一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，所述合成方法包括：用對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽，制備得到中間產(chǎn)物1?（4?氯苯基）?3?吡唑醇；用鄰硝基甲苯、氯氣，在催化劑存在的情況下反應(yīng)制得鄰硝基氯化芐；將上述1?（4?氯苯基）?3?吡唑醇與鄰硝基氯化芐進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得吡唑醚菌酯中間體，即醚化產(chǎn)物2?[(N?4?氯苯基)?3?吡唑氧基甲基]硝基苯。本發(fā)明合成方法能大幅降低對(duì)氯苯肼鹽酸鹽合成過程中產(chǎn)生的廢水量，降低安全隱患；以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽為原料，可實(shí)現(xiàn)中間產(chǎn)物1?（4?氯苯基）?3?吡唑醇HPLC含量≥98%，收率≥90%的生產(chǎn)效果；用氯氣替代溴素或氫溴酸制備鄰硝基溴化芐，生產(chǎn)成本和環(huán)保壓力得到控制；可制備得到含量≥98%，產(chǎn)率≥90%的醚化產(chǎn)物。
【專利說明】
一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明是一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，具體涉及吡唑醚菌酯中間體2-[ (N-
4-氯苯基)-3-啦挫氧基甲基]硝基苯的合成方法，屬于有機(jī)化合物的合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]吡唑醚菌酯是一種有效的廣譜型殺菌劑，2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯作為其合成過程中的重要合成中間體，可由鄰硝基溴化芐與1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇反應(yīng)制得。例如，專利文獻(xiàn)0附045921174(—種吡唑醚菌酯的合成方法，2015.05.06)中記載的，將由對(duì)氯苯胺為原料，經(jīng)重氮化、還原等步驟制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽，通過環(huán)合反應(yīng)、氧化反應(yīng)制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，然后，利用鄰硝基甲苯、溴化試劑等為原料通過溴化反應(yīng)制備得到鄰硝基溴化芐，再將上述制備得到的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和鄰硝基溴化芐經(jīng)醚化反應(yīng)制備得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的過程。
[0003]在現(xiàn)有吡唑醚菌酯的合成方法中，存在以下情況:
1)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽通常由對(duì)氯苯胺經(jīng)重氮化、亞硫酸氫鈉還原、水解而得，其生產(chǎn)過程中，會(huì)使用大量的酸和亞硫酸鹽，會(huì)產(chǎn)生巨大的廢水量;重氮化和還原過程存在安全隱患，重氮鹽的濃度不能高，否則會(huì)提高生產(chǎn)的危險(xiǎn)性能，還原過程中所用亞硫酸鹽會(huì)有副產(chǎn)物二氧化硫氣體產(chǎn)生，隨著近年來對(duì)環(huán)境保護(hù)及綠色生產(chǎn)的意識(shí)增強(qiáng)，安全要求的日益提高，安全及三廢的問題已成為了重氮化制肼的最大制約限制條件；
2)在鄰硝基芐溴的現(xiàn)有合成方法中，具有幾個(gè)重要的缺點(diǎn)，其中最為主要的是溴素或氫溴酸等溴源價(jià)格昂貴，不便于運(yùn)輸，且存在溴源回收等環(huán)評(píng)技術(shù)要求。目前，為克服該缺陷，人們采用鄰硝基氯芐替代鄰硝基溴化芐，鄰硝基氯芐與鄰硝基溴化芐相比具有相同的化學(xué)性質(zhì)，可作為吡唑醚菌酯的合成方法中鄰硝基溴化芐的重要替代品。其合成方法主要有兩種:熱氯化法和光照法(《湖北化工》，1997年第4期，“鄰硝基氯芐合成新工藝”)，其中，熱氯化方法產(chǎn)率低，一般產(chǎn)率小于5%。而光照氯化法一方面是光照使用不方便，另一方面是副產(chǎn)物多，反應(yīng)效果不佳，因此，目前鄰硝基氯化芐也還尚未有一個(gè)低成本、經(jīng)濟(jì)適用性的有效合成方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，以對(duì)溴氯苯和水合肼制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽合成1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇，避免現(xiàn)有合成方法中使用溴化試劑的缺陷，由對(duì)溴氯苯和水合肼反應(yīng)制備對(duì)氯苯肼鹽酸鹽還能大幅降低合成過程中產(chǎn)生的廢水量，避免亞硫酸鹽還原劑和大量酸的使用，避免工藝過程中的有害物質(zhì)的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn);用鄰硝基氯芐替換鄰硝基溴化芐與1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇反應(yīng)，制得吡唑醚菌酯中間體2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，避免了現(xiàn)有使用鄰硝基溴化芐合成方法中醚化物難于純化而含量較低、溴素價(jià)格高企導(dǎo)致成本高以及產(chǎn)生的溴化鈉需要回收等缺陷，可制備得到含量多98%，產(chǎn)率多90%的醚化產(chǎn)物。
[0005]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，包括以下步驟:
(1)以對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、溶劑、催化劑反應(yīng)后制得對(duì)氯苯肼鹽酸鹽；
(2)用步驟(I)制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與堿、醇鈉、丙烯酸酯反應(yīng)，在甲苯存在的情況下，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液；
(3)將步驟(2)的甲苯溶液除甲苯后，加入堿液、雙氧水氧化后，制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇；
(4)在鄰硝基甲苯中加入催化劑，加熱攪拌，并緩慢通入氯氣，待反應(yīng)結(jié)束后，回收鄰硝基甲苯，獲得鄰硝基氯化芐；
(5)將步驟(3)制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇與步驟(4)制得的鄰硝基氯化芐進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得2_[ (N_4_氣苯基)-3_啦卩坐氧基甲基]硝基苯。
[0006]本發(fā)明合成方法以鄰硝基氯芐與1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，制得吡唑醚菌酯中間體2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，其中，鄰硝基氯芐以鄰硝基甲苯和氯氣為反應(yīng)原料，在催化劑的作用下，反應(yīng)生成鄰硝基氯芐，其產(chǎn)率明顯高于熱氯化法和引發(fā)劑引發(fā)的熱氯化法，從反應(yīng)過程來看，其合成步驟明顯優(yōu)于光氯化法；1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇采用對(duì)溴氯苯和水合肼制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與堿、醇鈉、丙烯酸酯反應(yīng)制得中間體吡唑酮的甲苯溶液，然后再加入氫氧化鈉水溶液、雙氧水氧化后制得，由對(duì)溴氯苯和水合肼反應(yīng)制備對(duì)氯苯肼鹽酸鹽能大幅降低合成過程中產(chǎn)生的廢水量，避免亞硫酸鹽還原劑和大量酸的使用，避免整個(gè)工藝過程中的有害物質(zhì)的產(chǎn)生，因此，本發(fā)明方法也包括一種有效的、合成步驟簡單的鄰硝基氯化芐和1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成方法。
[0007]所述步驟(I)包括:
(1.1)以當(dāng)量比為1: (I?5)的對(duì)溴氯苯和30?100%濃度的水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、溶劑、催化劑進(jìn)行反應(yīng)，所述對(duì)溴氯苯與加入的相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑、溶劑的重量比控制在1:(0.01?0.15):(0.01?0.2): (I?20);
(1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑；
(1.3)在步驟(1.2)所得殘留物中加入15?36%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為I?3，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾；
(1.4)將濾渣水洗、烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0008]由于重氮化(加酸成鹽、亞硝酸鈉配成溶液)、還原(還原劑亞硫酸鹽預(yù)先配成溶液)、酸化(加酸分解磺酸鹽)、產(chǎn)品成鹽、洗滌等步驟均需要使用水。而本發(fā)明合成方法步驟(I)則省去了重氮化、還原、酸化等需要大量帶入水的步驟，僅在產(chǎn)品成鹽、洗滌需要帶入部分水，因此，本發(fā)明合成方法步驟(I)與重氮化法相比明顯減少了水的用量及廢水的產(chǎn)生。
[0009]在上述過程中，對(duì)溴氯苯與水合肼的當(dāng)量比優(yōu)選1:(2?3);對(duì)溴氯苯與相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑、溶劑的重量比優(yōu)選1:(0.02?0.08): (0.05?0.10): (3?5)。
[0010]所述步驟(I)中，相轉(zhuǎn)移催化劑包括四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、18-冠-6、苯并18-冠-6、15-冠-5、PEG400、PEG600、PEG800中的一種或多種的組合。
[0011]所述步驟(I)中，溶劑包括水、乙二醇、丙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、丙二醇醚中的一種或多種的組合。
[0012]所述步驟(I)中，催化劑包括氯化鎳、硫酸銅、氯化鈷、氯化亞銅、氯化銅、溴化銅、溴化亞銅、碘化亞銅中的一種或多種。
[0013]所述步驟(I)中，反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至100?180°C，常壓回流或保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)I?15h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。本發(fā)明將反應(yīng)溫度控制在100?180°C，有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，避免溫度過高使對(duì)氯苯肼和水合肼分解，導(dǎo)致反應(yīng)的失敗。
[0014]所述步驟(2)包括下述順序的步驟:
(2.1)在步驟(I)制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽中加入2?10倍重量的甲苯，攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿，O?20%重量的水，充分?jǐn)嚢韬笊郎鼗亓?，脫水至水含?lt;200pm，停止加熱；
(2.2)降溫后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.05?2.0當(dāng)量比的醇鈉，維持內(nèi)溫在50?80 Γ;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.0?2.0當(dāng)量比的丙烯酸酯，升溫回流后，蒸餾脫去低沸物；
(2.4)降內(nèi)溫至60?70°C，調(diào)節(jié)pH值為I?3，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0015]所述步驟(2)中，堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種或多種。
[0016]所述醇鈉可選自甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉等，丙烯酸酯可選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。
[0017]所述步驟(3)包括下述順序的步驟:
(3.1)步驟(2)的甲苯溶液經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.2?2.0當(dāng)量比的堿和2?10倍重量的水，加熱至60?90°C ;
(3.2)邊攪拌邊加入30%的雙氧水，以氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的的量控制在0.9?2.0當(dāng)量，加入完畢后，保溫I?2小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量彡0.5%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，調(diào)節(jié)pH值為I?3，抽濾，水洗滌，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。
[0018]所述步驟(3.1)中，堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化I丐中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0019]在所述步驟(4)中，按質(zhì)量比計(jì)，鄰硝基甲苯:催化劑=1: (0.01?0.2)，優(yōu)選I:(0.05?0.10)。
[0020]在所述步驟(4)中，催化劑包括:50?200目的活性碳、溴素、單質(zhì)碘、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、五氯化磷、三氯化磷、過氧化苯甲酰、異丙基過氧化氫、DMF中的一種或多種的混合物。
[0021]在所述步驟(4)中，加熱溫度控制在100?180°C，攪拌速率控制在彡200r/min。
[0022]在所述步驟(4)中，反應(yīng)過程中，使用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)至IJ4?6%，停止反應(yīng)。
[0023]在所述步驟(4)中，反應(yīng)結(jié)束后，在真空度高于_0.095Mpa、溫度小于120°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，回收的鄰硝基甲苯可繼續(xù)循環(huán)氯化利用，減少生產(chǎn)成本。
[0024]在所述步驟(4)中，回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0025]在所述步驟(5)中，醚化反應(yīng)包括:向1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、步驟A制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑的混合溶液中，攪拌下滴加堿的水溶液，控制反應(yīng)溫度為O?10tC，反應(yīng)I?6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0026]在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)可進(jìn)一步概括如下:向容器中加入1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、步驟A制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿的水溶液，優(yōu)選反應(yīng)溫度20?60 0C、反應(yīng)時(shí)間2?4小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量彡1%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液PH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0027]所述鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為1?40%，所述混合溶液中，I_(4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0: (1.02?1.50):(1.05?1.6)。
[0028]所述有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:(0.01?0.20)。
[0029]在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)中，步驟A制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液使用的有機(jī)溶劑可選自鹵代脂肪族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，芳香烴如氯苯、甲苯、二甲苯等；也可選自脂肪族醚，如THF、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、茴香醚等;還可選自酰胺，如DMF、DMA或NMP，醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等，或選自酮如丙酮、甲基乙基酮等；以及DMS0、乙腈及上述溶劑的混合物，其中，優(yōu)選二氯乙烷、氯苯和丙酮及其混合物。
[0030]在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)中，堿可選自堿金屬和堿土金屬氧化物，如氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀、氧化鎂和氧化媽等;也可選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣等;也可選自堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等；或選自有機(jī)堿，如三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡啶等，其中，堿優(yōu)選氫氧化鈉。
[0031]在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)可在由堿金屬和堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽的水溶液和有機(jī)相(如芳香烴或/和鹵代烴等)組成的兩相體系中進(jìn)行。在此情況下，加入適宜的催化量的PTC對(duì)反應(yīng)是有利的，PTC可選自鹵化銨，如芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨等，也可選自聚乙二醇，如PEG400、PEG600和PEG800等，也可選自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5等，或選自四氟硼酸四丁基銨等，其中，PTC尤其優(yōu)選芐基三乙基氯化銨。
[0032]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果:
(I)本發(fā)明涉及的対氯苯肼鹽酸鹽是以當(dāng)量比為1: (I?5)的對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑、溶劑進(jìn)行反應(yīng)，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加時(shí)停止反應(yīng)，再經(jīng)過濾、蒸餾、酸化、過濾、水洗、烘干后可得到的，滿足HPLC含量多99%，收率多80%。
[0033](2)本發(fā)明合成方法簡單，在制備對(duì)氯苯肼鹽酸鹽時(shí)，反應(yīng)過程緩慢升溫至100?180°C，再常壓回流或保壓反應(yīng)I?15h，至取樣HPLC檢測對(duì)氯苯肼不再增加后停止反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過濾分離固體催化劑、蒸餾除去溶劑、加鹽酸攪拌后過濾、水洗濾渣、烘干后即可得到対氯苯肼鹽酸鹽產(chǎn)品，較現(xiàn)有普遍采用的以對(duì)氯苯胺為原料，經(jīng)重氮、還原、酸化、降溫、過濾、洗滌、出料，烘干得成品的合成方法而言，能減少約90%以上水的用量及減少90%以上廢水的產(chǎn)生，經(jīng)實(shí)踐證明，使用本合成方法每合成100kg対氯苯肼鹽酸鹽產(chǎn)品，用水量可控制在0.8?1.2m3，產(chǎn)生的廢水量可控制在0.8?1.2m3，有利于后續(xù)工藝的順利實(shí)施。
[0034](3)本發(fā)明合成方法所用原料清潔，不會(huì)增加三廢的產(chǎn)出，特別是對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的制備，避免了亞硫酸鹽還原劑和大量酸的使用，溶劑和過量的水合肼可以循環(huán)套用，催化劑經(jīng)簡單處理返回反應(yīng)體系中，整個(gè)制備過程無有害氣體產(chǎn)生，綠色環(huán)保。
[0035](4)本發(fā)明使用濃度為30?100%的水合肼，以當(dāng)量比(I?5):1與對(duì)溴氯苯反應(yīng)，特別是在當(dāng)量比為(2?3):1，控制對(duì)溴氯苯與相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑的重量比1: (0.01?0.15):(0.01?0.2)，優(yōu)選1:(0.02?0.08):(0.05?0.10)，對(duì)溴氯苯與溶劑的重量比1: (I?20)，優(yōu)選1: (3?5)的情況下，更有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，提高對(duì)溴氯苯的反應(yīng)效率。
[0036](5)本發(fā)明合成方法采用步驟(I)制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與等當(dāng)量堿、1.05?2.0當(dāng)量的醇鈉、1.0?2.0當(dāng)量的丙烯酸酯反應(yīng)，在2?10倍重量甲苯為溶劑的情況下，得到中間體吡唑酮的甲苯溶液，可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼較高的轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率高于99.5%。
[0037](6)本發(fā)明合成方法中，在步驟(2)制得的甲苯溶液與氫氧化鈉、雙氧水反應(yīng)制備得到吡唑醚菌酯中間體的過程中，一、使用氫氧化鈉中和鹽酸能降低反應(yīng)成本;二、吡唑酮不經(jīng)純化直接進(jìn)行氧化反應(yīng)，簡化了工藝過程，提高了收率;三、攪拌并在堿溶液存在下滴加雙氧水，提高了反應(yīng)速度，也大大提高了此步的反應(yīng)收率，避免了有機(jī)溶劑的使用；四、該氧化步驟與步驟(I)、步驟(2)組成一套完整的制備吡唑醚菌酯中間體1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的連續(xù)工藝步驟，可實(shí)現(xiàn)吡唑醇HPLC含量多98%，收率多90%的產(chǎn)品特性(收率以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì))。
[0038](7)本發(fā)明合成方法采用價(jià)格低廉的氯氣與鄰硝基甲苯氯化生成鄰硝基氯化芐，替代現(xiàn)有吡唑醚菌酯生產(chǎn)過程中用鄰硝基溴化芐與1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，一方面，能避免使用溴素或氫溴酸制備鄰硝基溴化芐，降低環(huán)保壓力，另一方面，使用價(jià)格低廉的氯氣替代價(jià)格昂貴的溴素或氫溴酸，能降低生產(chǎn)成本。
[0039](8)本發(fā)明合成工藝簡單，鄰硝基氯化芐的合成采用鄰硝基甲苯和氯氣為反應(yīng)原料，并控制鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比為1: (0.01?0.2)進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)取樣并用氣相色譜法檢測跟蹤?quán)徬趸妆睫D(zhuǎn)化率為40%左右時(shí)，即停止反應(yīng)，然后再減壓蒸餾，殘?jiān)?jīng)石油醚結(jié)晶后，即可得到鄰硝基氯化芐晶體，可實(shí)現(xiàn)純度多99%和產(chǎn)率多80%的鄰硝基氯化芐產(chǎn)品得率(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))，遠(yuǎn)高于熱氯化法1.9%和引發(fā)劑引發(fā)的熱氯化法5%的產(chǎn)口汐曰+
口口侍率。
[0040](9)本發(fā)明合成工藝涉及的步驟(4)中，用于制備鄰硝基氯芐的鄰硝基甲苯，在反應(yīng)結(jié)束后，可通過減壓蒸餾的方式回收利用未反應(yīng)的鄰硝基甲苯，可實(shí)現(xiàn)回收90?95%左右鄰硝基甲苯的循環(huán)氯化利用，有利于生產(chǎn)成本的控制。
[0041](10)本發(fā)明步驟(4)中，催化劑優(yōu)選溴素、三氯化磷中的一種或兩種組成的混合物，具有提高選擇性，加快反應(yīng)速度的作用，采用鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比1:(0.01?0.2)，特別是1: (0.05?0.10)，有利于控制催化劑的用量，不僅節(jié)約成本，也便于后處理。
[0042](11)本發(fā)明步驟(4)中，在通入氯氣前，通過控制加熱溫度100?180°C和攪拌速率彡200r/min，有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，將溫度控制在適宜范圍，避免出現(xiàn)溫度低反應(yīng)進(jìn)程慢，溫度高副反應(yīng)多甚至分解的情況;攪拌速率的控制有利于通氯氣的吸收分散，加快反應(yīng)進(jìn)程。
[0043](12)本發(fā)明方法涉及的醚化反應(yīng)以濃度為10?40%的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液、1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇為主，再輔以適量比例的相轉(zhuǎn)移催化劑和堿的水溶液，控制1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比控制在1.0: (1.02?1.50):(1.05?1.6)，鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為1:(0.01?0.2)的情況下進(jìn)行醚化反應(yīng)，可獲得含量彡98%，產(chǎn)率彡90%的醚化產(chǎn)物。
【具體實(shí)施方式】
[0044]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0045]以下實(shí)施例1?8涉及對(duì)比氯苯肼鹽酸鹽的合成。
[0046]實(shí)施例1:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)以當(dāng)量比為1:1的對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑(四丁基硫酸氫銨)、溶劑(濃度為85%的乙二醇水溶液)、催化劑(質(zhì)量比為1:1的硫酸銅、氯化鈷)進(jìn)行反應(yīng)，其中，水合肼的濃度為100%，對(duì)溴氯苯與相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑的重量比為1:0.15:0.2,對(duì)溴氯苯與溶劑的重量比為I: I;
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至100°C，常壓回流反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)lh，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0047](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0048](1.3)在步驟B所得殘留物中加入15%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為I，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0049](1.4)將濾渣水洗、50°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0050]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為80%，HPLC含量為99%。
[0051 ] 實(shí)施例2:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)以當(dāng)量比為1:3的對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑(質(zhì)量比為2:1的四丁基溴化銨和四丁基硫酸氫銨)、溶劑(乙二醇二甲醚)、催化劑(溴化銅)進(jìn)行反應(yīng)，其中，水合肼的濃度為55%，對(duì)溴氯苯與相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑的重量比為1:0.08:0.12，對(duì)溴氯苯與溶劑的重量比為1:12;
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至150 °C，保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)I Oh，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0052](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0053](1.3)在步驟B所得殘留物中加入28%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2.7，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0054](1.4)將濾渣水洗、60°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0055]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為84.6%，HPLC含量為99.2%。
[0056]實(shí)施例3: 本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)以當(dāng)量比為1:4.5的對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑(質(zhì)量比為2:1:3的三辛基甲基氯化銨、15-冠-5和PEG400)、溶劑(濃度為85%的丙二醇醚水溶液)、催化劑(氯化亞銅)進(jìn)行反應(yīng)，其中，水合肼的濃度為88%，對(duì)溴氯苯與相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑的重量比為1:0.11:0.09，對(duì)溴氯苯與溶劑的重量比為1:8.6;
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至120°C，常壓回流反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)9h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0057](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0058](1.3)在步驟B所得殘留物中加入30%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2.5，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0059](1.4)將濾渣水洗、65°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0060]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為85.0%，HPLC含量為99.1%。
[0061 ] 實(shí)施例4:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)以當(dāng)量比為1:2.8的對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑(苯并18-冠-6)、溶劑(濃度為90%的丙二醇水溶液)、催化劑(溴化亞銅)進(jìn)行反應(yīng)，其中，水合肼的濃度為59.5%，對(duì)溴氯苯與相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑的重量比為1:0.15:0.2，對(duì)溴氯苯與溶劑的重量比為1:16.6;
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至172°C，保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)5h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0062](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0063](1.3)在步驟B所得殘留物中加入24.8%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為1.8，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0064](1.4)將濾渣水洗、70°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0065]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為86.3%，HPLC含量為99.2%。
[0066]實(shí)施例5:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)向反應(yīng)容器中加入反應(yīng)原料:96.5g的對(duì)溴氯苯和4當(dāng)量的水合肼，水合肼濃度為40%，再加入12%重量比的相轉(zhuǎn)移催化劑(四丁基氯化銨)、14倍重量的溶劑(乙二醇)和12%重量的催化劑(硫酸銅)，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至162°C，保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)Sh，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0067](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0068](1.3)在步驟B所得殘留物中加入20.5%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2.2，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0069](1.4)將濾渣水洗、60°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0070]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為84.6%，HPLC含量為99.3%。
[0071]實(shí)施例6:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)向反應(yīng)容器中加入反應(yīng)原料:98.25g的對(duì)溴氯苯和3.3當(dāng)量的水合肼，水合肼濃度為71%，再加入10%重量比的相轉(zhuǎn)移催化劑(PEG400)、3倍重量的溶劑(丙二醇)和20%重量的催化劑(質(zhì)量比為3:1的硫酸銅和氯化鈷)，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至152 °C，常壓回流或保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)10h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0072](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0073](1.3)在步驟B所得殘留物中加入30%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為3，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0074](1.4)將濾渣水洗、55°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0075]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為88.1%，HPLC含量為99.29%。
[0076]實(shí)施例7:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)向反應(yīng)容器中加入反應(yīng)原料:95.36g的對(duì)溴氯苯和2當(dāng)量的水合肼，水合肼濃度為86%，再加入14%重量比的相轉(zhuǎn)移催化劑(質(zhì)量比為1:5:1的18-冠-6、PEG600、四丁基溴化銨)、5倍重量的溶劑(濃度為75%的丙二醇醚水溶液)和2%重量的催化劑(氯化銅)，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至180°C，保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)4h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0077](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0078](1.3)在步驟B所得殘留物中加入30%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為1.5，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0079](1.4)將濾渣水洗、65°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0080]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為85.0%，HPLC含量為99.6%。
[0081 ] 實(shí)施例8:
本實(shí)施例中對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成步驟如下:
(1.1)向反應(yīng)容器中加入反應(yīng)原料:97.55g的對(duì)溴氯苯和1.8當(dāng)量的水合肼，水合肼濃度為80%，再加入8%重量比的相轉(zhuǎn)移催化劑(質(zhì)量比為2:1的芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨)、6倍重量的溶劑(乙二醇)和19%重量的催化劑(質(zhì)量比為2:1:1的硫酸銅、氯化鈷、氯化亞銅)，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至120°C，常壓回流反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)1h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。
[0082](1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑。
[0083](1.3)在步驟B所得殘留物中加入35%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為1.2，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾。
[0084](1.4)將濾渣水洗、70°C下烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。
[0085]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率為86.2%，HPLC含量為99.7%。
[0086]以下實(shí)施例9?16是以實(shí)施例1?8制得對(duì)氯苯肼鹽酸鹽為原料制備中間體吡唑酮甲苯溶液的合成過程。
[0087]實(shí)施例9:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)在實(shí)施例1制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽中加入5倍重量的甲苯，攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(氫氧化鈉)，充分?jǐn)嚢韬笊郎鼗亓?，脫水至水含?85pm，停止加熱； (2.2)降溫后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.5當(dāng)量比的醇鈉(甲醇鈉)，維持內(nèi)溫在60。。；
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.2當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，升溫回流后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85 °C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.35%;
(2.4)降內(nèi)溫至65°C，調(diào)節(jié)pH值為2，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0088]實(shí)施例10:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)在實(shí)施例2制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽中加入10倍重量的甲苯，攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(碳酸鈉)，20%重量的水，升溫回流，脫水至水含量180pm，停止加熱；
(2.2)降溫后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入2.0當(dāng)量比的醇鈉(乙醇鈉)，維持內(nèi)溫在80。。；
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入2.0當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，升溫回流后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85 °C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.5%;
(2.4)降內(nèi)溫至70°C，調(diào)節(jié)pH值為3，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0089]實(shí)施例11:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)在實(shí)施例3制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽中加入2倍重量的甲苯，攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(氫氧化鉀)，15%重量的水，升溫回流，脫水至水含量200pm，停止加熱；
(2.2)降溫后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.05當(dāng)量比的醇鈉(叔丁醇鈉)，維持內(nèi)溫在50°C;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.0當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，升溫回流后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85 °C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.44%;
(2.4)降內(nèi)溫至60°C，調(diào)節(jié)pH值為1，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0090]實(shí)施例12:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)在實(shí)施例4制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽中加入8倍重量的甲苯，攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(碳酸氫鉀)，10%重量的水，升溫回流，脫水至水含量190pm，停止加熱；
(2.2)降溫后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.05當(dāng)量比的醇鈉(甲醇鈉)，維持內(nèi)溫在 70°C;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.5當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，升溫回流后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85 °C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.30%;
(2.4)降內(nèi)溫至65°C，調(diào)節(jié)pH值為2，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0091]實(shí)施例13:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)將實(shí)施例5制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽轉(zhuǎn)移入容器中，向該容器加入5倍重量的甲苯，緩慢攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(2:1的氫氧化鈉溶液和碳酸鈉)，15%重量的水，升溫回流，脫水至水含量160pm，停止加熱；
(2.2)降溫至70°C后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.6當(dāng)量比的醇鈉(甲醇鈉)，維持內(nèi)溫在65°C;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，滴加1.8當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，0.8h滴加完畢，升溫回流Ih后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85°C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.4%;
(2.4)降內(nèi)溫至60°C，加入500ml水，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0092]實(shí)施例14:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)將實(shí)施例6制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽轉(zhuǎn)移入容器中，向該容器加入8倍重量的甲苯，緩慢攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(碳酸鈉)，12%重量的水，升溫回流，脫水至水含量200pm，停止加熱；
(2.2)降溫至70°C后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.2當(dāng)量比的醇鈉(乙醇鈉)，維持內(nèi)溫在80°C;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，滴加1.4當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，1.0h滴加完畢，升溫回流Ih后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85°C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.3%;
(2.4)降內(nèi)溫至60°C，加入500ml水，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0093]實(shí)施例15:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)將實(shí)施例6制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽轉(zhuǎn)移入容器中，向該容器加入4倍重量的甲苯，緩慢攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(碳酸氫鈉)，5%重量的水，升溫回流，脫水至水含量200pm，停止加熱；
(2.2)降溫至70°C后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.8當(dāng)量比的醇鈉(叔丁醇鈉)，維持內(nèi)溫在70 °C;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，滴加1.1當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，0.9h滴加完畢，升溫回流Ih后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85°C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.28%;
(2.4)降內(nèi)溫至60°C，加入500ml水，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0094]實(shí)施例16:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(2.1)將實(shí)施例6制備得到的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽轉(zhuǎn)移入容器中，向該容器加入5倍重量的甲苯，緩慢攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿(氫氧化鈉)，20%重量的水，升溫回流，脫水至水含量168pm，停止加熱；
(2.2)降溫至70°C后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.2當(dāng)量比的醇鈉(甲醇鈉)，維持內(nèi)溫在75°C;
(2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，滴加1.3當(dāng)量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，1.2h滴加完畢，升溫回流Ih后，蒸餾脫去低沸物至內(nèi)溫85°C左右停止蒸餾，此時(shí)用HPLC檢測對(duì)氯苯肼含量0.36%;
(2.4)降內(nèi)溫至65°C，加入500ml水，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為I，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。
[0095]以下實(shí)施例17?24是以實(shí)施例9?16制得中間體吡唑酮的甲苯溶液為原料制備吡唑醚菌酯中間體1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成過程。
[0096]實(shí)施例17:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)實(shí)施例9制得的甲苯溶液經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.2當(dāng)量比的堿(氫氧化鈉)和2倍重量的水，加熱至60 °C ;
(3.2)邊攪拌邊加入30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在0.9當(dāng)量，加入完畢后，保溫I小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.5%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，調(diào)節(jié)pH值為I，抽濾，水洗滌，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量98%，收率90%。
[0097]實(shí)施例18:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)實(shí)施例10制得的甲苯溶液經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入2.0當(dāng)量比的堿(1:1的氫氧化鉀和氫氧化鈉)液和5倍總量的水，加熱至90 °C ;
(3.2)邊攪拌邊加入30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在2.0當(dāng)量，加入完畢后，保溫2小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.26%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，調(diào)節(jié)pH值為3，抽濾，水洗滌，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.5%，收率91.2%。
[0098]實(shí)施例19:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)實(shí)施例11制得的甲苯溶液經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.5當(dāng)量比的堿(氫氧化鋰)和3.5倍重量的水，加熱至65 °C ;
(3.2)邊攪拌邊加入30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在1.2當(dāng)量，加入完畢后，保溫1.5小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.33%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，調(diào)節(jié)pH值為2，抽濾，水洗滌，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.1%，收率90.5%。
[0099]實(shí)施例20: 本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)實(shí)施例12制得的甲苯溶液經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.8當(dāng)量比的堿(2:1:1氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化鈣)和1倍重量的水，加熱至80 °C ;
(3.2)邊攪拌邊加入30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在1.6當(dāng)量，加入完畢后，保溫1.5小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.4%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，調(diào)節(jié)pH值為1.8，抽濾，水洗滌，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.2%，收率92.0%。
[0100]實(shí)施例21:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)將實(shí)施例13制得的甲苯溶液轉(zhuǎn)入另一容器中，經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.8當(dāng)量比的堿(2:1氫氧化鉀和氫氧化鈣)和8倍重量的水，加熱至85°C；
(3.2)快速攪拌下緩慢滴加30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在1.1當(dāng)量，滴加完畢后，保溫2小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.35%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，抽濾，水洗滌，50°C減壓干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.0%，收率91.8%。
[0101]實(shí)施例22:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)將實(shí)施例14制得的甲苯溶液轉(zhuǎn)入另一容器中，經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.7當(dāng)量比的堿(I: 2氫氧化鋰和氫氧化鈉)和4.5倍重量的水，加熱至70。。；
(3.2)快速攪拌下緩慢滴加30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在1.7當(dāng)量，滴加完畢后，保溫1.5小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.30%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為I，抽濾，水洗滌，80°(:減壓干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量98.9%，收率90.8%。
[0102]實(shí)施例23:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟:
(3.1)將實(shí)施例15制得的甲苯溶液轉(zhuǎn)入另一容器中，經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.4當(dāng)量比堿(氫氧化鈉)和5倍重量的水，加熱至80 °C ;
(3.2)快速攪拌下緩慢滴加30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在1.9當(dāng)量，滴加完畢后，保溫1.8小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.4%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，抽濾，水洗滌，60°C減壓干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.1%，收率91.2%。
[0103]實(shí)施例24:
本實(shí)施例涉及的合成過程包括以下順序步驟: (3.1)將實(shí)施例16制得的甲苯溶液轉(zhuǎn)入另一容器中，經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.3當(dāng)量比的堿(1:1氫氧化鈉和氫氧化鉀)和6倍重量的水，加熱至85°C；
(3.2)快速攪拌下緩慢滴加30%的雙氧水，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的量控制在1.6當(dāng)量，滴加完畢后，保溫2小時(shí)；
(3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量0.45%時(shí)停止反應(yīng)；
(3.4)將反應(yīng)液降至室溫，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.2，抽濾，水洗滌，70°C減壓干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.6%，收率90.7%。
[0104]以下實(shí)施例25?32涉及鄰硝基氯化芐的合成。
[0105]實(shí)施例25:
本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在鄰硝基甲苯中加入催化劑(50目的活性碳)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.01，20(^/11^11速度下攪拌并加熱至100°(:，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到4%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率39.7%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.097Mpa、溫度110°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0106]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.3%和產(chǎn)率83.7%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0107]實(shí)施例26:
本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在鄰硝基甲苯中加入催化劑(質(zhì)量比為2:1200g的活性碳和DMF組成的混合物)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.2，400r/min速度下攪拌并加熱至180°C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到6%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率41%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.098Mpa、溫度100°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0108]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.6%和產(chǎn)率80.0%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0109]實(shí)施例27:
本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在鄰硝基甲苯中加入催化劑(質(zhì)量比為1:1:2溴素、偶氮二異丁腈和偶氮二異庚腈組成的混合物)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.15，300r/min速度下攪拌并加熱至130 °C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.2%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.097Mpa、溫度115°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0110]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.0%和產(chǎn)率82.9%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0111]實(shí)施例28: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在鄰硝基甲苯中加入催化劑(質(zhì)量比為2:1溴素、偶氮二異庚腈組成的混合物)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.05，315r/min速度下攪拌并加熱至140°C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到4%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.1%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.098Mpa、溫度110°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0112]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.2%和產(chǎn)率86.0%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0113]實(shí)施例29:
本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在鄰硝基甲苯中加入催化劑(異丙基過氧化氫)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.9，305^11^11速度下攪拌并加熱至155°(:，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.6%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度_0.095Mpa、溫度118°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0114]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.2%和產(chǎn)率85.2%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0115]實(shí)施例30:
本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在鄰硝基甲苯中加入催化劑(偶氮二異庚腈)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:
0.84，345r/min速度下攪拌并加熱至160°C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到6%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率42%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-
0.098Mpa、溫度112°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0116]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.4%和產(chǎn)率83.8%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0117]實(shí)施例31:
本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在100ml的四口圓底燒瓶中，加入288.72g鄰硝基甲苯和定量的催化劑(質(zhì)量比為3: I:2:1五氯化磷、碘單質(zhì)、異丙基過氧化氫、DMF組成的混合物)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.72，35(^/11^11速度下攪拌并加熱至135°(:，緩慢通入氯氣，兩小時(shí)后取樣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到6%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.4%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.095Mpa、溫度115°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0118]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.6%和產(chǎn)率85.8%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0119]實(shí)施例32: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下:
在100ml的四口圓底燒瓶中，加入312.56g鄰硝基甲苯和定量的催化劑(質(zhì)量比為10:1溴素和單質(zhì)碘組成的混合物)，鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在l:0.08，235r/min速度下攪拌并加熱至140°C，緩慢通入氯氣，兩小時(shí)后取樣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率41%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.098Mpa、溫度109°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0120]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.2%和產(chǎn)率86.1%的生產(chǎn)效果(以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì))。
[0121]以下實(shí)施例33?40是以實(shí)施例25?33合成的鄰硝基氯芐為原料制備吡唑醚菌酯中間體的醚化反應(yīng)過程。
[0122]實(shí)施例33:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向?qū)嵤├?7制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例25制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑可選自鹵代脂肪族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自鹵化銨，如芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨等)的混合溶液中，攪拌下滴加堿(可選自堿金屬和堿土金屬氧化物，如氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀、氧化鎂和氧化媽等)的水溶液，控制反應(yīng)溫度為O 0C，反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到醚化產(chǎn)物2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0123]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.02:1.05;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在I:0.01o
[0124]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(Ν_4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.0%，產(chǎn)率90.0%的生產(chǎn)效果。
[0125]實(shí)施例34:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向?qū)嵤├?8制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例26制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑可選自芳香烴，如氯苯、甲苯、二甲苯等)、相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自聚乙二醇，如PEG400、PEG600和PEG800等)的混合溶液中，攪拌下滴加堿(可選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化媽等)的水溶液，控制反應(yīng)溫度為100 °C，反應(yīng)I小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到醚化產(chǎn)物2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0126]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為10%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.50:1.6；有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.20。
[0127]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，產(chǎn)率91.8%的生產(chǎn)效果。
[0128]實(shí)施例35: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向容器中加入實(shí)施例19制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例27制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑可選自酰胺，如DMF、DMA或NMP等)和相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5等)，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(可選自堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等)的水溶液，反應(yīng)溫度為20°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.8%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得釀化廣品2_[ (N-4-氯苯基)-3_P比卩坐氧基甲基]硝基苯。
[0129]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為20%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.11:1.20;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.08。
[0130]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.5%，產(chǎn)率92.2%的生產(chǎn)效果。
[0131]實(shí)施例36:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向容器中加入實(shí)施例20制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例28制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑可選自醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)和相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自四氟硼酸四丁基銨等)，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(可選自有機(jī)堿，如三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡啶等)的水溶液，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)；對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為
0.9%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0132]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.30:1.52；有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.12。
[0133]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.7%，產(chǎn)率92.5%的生產(chǎn)效果。
[0134]實(shí)施例37:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向容器中加入實(shí)施例21制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例29制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑為丙酮)和相轉(zhuǎn)移催化劑(芐基三乙基氯化銨)，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(氫氧化鈉)的水溶液，反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為1%時(shí)，停止反應(yīng)；調(diào)節(jié)溶液PH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0135]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為35%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.4:1.2;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.1。
[0136]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.5%，產(chǎn)率92.7%的生產(chǎn)效果。
[0137]實(shí)施例38:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向容器中加入實(shí)施例22制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例30制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑為質(zhì)量比2:1:1二氯乙烷、氯苯和丙酮的混合物)和相轉(zhuǎn)移催化劑(四丁基溴化銨)，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(氫氧化鈉)的水溶液，反應(yīng)溫度為50 °C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測取樣樣品，當(dāng)其中1- (4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.5%時(shí)，停止反應(yīng)；調(diào)節(jié)溶液pH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得釀化廣品2_[ (N_4_氣苯基)-3_P比卩坐氧基甲基]硝基苯。
[0138]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為25%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.2:1.2;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.15。
[0139]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.3%，產(chǎn)率93.0%的生產(chǎn)效果。
[0140]實(shí)施例39:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向容器中加入實(shí)施例23制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例31制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑為氯苯)和相轉(zhuǎn)移催化劑(芐基三乙基氯化銨)，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(氫氧化鉀)的水溶液，反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.6%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0141 ]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.50:1.46；有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.16。
[0142]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.6%，產(chǎn)率92.4%的生產(chǎn)效果。
[0143]實(shí)施例40:
本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下:
向容器中加入實(shí)施例24制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例32制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑為二氯乙烷)和相轉(zhuǎn)移催化劑(PEG400)，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(氫氧化鈉)的水溶液，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測檢測取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.8%時(shí)，停止反應(yīng)；調(diào)節(jié)溶液PH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0144]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.08:1.30；有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.10。
[0145]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，產(chǎn)率92.5%的生產(chǎn)效果。
[0146]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以對(duì)溴氯苯、水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、溶劑、催化劑反應(yīng)后制得對(duì)氯苯肼鹽酸鹽； (2)用步驟(I)制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與堿、醇鈉、丙烯酸酯反應(yīng)，在甲苯存在的情況下，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液； (3)將步驟(2)的甲苯溶液除甲苯后，加入堿液、雙氧水氧化后，制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇； (4)在鄰硝基甲苯中加入催化劑，加熱攪拌，并緩慢通入氯氣，待反應(yīng)結(jié)束后，回收鄰硝基甲苯，獲得鄰硝基氯化芐； (5)將步驟(3)制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇與步驟(4)制得的鄰硝基氯化芐進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得2_[ (N_4_氣苯基)-3_啦卩坐氧基甲基]硝基苯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(I)包括: (1.1)以當(dāng)量比為1: (I?5)的對(duì)溴氯苯和30?100%濃度的水合肼為反應(yīng)原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、溶劑、催化劑進(jìn)行反應(yīng)，所述對(duì)溴氯苯與加入的相轉(zhuǎn)移催化劑、催化劑、溶劑的重量比控制在1:(0.01?0.15):(0.01?0.2): (I?20); (1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，過濾分離固體，濾液經(jīng)蒸餾除去溶劑； (1.3)在步驟(1.2)所得殘留物中加入15?36%的鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為I?3，再充分?jǐn)嚢韬筮^濾； (1.4)將濾渣水洗、烘干得到對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(I)中，相轉(zhuǎn)移催化劑包括四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、18-冠-6、苯并18-冠-6、15-冠-5、PEG400、PEG600、PEG800中的一種或多種的組合。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(I)中，溶劑包括水、乙二醇、丙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、丙二醇醚中的一種或多種的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(I)中，催化劑包括氯化鎳、硫酸銅、氯化鈷、氯化亞銅、氯化銅、溴化銅、溴化亞銅、碘化亞銅中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(1)中，反應(yīng)過程包括:緩慢升溫并控制溫度至100?180°C，常壓回流或保壓反應(yīng)，保持溫度反應(yīng)I?15h，取樣HPLC檢測至對(duì)氯苯肼不再增加，即停止反應(yīng)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(2)包括下述順序的步驟: (2.1)在步驟(I)制得的對(duì)氯苯肼鹽酸鹽中加入2?10倍重量的甲苯，攪拌下，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽等當(dāng)量的比值加入堿，O?20%重量的水，充分?jǐn)嚢韬笊郎鼗亓?，脫水至水含?lt;200pm，停止加熱； (2.2)降溫后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.05?2.0當(dāng)量比的醇鈉，維持內(nèi)溫在50?80 °C; (2.3)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.0?2.0當(dāng)量比的丙烯酸酯，升溫回流后，蒸餾脫去低沸物； (2.4)降內(nèi)溫至60?70°C，調(diào)節(jié)pH值為I?3，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取后，合并有機(jī)相，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(2 )中，堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(3)包括下述順序的步驟: (3.1)步驟(2)的甲苯溶液經(jīng)減壓蒸餾除去甲苯后，以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的量計(jì)，加入1.2?2.0當(dāng)量比的堿和2?10倍重量的水，加熱至60?90°C ; (3.2)邊攪拌邊加入30%的雙氧水，以氯苯肼鹽酸鹽計(jì)，所加雙氧水的的量控制在0.9?2.0當(dāng)量，加入完畢后，保溫I?2小時(shí)； (3.3)用HPLC檢測吡唑酮含量彡0.5%時(shí)停止反應(yīng)； (3.4)將反應(yīng)液降至室溫，調(diào)節(jié)pH值為I?3，抽濾，水洗滌，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述步驟(3.1)中，堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化I丐中的一種或多種。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(4)中，按質(zhì)量比計(jì)，鄰硝基甲苯:催化劑=1: (0.01?0.2)。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(4)中，催化劑包括:50?200目的活性碳、溴素、單質(zhì)碘、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、五氯化磷、三氯化磷、過氧化苯甲酰、異丙基過氧化氫、DMF中的一種或多種的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(4)中，加熱溫度控制在100?180°C，攪拌速率控制在彡200r/min。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(4)中，反應(yīng)過程中，使用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到4?6%，停止反應(yīng)。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(4)中，反應(yīng)結(jié)束后，在真空度高于-0.095Mpa、溫度小于120°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(4)中，回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化節(jié)固體粉末。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:在所述步驟(5)中，醚化反應(yīng)包括:向1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、步驟A制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑的混合溶液中，攪拌下滴加堿的水溶液，控制反應(yīng)溫度為O?100°C，反應(yīng)I?6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到2-[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為1?40%，所述混合溶液中，1- (4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:(1.02?1.50):(1.05?1.6)。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的一種合成吡唑醚菌酯中間體的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1: (0.01?0.20)。
【文檔編號(hào)】C07D231/22GK106008348SQ201610396768
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月7日
【發(fā)明人】劉虎, 王文, 馬青偉, 陳熙, 李舟, 張華 , 王蕾
【申請(qǐng)人】四川福思達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司