伊布替尼的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及伊布替尼的制備方法及其中間體，該方法以式1化合物為原料，先與式2化合物發(fā)生酰基化反應(yīng)得中間體3，中間體3經(jīng)鈴木反應(yīng)得伊布替尼。該方法原料易得，價格低廉；各步驟操作簡便，收率高；中間體純化簡便，純度高；避免了成品伊布替尼中3-鹵丙酰化雜質(zhì)的存在，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
伊布替尼的制備方法及其中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及伊布替尼（Ibrutinib，商品名： Imbruvica)的制備方法及所用中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶是B細(xì)胞受體信號復(fù)合體中的一種關(guān)鍵信號分子，在惡性B細(xì) 胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用。伊布替尼是一種首創(chuàng)的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK)抑 制劑，由Pharmacyclics Inc和Janssen Biotech聯(lián)合開發(fā)，伊布替尼能夠阻斷介導(dǎo)惡性 B細(xì)胞不可控地增殖和擴(kuò)散的信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并且抑制細(xì)胞迀移和惡性B細(xì)胞的 粘附。該藥于2013年11月在美國首先上市，適應(yīng)癥為已接受過前期治療的套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)，近期也相繼批準(zhǔn)已接受過前期治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病和攜帶del 17p刪除突 變的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)的治療。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種伊布替尼的制備方法，其中CN101610676A公開了以4-苯 氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯化后與丙二腈縮合，再與無水肼環(huán)合得到吡唑中間體，之后與 甲酰胺環(huán)合得到4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶母核，經(jīng)光延反應(yīng)與手性醇縮合，脫Boc保護(hù) 基及丙烯?；炔襟E后得到產(chǎn)物，合成路線如下所示：

[0006] 該合成路線冗長，步驟繁多，光延反應(yīng)步驟收率低（34% )，總收率只有8. 1%，且 用到昂貴不易得的三苯基磷樹脂，最后經(jīng)色譜純化才能得到伊布替尼，使得該路線工業(yè)化 成本高，操作復(fù)雜。
[0007] CN103121999A報道的路線以3-溴-4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為起始原料，依次 經(jīng)鈴木反應(yīng)與4-苯氧基苯硼酸偶聯(lián)、在碳酸銫為堿的條件下和手性醇縮合、通過三氟乙酰 基保護(hù)，脫Boc保護(hù)基，丙烯酰化及脫三氟乙?；Ｗo(hù)等步驟后得到伊布替尼，合成路線如 下所示：
[0009] 該合成路線冗長，其中以PdCl2(PhCN)2S催化劑的鈴木反應(yīng)不易重復(fù)，且催化劑 用量大；碳酸銫為堿的縮合步驟需24小時，反應(yīng)時間長；對氨基的保護(hù)脫保護(hù)步驟延長反 應(yīng)路線，降低了路線總收率，總收率為21. 5% (以3-溴-4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為起 始原料），該工藝不適宜于進(jìn)行放大生產(chǎn)。
[0010] W02014022390A1報道了以4-氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶為起始原料，經(jīng)碘代制備中 間體3-碘-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺，后依次經(jīng)鈴木反應(yīng)與4-苯氧基苯硼酸偶聯(lián)、 經(jīng)光延反應(yīng)與手性醇縮合，再經(jīng)鹽酸脫Boc保護(hù)后成鹽，最后經(jīng)丙烯?；吹靡敛继婺幔?成路線如下所示：
[0012] 該路線的鈴木反應(yīng)所用催化劑四三苯基膦鈀用量高，相對底物的投料量為0. 2當(dāng) 量，反應(yīng)時間長達(dá)24小時；光延反應(yīng)步驟時間長，收率低（38% )，路線總收率只有9.3%， 且需經(jīng)色譜純化，不適宜于工業(yè)化。
[0013] 另外，工業(yè)化生產(chǎn)使用的市售丙烯基酰氯由于制備方法的原因，不可避免的會含 有1% -3%的3-氯丙酰氯，使得產(chǎn)物伊布替尼中存在3-氯丙酰化的雜質(zhì)，導(dǎo)致純化困難， 難以工業(yè)化應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明人鑒于上述情況綜合考慮各步收率、反應(yīng)后處理可操作性和原料易得性， 參考現(xiàn)有文獻(xiàn)辦法，經(jīng)過試驗(yàn)創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)先對哌啶氨基?；缓笤侔l(fā)生鈴木反應(yīng)，在進(jìn) 行鈴木反應(yīng)的同時可脫除鹵化氫成烯鍵，避免了成品伊布替尼中3-鹵代丙?；s質(zhì)的存 在，所述3-鹵代丙?；s質(zhì)如下所示：
[0015]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明提供一種伊布替尼的制備方法，包括如下步驟：
[0017] 步驟1，式1化合物與式2化合物在堿的存在下反應(yīng)生成式3化合物，
[0018]
[0019] 其中，Xi選自Cl、Br或I，優(yōu)選C1或Br，X2選自C1或Br ;
[0020] 步驟2,式3化合物與式4化合物在堿與催化劑的存在下反應(yīng)生成伊布替尼，
[0021]
[0022] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，所述式2化合物的投料量相對式1化合物 為0. 9-2當(dāng)量，優(yōu)選為1-1. 2當(dāng)量。
[0023] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，所述堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿，其中無機(jī) 堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀或氫化鈉等；有機(jī) 堿選自三乙胺、二甲基吡啶、二異丙基乙胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu) 選無機(jī)堿，更優(yōu)選碳酸氫鈉。
[0024] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，所述堿的投料量相對式1化合物為1-5當(dāng) 量，優(yōu)選1. 5-3當(dāng)量，更優(yōu)選為2當(dāng)量。
[0025] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟1中，反應(yīng)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選自四氫 呋喃，2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更優(yōu)選2-甲基四氫呋喃。
[0026] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述式4化合物的投料量相對式3化合物 為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1. 2-2當(dāng)量，更優(yōu)選為1. 5當(dāng)量。
[0027] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述催化劑選自Pd(PPh3)4、PdCl 2(PPh3)2、 PdCl2 (PhCN) 2、Pd (OAc) 2、Pd/C 或 PdCl2 (dppf) 2等，優(yōu)選 Pd (PPh 3) 4。
[0028] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述催化劑的投料量相對式3化合物為 0. 001-0. 1當(dāng)量，優(yōu)選為0. 005-0. 05當(dāng)量，更優(yōu)選為0. 01當(dāng)量。
[0029] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，所述堿為無機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸銫、醋酸鉀、醋酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或 氫化鉀，更優(yōu)選磷酸鉀或碳酸鉀。
[0030] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，步驟2中，反應(yīng)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑與水的混合 溶劑，優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜、 N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等與水的混合溶劑，更優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)與水或乙二醇 二甲醚與水的混合溶劑。
[0031] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，本發(fā)明可選地還包括如下的式1化合物的制備步 驟：
[0032] 式5化合物與式6化合物反應(yīng)生成式7化合物，式7化合物在酸存在下脫保護(hù)基 生成式1化合物
[0034] 其中，R為氨基保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基；&的定義與上文相同；酸優(yōu)選為鹽酸。
[0035] 本發(fā)明提供的用于伊布替尼的制備方法，原料廉價易得，依次經(jīng)酰化反應(yīng)和鈴木 反應(yīng)偶聯(lián)兩步反應(yīng)即得伊布替尼，相對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明路線具體優(yōu)勢如下：
[0036] 1.步驟1的?；磻?yīng)無需額外保護(hù)，產(chǎn)品收率及純度均高；
[0037] 2.步驟2的鈴木反應(yīng)的催化劑投料量遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)，且反應(yīng)l_5h即可使原料轉(zhuǎn)化率 達(dá) 100% ;
[0038] 3.步驟2發(fā)生鈴木反應(yīng)的同時可發(fā)生消除鹵化氫的反應(yīng)，在制備伊布替尼的過程 中可以去除式9所示的3-鹵代丙酰化雜質(zhì)，產(chǎn)品純度更高。
[0039] 以乙酰氯為例，所述式8化合物存在于中間體3中，是因?yàn)槭惺郾Ｂ纫蛑苽?方法的原因，不可避免的會含有1% -3%的3-氯丙酰氯，使得中間體3不可避免的含有式 8-KfCl所不雜質(zhì)：
[0040]
[0041] 綜合上述現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明路線的對比，本發(fā)明路線合成伊布替尼具有明顯的優(yōu) 勢，工業(yè)化生產(chǎn)前景良好。
[0042] 本發(fā)明所述當(dāng)量，指物質(zhì)的量。例如，本發(fā)明所描述的式2化合物的投料量相對于 式1化合物為0. 9-2當(dāng)量，指式2化合物的物質(zhì)的量相對式1化合物的物質(zhì)的量為0. 9-2 倍。
[0043] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，上述反應(yīng)中，式1化合物和式3化合物可以以游離堿 的形式存在，也可以以與酸成鹽的形式存在。
[0044] 本發(fā)明的再一個方面在于提供了如下所示的可用于制備伊布替尼的中間體化合 物：
[0045]
[0046] X$Cl、BrSl。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 以下用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但所述實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
[0048] 實(shí)施例1
[0050] 氮?dú)獗Ｗo(hù)，式 5-Br 化合物（20g，0. 093mol)、式 6-Boc 化合物（28. 21g，0. 14mol)和 三苯基膦（85. 79g，0. 33mol)加入至無水THF(200mL)中，呈淡棕色懸濁液，降至0°C，滴加 入DIAD (66. 14g，0. 33mol)，滴加過程保持溫度5°C以下，溶液逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈S色澄清，滴畢 逐漸升至〇-l〇°C攪拌反應(yīng)3h，加入濃鹽酸（78mL)，升至50°C攪拌反應(yīng)2h，降至室溫，過濾， 濾餅加水溶解，以6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8,二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過 濾，真空濃縮至干得類白色固體19. 5g，收率70%。m/z (MH+) 297, 1H NMR(400MHz, DMSO) S 1 ? 94-2. 11 (m, 4H)，2. 92-2. 98 (m, 1H)，3. 01-3. 36 (m，2H)，3. 45-3. 47 (m，1H)，5. 12-5. 19 (m, 1H )，8. 50-8. 51 (s，1H)，9. 61-9. 87 (dd，2H)。
[0051] 實(shí)施例2
[0052]
[0053] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式l_Br化合物（5g，0. 017mol)溶于2-甲基四氫咲喃（50mL)，加 入7%碳酸氫鈉（2.838,0.034111 〇1)溶液（401^)，降至-5°(：，緩慢滴加丙烯酰氯（1.528， 0.017mol)與2-甲基四氫呋喃（5mL)組成的溶液，滴畢保持0°C以下攪拌反應(yīng)lh。反 應(yīng)液分層，水相以2-甲基四氫呋喃（50mL)提取，合并有機(jī)相，依次加入7 %碳酸氫鈉溶 液洗滌（50mL)和水（50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得淡黃色固體5.03g， 收率 85. 1 %，HPLC 檢測含有 1. 05 % 的
雜質(zhì)。m/z(MH+)351, 1H 匪R(400MHz，DMS0) S 1. 56-1. 59(m, 1H), 1. 88-1. 99(m, 1H), 2. 05-2. 22 (m, 3H), 2. 91(m， 0? 5H) &3. 59-3. 62 (m，0? 5H)，3. 07-3. 19 (m，1H)，4. 05-4. 08 (m，0? 5H) &4. 51-4. 57 (m，0? 5H)，4 ? 60-4. 63 (m，1H)，5. 61-6. 15 (dd，2H)，6. 69-6. 88 (m，1H)，8. 23 (s，1H)。
[0054] 實(shí)施例3
[0055]
[0056] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式1-1化合物（5g，0.0145mol)溶于2-甲基四氫呋喃（50mL)， 加入7 %碳酸氫鈉（2. 44g，0? 029mol)溶液（34. 8mL)，降至-5 °C，緩慢滴加丙烯酰氯 (1.31g，0.0145mol)與2-甲基四氫呋喃（5mL)組成的溶液，滴畢保持0°C以下攪拌反 應(yīng)lh。反應(yīng)液分層，水相以2-甲基四氫呋喃（50mL)提取，合并有機(jī)相，依次加入7%碳 酸氫鈉溶液洗滌（50mL)和水（50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得淡黃色固 體 4. 67g，收率 80. 7 %，HPLC 檢測含有 1. 01 % 的
雜質(zhì)。m/z (MH+)，1H NMR (400MHz, DMSO) 8 8. 22 (s, 1H), 6. 82-6. 86 (m, 1H), 6. 11-6. 15 (m, 1H), 5. 63-5. 72 (m, 1H), 4. 63-4. 69 (m, 1H), 4. 05-4. 19 (m, 0. 5H), 4. 59-4. 63 (m, 0. 5H), 3. 84 (m, 0. 5H), 3. 10-3. 16 (m, 1H)，1. 85-1. 94 (m，2H)，2. 04-2. 08 (m，1H)，1. 55-1. 58 (m，1H)。
[0057] 實(shí)施例4
[0059] 實(shí)施例2得到的式3-Br化合物（3g，8. 54mmol) (HPLC檢測含有1. 05 %的
雜質(zhì)）、式 4 化合物（2. 74g，12. 81mmol)與磷酸鉀（5. 44g，25. 63mmol) 投入到1，4_二氧六環(huán)（30mL)和水（12mL)混合溶劑中，通入氮?dú)膺M(jìn)行鼓泡20min，加 入Pd(PPh3)4(98. 7mg，0. 085mmol)，繼續(xù)通入氮?dú)夤呐?min，加熱至回流攪拌反應(yīng)lh，分 液，有機(jī)相蒸干，乙醇結(jié)晶得類白色固體3. 2g，收率85 %，純度99. 8 %，HPLC未檢測到
雜質(zhì)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種伊布替尼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1，式1化合物與式2化合物在堿的存在下反應(yīng)生成式3化合物，^ ，Xi^ 〇 。丄、U丄丄，7、2乂。i I=I 。丄 U丄； 步驟2,式3化合物與式4化合物在堿與催化劑的存在下反應(yīng)生成伊布替尼，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述X1選自Cl 或Br。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述堿選自碳 酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨化鐘、氨化鋼、=乙胺、二甲基化 晚、二異丙基乙胺或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締，優(yōu)選碳酸氨鋼。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟1中，反應(yīng)溶劑選自 四氨巧喃，2-甲基四氨巧喃、N, N-二甲基甲酯胺、乙臘或丙酬，優(yōu)選2-甲基四氨巧喃。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述催化劑選 自 Pd 任化3) 4、PdClz 任化3) 2、PdClz (PhCN) 2、Pd (OAc) 2、Pd/c 或 PdClz (d卵f) 2,優(yōu)選 Pd 任化3) 4。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述堿選自碳 酸鐘、碳酸鋼、碳酸飽、醋酸鐘、醋酸鋼、憐酸鐘、憐酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、氨氧化鋼、氨 氧化鐘、氨化鋼或氨化鐘，優(yōu)選憐酸鐘或碳酸鐘。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊布替尼的制備方法，其特征在于，步驟2中，反應(yīng)溶劑選自 四氨巧喃、1，4-二氧六環(huán)、乙臘、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、N-甲基化咯燒酬或 乙二醇二甲酸等與水的混合溶劑，優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)與水或乙二醇二甲酸與水的混合溶 劑。8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，還包括如下步驟： 式5化合物與式6化合物反應(yīng)生成式7化合物，式7化合物在酸存在下脫保護(hù)基生成 式1化合物其中，R為氨基保護(hù)基，優(yōu)選叔下氧幾基。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，酸為鹽酸。10. 下式所示化合物： 其中，Xi為Cl、Ui巧^丄。
【文檔編號】C07D487/04GK105985345SQ201510075177
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月12日
【發(fā)明人】孔銳, 劉新, 陳姍, 陳曉萍, 楊雷雷, 張愛明, 程興棟, 張喜全
【申請人】上海昶朗醫(yī)藥科技有限公司, 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司