一種卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言涉及一種卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶及其制備方法。本發(fā)明的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶具有高收率和高純度，且該結(jié)晶具有很好的穩(wěn)定性和溶解性，制備簡單易操作，特別的滿足藥物制劑的需求，同時，本發(fā)明的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶還特別適合用于純化卡非佐米。
【專利說明】
一種卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言涉及一種卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib，式 I )，化學(xué)名為（2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R) -2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲?；?2-苯乙基）-2- ((S) -2- (2-嗎 啉代乙酰胺基）4_苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，是第二代蛋白酶抑制劑?？ǚ亲裘子?2012年9月在美國上市，上市產(chǎn)品為靜脈注射用凍干粉針，商品名Kypro 1 i s，用于之前接受 至少2種藥物（包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑）治療、并且在治療后60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的 多發(fā)性骨髓瘤患者。
[0003]
[0004] W02005105827 實施例 6 公開了卡非佐米的合成，CN103360348A、CN103641890A 及 CN104086624A等文獻公開了卡非佐米的制備方法。
[0005] CN101883779A公開了卡非佐米多種結(jié)晶鹽，其中鹽抗衡離子選自氫溴酸鹽、鹽酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕 櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽等，然而說明書僅公開了檸 檬酸鹽的合成的具體實例。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] -般的，希望藥物制劑在以下方面具有優(yōu)良的性質(zhì)：生物利用度、穩(wěn)定性、溶解性、 純度、易制備等。本
【申請人】經(jīng)過大量的實驗研究，出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的卡非佐米馬來 酸鹽結(jié)晶具有高收率和高純度，且該結(jié)晶具有很好的穩(wěn)定性和溶解性，制備簡單易操作，特 別的滿足藥物制劑的需求。同時，將卡非佐米制備成卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶能夠顯著減少 如式III所示的異構(gòu)體雜質(zhì)，因此，本發(fā)明卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶還特別適合用于純化卡非 佐米。
[0007]
[0008] -方面，本發(fā)明提供了一種式II的卡非佐米馬來酸鹽的結(jié)晶，
[0009]
[0010] 其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜以2 Θ角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、 20. 58、22· 28 度有特征峰，優(yōu)選的在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、22· 28、 25. 09 度有特征峰，最優(yōu)選在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、21· 77、22· 28、 23. 38、25. 09、26. 07 度有特征峰。
[0011] 作為本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的粉末X-射線衍 射圖譜中特征峰的峰位置及強度由下表表示：
[0012]
[0013]
[0014] 本發(fā)明采用的X-射線衍射測定條件為：Cu Κα線，管電壓30kV，管電流15mA。
[0015] 需要說明的是，對于任何給定的結(jié)晶形式而言，由于例如結(jié)晶形態(tài)等因素引起的 優(yōu)選取向，衍射峰的相對強度可以改變，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中是公知的。存在優(yōu)選取向影響 的地方，峰強度是改變的，但是晶型的特征峰位置是無法改變的。此外，對任何給定的晶型 而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時 溫度的變化、樣品移動、或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2 Θ值的測定誤差有時約為 ±0. 2度。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。
[0016] DSC圖譜（圖2)顯示，本發(fā)明制備得到卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶，在190°C之前沒有 出現(xiàn)其他明顯吸熱峰，僅在190°C升溫至194°C的過程中就實現(xiàn)了樣品的完全融化，說明本 發(fā)明制備得到的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶具有很好的晶型純度，晶型單一。
[0017] 另一方面，本發(fā)明提供了一種卡非佐米馬來酸鹽的結(jié)晶的制備方法，包括：卡非佐 米與馬來酸進行反應(yīng)，從溶劑中析出卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的。
[0018] 所述溶劑選自四氫呋喃、乙腈或丙酮的一種或幾種的混合溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、 乙腈或丙酮的一種溶劑，或者四氫呋喃和乙腈組成的混合溶劑。
[0019] 再一方面，本發(fā)明提供了卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶用于純化卡非佐米的方法，包 括：
[0020] (1)卡非佐米與馬來酸進行反應(yīng)，從溶劑中析出卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶，
[0021] (2)卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶游離制備卡非佐米。
[0022] 上述方法中，步驟（1)所述溶劑選自四氫呋喃、乙腈或丙酮的一種或幾種的混合 溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、乙腈或丙酮的一種溶劑，或者四氫呋喃和乙腈組成的混合溶劑。
[0023] 上述方法中，步驟（2)在堿的存在下進行，所述堿包括但不限于(^~(：8的醇鈉、碳 酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、叔丁醇鋰、二異丙基胺基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多 種，在本發(fā)明的具體實施方案中，所述堿為碳酸氫鈉。
[0024] 又一方面，本發(fā)明提供了卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的結(jié)晶組合物，其中卡非佐米馬 來酸鹽結(jié)晶占結(jié)晶組合物重量的50 %以上，較好是80 %以上，更好是90%以上，最好是 95%以上。
[0025] 還一方面，本發(fā)明提供了含有卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的藥物組合物，該藥物組合 物中還可以含有或不含有藥學(xué)上可接受的輔料。
[0026] 再一方面，本發(fā)明提供了卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶或其藥物組合物在制備治療多發(fā) 性骨髓瘤的用途。
【附圖說明】
[0027] 圖1為卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜。
[0028] 圖2為卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的DSC圖譜。
【具體實施方式】
[0029] 本發(fā)明通過以下實施例，它們僅僅是實施例，并不限制本發(fā)明，凡是基于本發(fā)明所 實現(xiàn)的技術(shù)，均屬于本發(fā)明的范圍。
[0030] 本發(fā)明以下實施例純度檢測采用HPLC檢測，條件如下：
[0031] 色譜柱：Waters ACQUITY UPLCR BEH C182. l*50mm 1. 7um
[0032] 流速：0· 5ml/min
[0033] 波長：210nm
[0034] 柱溫：3(TC
[0035] 流動相A :0· 05% N-甲基嗎啉（用H3P04調(diào)節(jié)pH至4· 5)的水溶液/乙腈=95/5
[0036] 流動相B:乙腈
[0037] 線性梯度洗脫，程序如下表：
[0038]
[0039] 實施例1卡非佐米馬來酸鹽的制備
[0040] 將200g卡非佐米（純度99.0%)溶于4L四氫呋喃中，加入34g馬來酸，攪拌溶解， 加入1L乙腈，攪拌2h，過濾，乙腈洗滌、減壓干燥得206g卡非佐米馬來酸鹽（純度99. 6 % )， 收率89 %。
[0041] 實施例2卡非佐米馬來酸鹽的制備
[0042] 將20g卡非佐米（純度99. 0% )溶于400mL四氫呋喃中，加入3. 6g馬來酸，室溫 攪拌2h，過濾，四氫呋喃洗滌、減壓干燥得19. 8g卡非佐米馬來酸鹽（純度99. 7% )，收率 85%〇
[0043] 實施例3卡非佐米馬來酸鹽的制備
[0044] 將20g卡非佐米（純度98. 5% )加入400mL丙酮中，加熱溶解，加入3. 4g馬來酸， 室溫攪拌2h，過濾，丙酮洗滌、減壓干燥得19. 5g卡非佐米馬來酸鹽（純度99. 5% )，收率 84%〇
[0045] 實施例4卡非佐米馬來酸鹽的制備
[0046] 將20g卡非佐米（純度98.5% )加入400mL乙腈中，加熱溶解，加入3.4g馬來 酸，室溫攪拌2h，過濾，乙腈洗滌、減壓干燥得21g卡非佐米馬來酸鹽（純度99. 3% )，收率 91%〇
[0047] 實施例5卡非佐米檸檬酸鹽的制備
[0048] 將lOg卡非佐米（純度99. 0% )和2. 7g檸檬酸溶解在75mL四氫呋喃和50mL乙 腈中，溶解后在室溫攪拌2h，形成白色沉淀。將反應(yīng)瓶冷卻至-10°C，攪拌過夜，過濾出固 體，用100ml乙腈洗滌得9. 0g卡非佐米檸檬酸鹽（純度99. 4% )，收率71 %。
[0049] 實施例6卡非佐米其它酸鹽結(jié)晶的制備
[0050] 將馬來酸替換為鹽酸、三氟乙酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸，并參照實施例1-4的方 法采用合適的溶劑制備卡非佐米酸鹽結(jié)晶，將實施例1-6的結(jié)果匯總于表1。
[0051] 表1卡非佐米酸鹽純度（HPLC)結(jié)果
[0052]
[0053] 注：當(dāng)酸為鹽酸、三氟乙酸、蘋果酸、富馬酸或酒石酸時，在四氫呋喃/乙腈、四氫 呋喃、乙腈或丙酮的溶劑體系中均不析晶。
[0054] 表1結(jié)果顯示，本發(fā)明的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶相比其它酸鹽結(jié)晶具有更高的純 度，且通過上述四種溶劑體系得到的結(jié)晶產(chǎn)物均能顯著提高純度。
[0055] 實施例7 HPLC純度及式III異構(gòu)體雜質(zhì)含量結(jié)果
[0056] 表2 HPLC純度及式III異構(gòu)體雜質(zhì)含量結(jié)果
[0057]
[0058]

[0059] 實施例8卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶穩(wěn)定性實驗
[0060] 參照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試 驗指導(dǎo)原則，將卡非佐米馬來酸鹽和卡非佐米檸檬酸鹽分別于40°C、6(TC、75%濕度或光照 等條件下進行10天穩(wěn)定性考察，純度及雜質(zhì)（HPLC)變化情況見表3。
[0061] 表3卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶穩(wěn)定性實驗結(jié)果
[0062]
[0063] 表3結(jié)果顯示，本發(fā)明的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶具有比卡非佐米檸檬酸鹽結(jié)晶更 好的穩(wěn)定性。
[0064] 實施例9卡非佐米的制備
[0065] 向玻璃反應(yīng)瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米馬來酸鹽（HPLC純度99. 5%)， 滴加50ml 5 % NaHC03水溶液，分取有機相，純化水洗滌一次，減壓濃縮至干得4. 3g白色固 體。將上述固體溶于甲醇中，倒入純化水中，析晶lh，過濾、干燥得4. lg產(chǎn)品，收率95%， HPLC檢測純度與卡非佐米馬來酸鹽相同。
[0066] 實施例10卡非佐米的制備
[0067] 向玻璃反應(yīng)瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米檸檬酸鹽（HPLC純度99. 4%)， 滴加50ml 5% NaHC03水溶液，分取有機相，純化水洗滌一次，減壓濃縮至干得3. 9g白色固 體。將上述固體溶于甲醇中，倒入純化水中，析晶lh，過濾、干燥得3. 7g產(chǎn)品，收率94%， HPLC檢測純度與卡非佐米馬來酸鹽相同。
【主權(quán)項】
1. 一種式II的卡非佐米馬來酸鹽的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜W 2 0角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、 20. 58、22. 28度有特征峰。2. 權(quán)利要求1的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜W 2 0角度表示在7. 43、 9. 22、16. 23、18. 10、18. 67、20. 26、20. 58、22. 28、25. 09 度有特征峰。3. 權(quán)利要求2的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜W 2 0角度表示在7. 43、 9. 22、16. 23、18. 10、18. 67、20. 26、20. 58、21. 77、22. 28、23. 38、25. 09、26. 07 度有特征峰。4. 權(quán)利要求1-3任一項的結(jié)晶的制備方法，包括：卡非佐米與馬來酸進行反應(yīng)，從溶劑 中析出卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的步驟。5. 權(quán)利要求4的制備方法，所述溶劑選自四氨巧喃、乙臘或丙酬的一種或幾種的混合 溶劑。6. 權(quán)利要求1-3任一項的結(jié)晶用于純化卡非佐米的方法，包括： (1) 卡非佐米與馬來酸進行反應(yīng)，從溶劑中析出卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶的步驟， (2) 卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶游離制備卡非佐米的步驟。7. 權(quán)利要求6的方法，其中步驟（1)所述溶劑選自四氨巧喃、乙臘或丙酬的一種或幾種 的混合溶劑。8. 結(jié)晶組合物，其中權(quán)利要求1-3任一項的結(jié)晶占結(jié)晶組合物重量的50% W上。9. 藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3任一項的結(jié)晶。10. 權(quán)利要求1-3任一項的卡非佐米馬來酸鹽結(jié)晶在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的用途。
【文檔編號】C07K7/06GK105985409SQ201510076554
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月12日
【發(fā)明人】程興棟, 張愛明, 夏春光, 張喜全, 劉國瑞, 姜奇, 朱雪焱
【申請人】正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司