一種依匹唑派中間體7-（4-氯丁氧基）-1h-喹啉-2-酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及是一種依匹唑派中間體7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮的合成方法。該方法包括如下步驟：7?羥基?1H?喹啉?2?酮與1?溴?4?氯丁烷在三乙胺作用下在溶劑中反應得到7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮粗品，7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮粗品重結晶后得到7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮精品。該方法反應效果好、產(chǎn)品收率高，純度高，成本低，操作簡單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1 Η-喹啉-2-酮的合成 方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及是一種依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧 基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 依匹唑派英文名為brexpiprazole，別名0PC-34712,化學名7-(4-(4-(苯并[b]噻 吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮，CAS為913611-97-9分子式為C2 5H27N3〇2S相，對 分子質量為433.57，原研公司為日本大冢制藥株式會社，適應癥為精神分裂癥、抑郁癥，目 前FDA已批準其上市。
[0003] 7-(4-氯丁氧基）-1Η-喹啉-2-酮是依匹唑派合成中的重要中間體，其CAS號為 913613-82-8,其結構式為：
[0004]目前制備7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法主要有以下三種， 專利CN101155804中涉及到一種7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的制備方法，具體為： 將14.7g氫氧化鉀加入含有30g 7-羥基-1H-喹啉-2-酮的甲醇（250ml)混懸液中，在50°C時 將其攪拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小時。冷卻至室溫后，通過過濾 分離沉淀結晶。通過硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇= 100:3)提純，制備29.6g白色粉末形式的 7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮。該方法中以甲醇作溶劑，氫氧化鉀作縛酸劑，后處理需要 過柱純化才能得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮，過柱的方法對本產(chǎn)品進行純化，雖然純 度較好，但收率低(50%左右），周期長，成本高不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 專利CN103717587中參考例9公開了一種7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方 法，具體為將7-羥基-1H-喹啉-2-酮（10g)和DMF(50ml)加熱至大約30°C后，添加碳酸鉀水 溶液(碳酸鉀:8.6g，水：10ml)。在30至40°C下攪拌混合物大約15分鐘后，添加1-溴-4-氯丁 烷（14.3ml)，并在大約40°C攪拌5小時。將溫度保持為30°C或更高的情況下，在30分鐘的 或更長的時間內(nèi)逐滴添加水（1 〇〇ml)。在大約30°C對混合物攪拌30分鐘后，在10 °C或更低 的溫度繼續(xù)攪拌1小時，之后通過過濾收集沉淀的晶體。向沉淀的晶體中添加甲醇（100ml) 后，在回流下攪拌混合物，以確保溶解。冷卻該溶液，并在30至40°C下攪拌30分鐘，然后在 5°C或更低的溫度下攪拌大約1小時，之后通過過濾收集沉淀的晶體。在60°C干燥晶體，獲 得作為白色粉末的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮。產(chǎn)量：12.3g。該方法中以DMF作溶劑， 碳酸鉀作縛酸劑，后處理用甲醇重結晶，反應雜質較多，不易提純。
[0006] 專利CN104254530中，參考例1公開了一種7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成 方法，具體為：混合并攪拌甲醇（149L)、7-羥基-1H-喹啉-2-酮（14.87kg)和氫氧化鉀 (6.21kg)。溶解后，進一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下攪拌所得混 合物七小時。然后，將混合物在l〇°C攪拌一小時。將析出的晶體離心并用甲醇（15L)洗滌。 收集濕晶體并裝入罐中。向其中加入水（149L)，然后在室溫下攪拌。離心分離后，所得固體 用水(30L)洗滌。收集濕晶并裝入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下攪拌一 小時，冷卻至l〇°C，之后攪拌。將析出的晶體離心并用甲醇（15L)洗滌。分離的晶體在60°C 下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（15.07kg)。該方法以以甲醇作溶劑，氫氧化 鉀作縛酸劑，反應過程同路線1，后處理采用甲醇重結晶，同樣反應雜質較多，不易純化，對 于部分雜質去除效果并不明顯需要兩次甚至多次精制，這樣雖然提高了純度，但卻大大降 低了收率。
[0007] 上述方法中以甲醇或者DMF做反應溶劑，用氫氧化鉀或者碳酸鉀作縛酸劑，反應液 純度較差，導致產(chǎn)品不宜提純，造成收率低，周期長，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了解決上述的技術問題，本發(fā)明提供了一種依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)_ 1H-喹啉-2-酮的合成方法。該方法反應效果好、產(chǎn)品收率高，純度高，成本低，操作簡單，特 別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明是通過下述的技術方案來實現(xiàn)的： 一種依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步驟： 7-羥基-1H-喹啉-2-酮與1-溴-4-氯丁烷在三乙胺作用下在溶劑中反應得到7-(4-氯丁 氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品，7_(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品重結晶后得到7_(4_氣丁氧 基) _1H-卩奎琳酬精品。
[0010]本發(fā)明所用的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮合成反應路線如下所示：
[0011] 上述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述7-羥 基卩奎琳酬、I -漠氣丁燒、二乙胺的用量比為1:3:1.5~2.5。優(yōu)選為1:3: 2。
[0012] 上述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述反應 溶劑為乙醇。
[0013] 上述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步 驟： 將7-羥基-1H-喹啉-2-酮和乙醇，三乙胺混合，升溫至55-65°C滴加1-溴-4-氯丁烷，然 后升溫至回流反應1.5-2.5小時，降溫，過濾，得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮粗品在甲 醇中重結晶，過濾得到7 _(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬精品。
[0014] 上述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述1-溴-4_氯丁燒滴加溫度為60 °C。
[0015] 上述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述回流 反應2小時。
[0016] 上述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，詳細步驟為： 將50g7-羥基-1H-喹啉-2-酮與乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反應瓶中，升 溫到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升溫至80°C保溫回流反應2小時，停止反應， 降溫至10°C，攪拌1小時，過濾得到粗品，然后未經(jīng)干燥用500毫升甲醇重結晶，加熱至回流 溶解，然后降溫至室溫保溫攪拌1小時，過濾，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常壓干燥得到 72·0g〇
[0017] 有益效果： (1)本發(fā)明中，采用乙醇做反應溶劑，用三乙胺做縛酸劑，回流反應，得到產(chǎn)物純度高， 且反應時間短。
[0018] (2)本發(fā)明的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，收率高 達90%以上，產(chǎn)品一次精制純度可以達到98%以上。
[0019] (3)本發(fā)明提供的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，工藝操作簡便，反 應效果好，收率較高，成本較低，易于產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0021] 實施例1
將50g7-羥基-1H-喹啉-2-酮與乙醇400mL及47.1克三乙胺加入到1L三口反應瓶中，升 溫到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升溫至80°C保溫回流反應2小時，停止反應， 降溫至10°C，攪拌1小時，過濾得到粗品，然后未經(jīng)干燥用500毫升甲醇重結晶，加熱至回流 溶解，然后降溫至室溫保溫攪拌1小時，過濾，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常壓干燥得到69g， 理論78 · lg，收率:88 · 3%，HPLC純度98 · 5%( 1:1 · 5) 實施例2
將50g7-羥基-1H-喹啉-2-酮與乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反應瓶中，升 溫到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升溫至80°C保溫回流反應2小時，停止反應， 降溫至10°C，攪拌1小時，過濾得到粗品，然后未經(jīng)干燥用500毫升甲醇重結晶，加熱至回流 溶解，然后降溫至室溫保溫攪拌1小時，過濾，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常壓干燥得到 72 · 0g，理論78 · lg，收率:92 · 2%，HPLC純度99 · 5%( 1:2 · 0) 實施例3
將5(^7-羥基-1!1-喹啉-2-酮與乙醇40〇1^及78.4克三乙胺加入到11^三口反應瓶中，升 溫到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升溫至80°C保溫回流反應2小時，停止反應， 降溫至10°C，攪拌1小時，過濾得到粗品，然后未經(jīng)干燥用500毫升甲醇重結晶，加熱至回流 溶解，然后降溫至室溫保溫攪拌1小時，過濾，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常壓干燥得到 71 · 0g，理論78 · lg，收率:90 · 9%，HPLC純度大于99 · 2% 對比例1參考專利CN101155804制備 將14.7g氫氧化鉀加入含有30g 7-羥基-1H-喹啉-2-酮的甲醇（250ml)混懸液中，在50 °C時將其攪拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小時。冷卻至室溫后，通過 過濾分離沉淀結晶。通過硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇= 100:3)提純，制備29.6g白色粉末形 式的7_( 4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。產(chǎn)品收率:63.2%，純度大于98.8%。
[0022] 對比例2參照專利CN103717587制備 將7-羥基-1H-喹啉-2-酮（10g)和DMF(50ml)加熱至大約30°C后，添加碳酸鉀水溶液 (碳酸鉀：8.6g，水：10ml)。在30至40 °C下攪拌混合物大約15分鐘后，添加1-溴-4-氯丁烷 (14.3ml)，并在大約40°C攪拌5小時。將溫度保持為30°C或更高的情況下，在30分鐘的或 更長的時間內(nèi)逐滴添加水（1 〇〇ml)。在大約30°C對混合物攪拌30分鐘后，在10°C或更低的 溫度繼續(xù)攪拌1小時，之后通過過濾收集沉淀的晶體。向沉淀的晶體中添加甲醇（l〇〇ml) 后，在回流下攪拌混合物，以確保溶解。冷卻該溶液，并在30至40°C下攪拌30分鐘，然后在 5°C或更低的溫度下攪拌大約1小時，之后通過過濾收集沉淀的晶體。在60°C干燥晶體，獲 得作為白色粉末的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮。產(chǎn)量:12.3g。產(chǎn)品收率:78.7%，純度大 于94.7%。
[0023] 對比例2參照專利CN104254530制備 混合并攪拌甲醇（14孔）、7-羥基-1!1-喹啉-2-酮（14.871^)和氫氧化鉀（6.211^)。溶解 后，進一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下攪拌所得混合物七小時。然 后，將混合物在l〇°C攪拌一小時。將析出的晶體離心并用甲醇（15L)洗滌。收集濕晶體并裝 入罐中。向其中加入水（149L)，然后在室溫下攪拌。離心分離后，所得固體用水(30L)洗滌。 收集濕晶并裝入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下攪拌一小時，冷卻至10 °C，之后攪拌。將析出的晶體離心并用甲醇（15L)洗滌。分離的晶體在60°C下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（15.071^)。產(chǎn)品收率:64.9%，純度大于95.8%。
【主權項】
1. 一種依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步驟： 7-羥基-1H-喹啉-2-酮與1-溴-4-氯丁烷在三乙胺作用下在溶劑中反應得到7-(4-氯丁 氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品，7_(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品重結晶后得到7_(4_氣丁氧 基) _1H-卩奎琳酬精品。2. 根據(jù)權利要求1所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述7-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比為1:3:1.5~2.5。3. 根據(jù)權利要求2所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述7-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比為1:3:2。4. 根據(jù)權利要求1所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述反應溶劑為乙醇。5. 根據(jù)權利要求1所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，包括如下步驟： 將7-羥基-1H-喹啉-2-酮和乙醇，三乙胺混合，升溫至55-65°C滴加1-溴-4-氯丁烷，然 后升溫至回流反應1.5-2.5小時，降溫，過濾，得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮粗品在甲 醇中重結晶，過濾得到7 _(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬精品。6. 根據(jù)權利要求5所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述1-溴-4-氯丁烷滴加溫度為60°C。7. 根據(jù)權利要求5所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述回流反應2小時。8. 根據(jù)權利要求5所述的依匹唑派中間體7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，詳細步驟為： 將50g7-羥基-1H-喹啉-2-酮與乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反應瓶中，升 溫到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升溫至80°C保溫回流反應2小時，停止反應， 降溫至10°C，攪拌1小時，過濾得到粗品，然后未經(jīng)干燥用500毫升甲醇重結晶，加熱至回流 溶解，然后降溫至室溫保溫攪拌1小時，過濾，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常壓干燥得到 72·0g〇
【文檔編號】C07D215/22GK106008337SQ201610465915
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月24日
【發(fā)明人】郭明, 馬居良, 劉懷振
【申請人】山東川成醫(yī)藥股份有限公司