路線如下所示：
[0012] 該路線的鈴木反應(yīng)所用催化劑四三苯基膦鈀用量高，相對底物的投料量為0. 2當(dāng) 量，反應(yīng)時(shí)間長達(dá)24小時(shí)；光延反應(yīng)步驟時(shí)間長，收率低（38% )，路線總收率只有9.3%， 且需經(jīng)色譜純化，不適宜于工業(yè)化。
[0013] 專利W02002080926中的伊布替尼類似物合成描述了以3-碘代-4-氨基吡唑并 [3, 4-d]啼啶為原料，先與3-羥基-1-叔丁氧羰基哌啶發(fā)生光延反應(yīng)得到1位-哌啶取代 物，后與不同的硼酸發(fā)生鈴木反應(yīng)得到各種不同類似物，合成路線如下所示：
[0015] 該路線中，以3-碘代-4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為原料發(fā)生光延反應(yīng)，所述碘 代物原料成本高，并且光延反應(yīng)步驟收率只有25%。
[0016] 本發(fā)明人綜合考慮上述情況，經(jīng)過試驗(yàn)創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)一種新的伊布替尼制備方法 和一種合成伊布替尼的新中間體。
[0017] 新方法使用3-溴-4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶（化合物1)為起始原料，發(fā)生光 延反應(yīng)得到關(guān)鍵的中間體3-溴-1-(3-哌啶基）-1H-吡唑[3, 4-d]-嘧啶-4-基胺（化合 物4,以化合物1計(jì)算收率可達(dá)70% )?；衔?發(fā)生鈴木反應(yīng)，可使鈴木反應(yīng)的催化劑投 料量遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)，反應(yīng)時(shí)間縮短為到1-5小時(shí)，收率大大提高（可達(dá)90 % )，此工藝的總收 率可達(dá)50%以上（以化合物1計(jì)算），遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道。兩步中間體，可經(jīng)成鹽純化，無需 過柱，中間體純度均高達(dá)98%，成品伊布替尼的化學(xué)純度和光學(xué)純度均可達(dá)99. 5%以上， 特別適合工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明目的在于提供一種伊布替尼的制備方法和所用中間體。該制備方法簡潔， 僅需三步操作，路線收率高，產(chǎn)物無需色譜純化，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明的伊布替尼制備方法，包括如下步驟：
[0020] 步驟1，式1化合物與式2化合物在光延反應(yīng)試劑存在下反應(yīng)生成式3化合物，式 3化合物在酸存在下脫保護(hù)基生成式4化合物
[0022] R為氨基保護(hù)基；
[0023] 步驟2,式4化合物與式5化合物在堿與催化劑的存在下反應(yīng)生成式6化合物
[0025] 步驟3,式6化合物與丙烯酰氯在堿的存在下反應(yīng)生成伊布替尼
[0026]
[0027] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，所述式2化合物的投料量相對于式1化合 物為〇. 5-3當(dāng)量，優(yōu)選為1-2當(dāng)量，更優(yōu)選為1. 5當(dāng)量。
[0028] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，所述光延反應(yīng)試劑由選自三苯基膦 (TPP)、三丁基膦（TBP)或三甲基膦（TMP)的第一試劑與由選自偶氮二甲酸二異丙酯 (DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二對氯芐酯 (DCAD)、1，1' -(偶氮二碳酰）二哌啶（ADDP)、N，N，N'，N' -四異丙基偶氮二羧酰胺（TIPA)、 N，N，N'，N' -四甲基偶氮二羧酰胺（TMAD)或 4, 7-二甲基-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 4, 7-四 氮雜辛因-3, 8-二酮（DHTD)的第二試劑組成的組合試劑，優(yōu)選為TPP與DIAD組成的組合 試劑。
[0029] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，所述光延反應(yīng)試劑的第一試劑和第二試劑的投料量 相互之間為等物質(zhì)量，且相對于式1化合物均為1-5當(dāng)量，優(yōu)選為2-5當(dāng)量，更優(yōu)選為3-4 當(dāng)量。
[0030] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，制備式3化合物的溶劑選自極性非質(zhì)子溶 劑或水，優(yōu)選為四氫呋喃（THF)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或 1，4-二氧六環(huán)等，更優(yōu)選為四氫呋喃。
[0031] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，R為叔丁氧羰基（Boc)。
[0032] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，式3化合物脫保護(hù)時(shí)所用酸選自鹽酸、氫 溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸，優(yōu)選為鹽酸。
[0033] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述式5化合物的投料量相對式4化合物 為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1. 2-2當(dāng)量，更優(yōu)選為1. 5當(dāng)量。
[0034] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述催化劑選自Pd(PPh3)4、PdCl 2(PPh3)2、 PdCl2 (PhCN) 2、Pd (OAc) 2、Pd/C 或 PdCl2 (dppf) 2等，優(yōu)選 Pd (PPh 3) 4。
[0035] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述催化劑的投料量相對于式4化合物為 0. 001-0. 1當(dāng)量，優(yōu)選為0. 005-0. 05當(dāng)量，更優(yōu)選為0. 01當(dāng)量。
[0036] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述堿為無機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸銫、醋酸鉀、醋酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或 氫化鉀，更優(yōu)選磷酸鉀或碳酸鉀。
[0037] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，反應(yīng)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑與水的混合 溶劑，優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜、 N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等與水的混合溶劑，更優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)與水或乙二醇 二甲醚與水的混合溶劑。
[0038] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟3中，所述堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿，其中無機(jī) 堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀或氫化鈉等；有機(jī) 堿選自三乙胺、二甲基吡啶、二異丙基乙胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu) 選無機(jī)堿，更優(yōu)選碳酸氫鈉。
[0039] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟3中，反應(yīng)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選自四氫 呋喃，2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更優(yōu)選2-甲基四氫呋喃。
[0040] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，上述反應(yīng)中，式4化合物和式6化合物可以以游離堿 的形式存在，也可以以與酸成鹽的形式存在。
[0041] 本發(fā)明合成路線以易制備的式1所示化合物為原料，依次經(jīng)光延反應(yīng)，鈴木反應(yīng) 偶聯(lián)及氨基丙烯?；椒磻?yīng)即得到伊布替尼，路線總收率可達(dá)50%以上。
[0042] 相對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明路線具體優(yōu)勢體現(xiàn)于以下幾點(diǎn)：
[0043] 1、步驟1中，以式1所示化合物作為原料，先進(jìn)行光延反應(yīng)，原料轉(zhuǎn)化率得到顯著 提高，并且反應(yīng)產(chǎn)物可以直接從溶液中析出，解決了現(xiàn)有技術(shù)中光延反應(yīng)產(chǎn)物需色譜純化 的缺點(diǎn)；
[0044] 2、步驟2中，所用催化劑投料量遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)，且反應(yīng)l_5h即可使原料轉(zhuǎn)化率達(dá) 100%，反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)少，產(chǎn)物成鹽純化，純度高；
[0045] 3、步驟3中，丙烯?；磻?yīng)無需額外保護(hù)，產(chǎn)品收率及純度高。
[0046] 綜合上述現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明路線的對比，本發(fā)明路線合成伊布替尼具有明顯的優(yōu) 勢，工業(yè)化生產(chǎn)前景良好。
[0047] 本發(fā)明所述當(dāng)量，指物質(zhì)的量。例如，本發(fā)明所描述的式2化合物的投料量相對于 式1化合物為〇. 5-3當(dāng)量，指式2化合物的物質(zhì)的量相對于式1化合物的物質(zhì)的量為0. 5-3 倍。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 以下用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但所述實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
[0049] 實(shí)施例1
[0051] 氮?dú)獗Ｗo(hù)，式1化合物（60g，0.28mol)、式2化合物（84.6g，0.42mol)和三苯基 膦（257. 4g，0? 98mol)加入至無水THF(10eq體積）中，呈淡棕色懸濁液，降至0°C，滴加入 DIAD (198. 4g，0. 98mol)，滴加過程保持溫度5°C以下，溶液逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈S色澄清，滴畢逐 漸升至20°C攪拌反應(yīng)3h，加入濃鹽酸（10eq)，升至50°C攪拌反應(yīng)2h，降至室溫，過濾，濾餅 以少量THF洗滌，真空濃縮至干至恒重得類白色固體74. Og，收率71. 0 %，化學(xué)純度98. 5 %。 取30g，用碳酸氫鈉水溶液游離得到游離堿22. 9g，游離率95. 1 %，化學(xué)純度98. 5%。m/ z (MH+) 297, 1H NMR (400MHz，DMSO) S 1. 94-2. 11 (m，4H)，2. 92-2. 98 (m，1H)，3. 0卜3. 36 (m， 2H)，3. 45-3. 47 (m，1H)，5. 12-5. 19 (m，1H)，8. 50-8. 51 (s，1H)，9. 61-9. 87 (dd，2H)。
[0052] 實(shí)施例2
[0054] 氮?dú)獗Ｗo(hù)，式1化合物（60g，0. 28mol)、式2化合物（84. 6g，0. 42mol)和三苯基 膦（257. 4g，0. 98mol)加入至無水THF(10eq體積）中，呈淡棕色懸濁液，降至0°C，滴加入 DEAD (170. 8g，0. 98mol)，滴加過程保持溫度5°C以下，溶液逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈S色澄清，滴畢逐 漸升至20°C攪拌反應(yīng)3h，加入濃鹽酸（10eq)，升至50°C攪拌反應(yīng)2h，降至室溫，過濾，濾餅 以少量THF洗滌，真空濃縮至干至恒重得類白色固體70. 3g，收率67. 8 %，化學(xué)純度98. 3 %。
[0055] 實(shí)施例3
[0057] 式4化合物的二鹽酸鹽（20g，0. 054mol)、4-苯氧基苯硼酸（17. 35g，0. 081mol)與 磷酸鉀（40. 15g，0. 19mol)投入到1，4_二氧六環(huán)（200mL)和水（80mL)混合溶劑中，通入 氮?dú)膺M(jìn)行鼓泡20min，加入Pd (PPh3) 4 (0. 62g，5. 4 X 10 4mol)，繼續(xù)通入氮?dú)夤呐?min，加熱 至回流攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)液濃縮，加入乙酸乙酯（100mL)和水（100mL)，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至 2-3,分液，水相中加入乙酸乙酯（100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷（200mL)， 以6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9-10,攪拌分液，有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，蒸干得類白色固 體18. 8g，為化合物6游離堿，收率90. 0 %，化學(xué)純度98. 5 %。將此游離堿用HC1的乙醇溶 液成鹽，得鹽酸鹽18. 9g，收率92%，化學(xué)純度99. 1%。
[0058] 實(shí)施例4
[0059]
[0060] 式 4 化合物（16. lg，0? 054mol)、4_ 苯氧基苯硼酸（17. 35g，0? 081mol)與磷酸鉀 (48. 5g，0. 35mol)投入到乙二醇二甲醚（200mL)和水（80mL)混合溶劑中，通入氮?dú)膺M(jìn)行鼓 泡20min，加入Pd (PPh3) 4 (0. 62g，5. 4 X 10 4mol)，繼續(xù)通入氮?dú)夤呐?min，加熱至回流攪拌 反應(yīng)5h，反應(yīng)液濃縮，加入乙酸乙酯（100mL)和水（100mL)，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,分液，水 相中加入乙酸乙酯（100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷（200mL)，以6N氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH至9-10,攪拌分液，有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，蒸干得類白色固體18. 2g，為化 合物6游離堿，收率87. 1 %，化學(xué)純度98. 8 %。
[0061] 實(shí)施例5
[0063] 式4化合物的二鹽酸鹽（2(^，0.054111〇1)、4-苯氧基苯硼酸（17.358,0.081111〇1)與 磷酸鉀（40. 15g，0. 19mol)投入到DMF(200mL)和水（80mL)混合溶劑中，通入氮?dú)膺M(jìn)行鼓泡 20min，加入Pd (PhCN) 2C12 (0. 21g，5. 5 X 10 4mol)，繼續(xù)通入氮?dú)夤呐?min，加熱至回流攪拌 反應(yīng)5h，反應(yīng)液濃縮，加入乙酸乙酯（100mL)和水（100mL)，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,分液，水 相中加入乙酸乙酯（100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷（200mL)，以6N氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH至9-10,攪拌分液，有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，蒸干得類白色固體13. 6g，收率 65. 1%〇
[0064] 實(shí)施例6
[0065]
[0066] 式4化合物的二鹽酸鹽（20g，0. 054mol)、4_苯氧基苯硼酸（17. 35g，0. 081mol)與 碳酸鉀（26. 14g，0. 19mol)投入到1，4_二氧六環(huán)（200mL)和水（80mL)混合溶劑中，通入 氮?dú)膺M(jìn)行鼓泡20min，加入Pd (PPh3) 4 (0. 62g，5. 4 X 10 4mol)，繼續(xù)通入氮?dú)夤呐?min，加熱 至回流攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)液濃縮，加入乙酸乙酯（100mL)和水（100mL)，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至 2-3,分液，水相中加入乙酸乙酯（100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷（200mL)， 以6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9-10,攪拌分液，有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，蒸干得類白色固 體 16. 8g，收率 80. 4%。
[0067] 實(shí)施例7
[0068]
[0069] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式6化合物（10g，0. 026mol)溶于2-甲基四氫呋喃（100mL)，加入7% 碳酸氫鈉（4. 37g，0? 052mol)溶液（62mL)，降至-5°C，緩慢滴加丙烯酰氯（2. 34g，0? 026mol) 與2-甲基四氫呋喃（10mL)組成的溶液，滴畢保持0°C以下攪拌反應(yīng)lh。反應(yīng)液分層，水相 以2-甲基四氫呋喃（100mL)提取，合并有機(jī)相，依次加入7%碳酸氫鈉溶液洗滌（100mL) 和水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得白色泡沫狀固體10. 5g，收率92. 1%， 乙酸乙酯和正庚烷重結(jié)晶得10. 〇g白色晶體，收率95. 0%，化學(xué)純度99. 6%，光學(xué)純度 99. 5%〇
[0070] 實(shí)施例8
[0071]
[0072] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式6化合物的鹽酸鹽（1 lg，0. 026mol)溶于2-甲基四氫咲喃 (1001^)，加入7%碳酸氫鈉（5.048,0.06111〇1)溶液（721^)，降至-5°(：，緩慢滴加丙烯酰氯 (2. 34g，0.026mol)與2-甲基四氫呋喃（10mL)組成的溶液，滴畢保持0°C以下攪拌反應(yīng) lh。反應(yīng)液分層，水相以2-甲基四氫呋喃（100mL)提取，合并有機(jī)相，依次加入7%碳酸氫 鈉溶液洗滌（l〇〇mL)和水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得白色泡沫狀固 體10. 2g，收率89. 9%，乙酸乙酯和正庚烷重結(jié)晶得9. 7g白色晶體，收率95. 0%，化學(xué)純度 99. 7%，光學(xué)純度99. 6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種伊布替尼的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： 步驟1，式1化合物與式2化合物在光延反應(yīng)試劑存在下反應(yīng)生成式3化合物，式3化 合物在酸存在下脫保護(hù)基生成式4化合物其中，R為氨基保護(hù)基； 步驟2,式4化合物與式5化合物在堿與催化劑的存在下反應(yīng)生成式6化合物 -O2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述光延反應(yīng) 試劑由選自=苯基麟、=下基麟或=甲基麟的第一試劑與由選自偶氮二甲酸二異丙醋、偶 氮二甲酸二叔下醋、偶氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二對氯節(jié)醋、1，r-(偶氮二碳酷）二贓 晚、N，N，N'，N'-四異丙基偶氮二簇酷胺、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二簇酷胺或4, 7-二甲 基-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氨-1，2, 4, 7-四氮雜辛因-3, 8-二酬的第二試劑組成的組合試劑，優(yōu) 選由=苯基麟與偶氮二甲酸二異丙醋組成的組合試劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟1中，制備式3化合 物的溶劑選自四氨巧喃。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟I中，R為叔下氧幾 基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟1中，式3化合物脫 保護(hù)時(shí)所用酸選自鹽酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述催化劑選 自 Pd 任化3) 4、PdClz 任化3) 2、PdClz (PhCN) 2、Pd (OAc) 2、Pd/c 或 PdClz (d卵f) 2,優(yōu)選 Pd 任化3) 4。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述堿選自憐 酸鐘或碳酸鐘。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟2中，反應(yīng)溶劑選自 1，4-二氧六環(huán)與水或乙二醇二甲酸與水的混合溶劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟3中，反應(yīng)溶劑選自 四氨巧喃，2-甲基四氨巧喃、N, N-二甲基甲酯胺、乙臘或丙酬，優(yōu)選2-甲基四氨巧喃。10. 下式所示化合物：
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105985343SQ201510074023
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月12日
【發(fā)明人】張喜全, 孔銳, 劉新, 陳姍, 陳曉萍, 楊雷雷, 張愛明, 程興棟
【申請人】上海昶朗醫(yī)藥科技有限公司, 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司