提高注射用替考拉寧澄清度的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了提高注射用替考拉寧的方法，所述方法包括如下步驟：(1)氯化鈉的加入方式影響澄清度，與直接加入氯化鈉相比，采用酸堿反應(yīng)生成氯化鈉的方法能加入等量的氯化鈉，通過過濾去除pH為8.5～9.0時產(chǎn)生的沉淀能提高澄清度；(2)不同過濾材質(zhì)影響澄清度，與微孔濾膜過濾比較，采用液體深層過濾能提高澄清度。通過本發(fā)明的方法能有效提高注射用替考拉寧澄清度。
【專利說明】
提高注射用替考拉寧澄清度的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，揭示了一種注射用替考拉寧中加入氯化鈉后提高澄清度的方法。
技術(shù)背景
[0002]替考拉寧(Teicoplanin)又名肽可霉素(TeicoplaninA2)，是 Parenti等于1978年發(fā)現(xiàn)的一種與萬古霉素類似的新的糖肽類抗生素，由游動放線菌(ActinoplanesTeichomyceticus)產(chǎn)生，是目前臨床上用于治療多重耐藥菌感染的重要抗生素。替考拉寧是一種多組分抗生素，分子量約為1900，主要由5個結(jié)構(gòu)非常相似的化合物TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA2-4和TA2-5組成(簡稱TA2)，另含有少量降解產(chǎn)物TA3-1及其它雜質(zhì)。其中TA2-2為替考拉寧的主要組分，占各組分相對含量的40%以上，替考拉寧由安萬特公司研制開發(fā)，1988年在德國獲準上市，2000年12月由意大利安萬特公司引入中國市場。
[0003]注射用替考拉寧臨床使用時可以靜脈注射，也可以肌肉注射?？梢钥焖凫o脈注射，也可以緩慢靜脈滴注?？捎糜谥委煾鞣N嚴重革蘭氏陽性菌感染，包括不能用青霉素類和頭孢菌素類其他抗生素。已證明替考拉寧對皮膚和軟組織感染、泌尿道感染、呼吸道感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎及持續(xù)不臥床腹膜透析相關(guān)性腹膜炎等有效。注射用替考拉寧生產(chǎn)時，配制成每支含有5ml的溶液灌裝后再進行凍干。臨床上以3ml注射用水溶解后再使用。注射用替考拉寧常見規(guī)格為200mg(20萬單位)，每支注射用替考拉寧中含有24mg氯化鈉。替考拉寧原料含有的氯化鈉量不得大于5.0%，以3%計，每支注射用替考拉寧中由原料帶入的氯化鈉量約為6mg，每支注射用替考拉寧需要補加的氯化鈉量約為18mg。通過酸堿反應(yīng)生成氯化鈉，每支需要加入0.3075ml IM氫氧化鈉和0.3075ml IM鹽酸溶液。
[0004]由于替考拉寧原料是一種多組分的大分子化合物，當將原料用注射用水配成Iml含約50mg溶液時，濁度值小于6。原研廠家賽諾菲安萬特制藥有限公司生產(chǎn)的200mg規(guī)格注射用替考拉寧(他格適)用注射用水配成Iml含約50mg溶液時的濁度值為6.66?7.27NTU。注射用替考拉寧中不含有氯化鈉時，濁度值為2.63NTU，當加入等滲量的氯化鈉后，濁度值增加至5.03NTU。但是氯化鈉的加入既能在臨床使用時滿足等滲的要求，又能提高替考拉寧的穩(wěn)定性，改善儲存條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服上述問題，本發(fā)明描述了提高注射用替考拉寧澄清度的方法，所述方法以每支5ml計，包括以下步驟:(I)將200mg替考拉寧原料溶于約4ml冷卻至10?20°C注射用水；(2)交替加入等摩爾量的氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液，pH值控制在8.5?9.0之間，當氫氧化鈉溶液全部加完后，用液體深層過濾介質(zhì)進行過濾；(3)交替加入剩余的鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液(這里的氫氧化鈉溶液為調(diào)整pH用)，pH值控制在7.0?8.0，直至將鹽酸溶液加完；(4)注射用水加至5ml，用液體深層過濾介質(zhì)進行過濾。
[0006]本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，鹽酸溶液的濃度為1M，處方中和調(diào)整pH用的氫氧化鈉溶液的濃度均為1M。
[0007]本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，鹽酸溶液與氫氧化鈉溶液反應(yīng)的加入量根據(jù)注射用替考拉寧臨床使用時氯化鈉的等滲濃度的量和替考拉寧原料中含有的氯化鈉量計算，氯化鈉量為24mg/支。這里，24mg/支中的氯化鈉量，原料中帶入約6mg/支的氯化鈉量，酸堿反應(yīng)需生成18mg/支的氯化鈉量。
[0008]本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟(2)中交替加入等摩爾量的氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液時，先氫氧化鈉溶液，再加入鹽酸溶液。步驟(3)中交替加入氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液時，先鹽酸溶液，再加入氫氧化鈉溶液。
[0009]本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述液體深層過濾介質(zhì)為Zetaplus濾材。優(yōu)選地，所述液體深層過濾介質(zhì)的孔徑為0.2?0.5 μπι。這里，Zetaplus濾材是由木質(zhì)纖維素、高效助濾劑和帶正電荷樹脂復(fù)合而成的深層過濾介質(zhì)，通過機械攔截和靜電吸附兩種機理去除液體雜質(zhì)。Zetaplus濾材經(jīng)過特殊工藝制成，漸緊結(jié)構(gòu)使其上層孔徑相對疏松，隨著縱向深度擴展其孔徑逐漸緊密。由此大的雜質(zhì)顆粒被阻擋在表面，小的顆粒雜質(zhì)隨其粒徑大小不同，被攔截在濾材縱向不同梯度上，從而保證了穩(wěn)定的流速和極大的容污能力。水溶液中，細胞和細胞碎片、內(nèi)毒素，污染DNA及病毒都帶負電荷，帶正電荷的Zetaplus可有效地截留、吸附帶負電荷物質(zhì)，從而獲得更好地過濾效果。采用Zetaplus濾材對酸堿交替加入時產(chǎn)生的沉淀進行過濾，其特有的漸緊結(jié)構(gòu)與微孔濾膜相比能充分去除不溶性物質(zhì)，從而有效提高注射用替考拉寧澄清度。
[0010]本發(fā)明中的所有物料均可以在市場上購買得到，其中替考拉寧由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，符合EP、JP、CP要求。
[0011]澄清度常作為評價注射劑質(zhì)量的指標，澄清度好，注射劑的安全性相對較高。澄清度檢查法是將藥品溶液與規(guī)定的濁度標準比色液進行比較，用以檢測溶液的澄清程度。常用的有目視法和儀器法兩種。因為儀器法靈敏高，可排除人為因素的影響，所以本發(fā)明中的所有澄清度檢測均采用儀器法。儀器法檢測結(jié)果用濁度值(NTU)表示，濁度值越低，澄清度越好。
[0012]在常規(guī)方法中，氯化鈉加入方式為藥液配制時直接加入注射級氯化鈉，該方法雖然簡單易操作，但是澄清度很差。
[0013]通過本發(fā)明的采用酸堿反應(yīng)生成處方量的氯化鈉，優(yōu)選Zetaplus濾材代替微孔濾膜去除酸堿加入過程中產(chǎn)生的沉淀和終端藥液過濾，濁度值明顯降低。具體地說，(I)替考拉寧原料加入處方量注射用水，微孔濾膜過濾后濁度值為2.63NTU ; (2)替考拉寧原料加入處方量注射用水和氯化鈉，微孔濾膜過濾后濁度值增加至5.03NTU ; (3)替考拉寧原料加入處方量注射用水和氯化鈉，Zetaplus濾材過濾后濁度值為4.15NTU ； (4)替考拉寧原料溶于適量注射用水，交替加入IM氫氧化鈉溶液和IM鹽酸溶液，pH控制在8.5?9.0之間，直到將IM氫氧化鈉溶液全部加完，用微孔濾膜過濾去除沉淀，濾液加IM鹽酸溶液調(diào)整pH至
7.0?8.0，微孔濾膜過濾后測定濁度值為5.6INTU ; (5)替考拉寧原料溶于適量注射用水，交替加入IM氫氧化鈉溶液和IM鹽酸溶液，pH控制在8.5?9.0之間，直到將IM氫氧化鈉溶液全部加完，用Zetaplus濾材過濾去除沉淀，濾液加IM鹽酸溶液調(diào)整pH至7.0?8.0，用Zetaplus濾材過濾后測濁度為3.27NTU。由此看出，通過本發(fā)明的方法能在注射用替考拉寧中加入等滲的氯化鈉，濁度值從5.03NTU降低至3.27NTU。
【具體實施方式】
[0014]通過以下實例對本發(fā)明作進一步具體說明，但并不局限于以下實施例和實施例中的工藝參數(shù)范圍。本發(fā)明中的所有物料均可以在市場上購買得到，其中替考拉寧由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，符合EP、JP、CP藥典要求。制備替考拉寧的方法的相關(guān)信息可參考《替考拉寧提煉工藝的研究進展》。
[0015]實施例1
[0016]替考拉寧8g
[0017]氯化鈉0.72g
[0018]注射用水加至200ml
[0019]將替考拉寧原料和氯化鈉加入冷卻至10?20°C注射用水中，充分攪拌至溶解，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)整pH至7.6，使用Zetaplus濾材(Zetaplus濾材從3M公司購得，其型號為90SP，孔徑為0.2?0.5 μ m)過濾，濁度值為4.15NTU。
[0020]實施例2
[0021]替考拉寧4g
[0022]氫氧化鈉溶液(IM) 6.15ml
[0023]鹽酸溶液(IM)6.15ml
[0024]注射用水加至10ml
[0025]替考拉寧原料溶于約80ml冷卻至10?20°C注射用水，交替加入IM氫氧化鈉溶液和IM鹽酸溶液，pH控制在8.5?9.0之間，直到將IM氫氧化鈉溶液全部加完，用Zetaplus濾材(Zetaplus濾材從3M公司購得，其型號為90SP，孔徑為0.2?0.5 μπι)過濾去除沉淀，濾液中加入剩余IM鹽酸溶液，同時用IM氫氧化鈉溶液調(diào)整pH至7.5左右，交替加入酸和堿直至將剩余的鹽酸加完，加入注射用水至處方量，用Zetaplus濾材過濾后測定濁度為
3.27NTU。
[0026]對比實施例1
[0027]替考拉寧5g
[0028]注射用水加至125ml
[0029]將替考拉寧原料加入冷卻至10?20°C 10ml注射用水中，充分攪拌至溶解，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)整pH至7.50，加注射用水至125ml，用I次0.45 μ m和2次0.22 μ m微孔濾膜(微孔濾膜從上海市新亞凈化器件廠購得，為混合纖維素酯膜)過濾后，濁度值為2.63NTU
[0030]對比實施例2
[0031]替考拉寧3g
[0032]氯化鈉0.27g
[0033]注射用水加至75ml
[0034]將替考拉寧原料和氯化鈉加入冷卻到10?20°C的60ml注射用水中，充分攪拌至溶解，用IM氫氧化鈉溶液調(diào)整pH至7.15，加注射用水至75ml，用一次0.45 μπι和兩次
0.22 μπι的微孔濾膜(微孔濾膜從上海市新亞凈化器件廠購得，為混合纖維素酯膜)過濾后，測濁度5.03NTU。
[0035]對比實施例3
[0036]替考拉寧4g
[0037]氫氧化鈉溶液(IM) 6.15ml
[0038]鹽酸溶液(IM)6.15ml
[0039]注射用水加至10ml
[0040]替考拉寧原料溶于約80ml冷卻至10?20°C注射用水，交替加入IM氫氧化鈉溶液和IM鹽酸溶液，pH控制在8.5?9.0之間，直到將IM氫氧化鈉溶液全部加完，用I次
0.22 μπι微孔濾膜(微孔濾膜從上海市新亞凈化器件廠購得，為混合纖維素酯膜)過濾去除沉淀，濾液中加入剩余IM鹽酸溶液，同時用IM氫氧化鈉溶液調(diào)整pH至7.5左右，交替加入酸和堿直至將剩余的鹽酸加完，加入注射用水至100ml，2次0.22 μπι微孔濾膜過濾后測定濁度值5.6INTU。
[0041]從以上對比例中可以看出通過酸堿反應(yīng)生成氯化鈉和使用液體深層過濾器能有效提高注射用替考拉寧澄清度。
[0042]本發(fā)明通過上面的實例進行舉例說明，但是，應(yīng)當理解，本發(fā)明并不限于這里描述的特殊實例和實施方案。在這里包含這些特殊實例和實施方案的目的在于幫助本領(lǐng)域中的技術(shù)人員實踐本發(fā)明。任何本領(lǐng)域中的技術(shù)人員很容易在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下進行進一步的改進和完善，因此本發(fā)明只受到本發(fā)明權(quán)利要求的內(nèi)容和范圍的限制，其意圖涵蓋所有包括在由附錄權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的備選方案和等同方案。
【主權(quán)項】
1.一種提高注射用替考拉寧澄清度的方法，所述方法以每支5ml計，包括以下步驟: (1)將200mg替考拉寧原料溶于約4ml冷卻至10?20°C的注射用水； (2)交替加入等摩爾量的氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液，pH值控制在8.5?9.0之間，當氫氧化鈉溶液全部加完后，用液體深層過濾介質(zhì)進行過濾； (3)交替加入剩余的鹽酸溶液和調(diào)整pH用氫氧化鈉溶液，pH值控制在7.0?8.0，直至將鹽酸溶液加完。 (4)注射用水加至5ml，用液體深層過濾介質(zhì)進行過濾。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，鹽酸溶液的濃度為1M，處方中的氫氧化鈉溶液和調(diào)整pH用的氫氧化鈉溶液的濃度均為1M。3.如權(quán)利要求2所述的方法，鹽酸溶液與氫氧化鈉溶液反應(yīng)的加入量根據(jù)注射用替考拉寧臨床使用時氯化鈉的等滲濃度的量和替考拉寧原料中含有的氯化鈉量計算，氯化鈉量為24mg/支。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，步驟⑵中交替加入等摩爾量的氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液時，先氫氧化鈉溶液，再加入鹽酸溶液。步驟(3)中交替加入氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液時，先鹽酸溶液，再加入氫氧化鈉溶液。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述液體深層過濾介質(zhì)為Zetaplus濾材。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述液體深層過濾介質(zhì)的孔徑為0.2?0.5 μ m。
【文檔編號】C07K1/34GK105985411SQ201510056257
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月3日
【發(fā)明人】孟玉芳, 鄒琦
【申請人】浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠