一種具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物及其制備方法和用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。該類化合物具有如式2或式3所示的結(jié)構(gòu)，其中，R1、R2、R3各自獨立地選自氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素、三鹵代甲基中；R為乙基或乙烯基。本發(fā)明具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物具有良好的抑制雞毒支原體活性，特別適合作為新型抗支原體藥物用于防治人或動物支原體感染性疾病。
【專利說明】
一種具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物及其制備方法和 用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物及 其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 支原體由Nocard等于1898年發(fā)現(xiàn)，是一種不具有細(xì)胞壁的原核生物，其細(xì)胞中唯 一可見的細(xì)胞器是核糖體。支原體能透過細(xì)菌濾器，對熱的抵抗力與細(xì)菌相似。人致病支原 體中，肺炎支原體引起肺炎，人型支原體、解脲支原體和生殖支原體主要引起泌尿生殖道感 染;動物治病支原體在獸醫(yī)臨床常引起畜禽呼吸系統(tǒng)感染性疾病。因肺炎支原體無細(xì)胞壁， 青霉素、頭孢菌素等作用于細(xì)菌細(xì)胞壁類抗菌藥物無效。人醫(yī)臨床上大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物 如紅霉素、羅紅霉素和阿奇霉素是支原體感染治療的首選藥物，氟喹諾酮類和四環(huán)素類藥 物也用于肺炎支原體肺炎的治療;獸醫(yī)臨床除上述藥物外，截短側(cè)耳素類藥物如泰妙菌素、 沃尼妙林也常用于支原體感染如支原體感染所致畜禽呼吸系統(tǒng)疾病的治療。
[0003] 截短側(cè)耳素（如式1所不）由高等真菌？16111'〇1：118111111：；[112(?1'.)3&(^.和？16111'01：118 Passeckeranius Pilat產(chǎn)生的一種三環(huán)二砲化合物。該類化合物的作用祀點為細(xì)菌50S核 糖體亞基的肽轉(zhuǎn)移酶中心(PTC)，有別與臨床廣泛應(yīng)用的其他抗菌藥物。基于其獨特的抗菌 機(jī)制，該類抗菌藥物對各種支原體及部分革蘭氏陰性菌均有很強(qiáng)的抗菌活性。
[0004] 基于截短側(cè)耳素獨特的抗菌活性，自其1951年被發(fā)現(xiàn)及確定結(jié)構(gòu)以來，備受藥物 研發(fā)工作者關(guān)注。除動物專用抗菌藥泰秒菌素 (Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)之外， 2007年通過美國FDA批準(zhǔn)了首個用于人醫(yī)臨床的截短側(cè)耳素類藥物瑞它莫林 (Retapamulin)〇
[0005] 由于截短側(cè)耳素類化合物的作用機(jī)制與目前臨床廣泛應(yīng)用的抗生素不同，故針對 截短側(cè)耳素類抗菌藥的耐藥菌尚不多見。與以青霉素、頭孢菌素、沙星類抗菌藥，基于同一 母核開發(fā)成功的藥物動輒數(shù)十種相比，基于截短側(cè)耳素僅成功開發(fā)三種抗菌藥，我們有理 由相信，可成功開發(fā)更多截短側(cè)耳素類抗菌藥。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種具有硫醚 側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物。
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方 法。
[0009] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物在人醫(yī)及 獸醫(yī)臨床的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0011] -種具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物，該類化合物具有如式2或式3所示的結(jié) 構(gòu)：
[0012]
[0013]其中，Ri為氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素或三鹵代甲基中的一種；
[0014] R2為氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素或三鹵代甲基中的一種；
[0015] R3為氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素或三鹵代甲基中的一種；
[0016] R為乙基或乙烯基。
[0017] 上述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物，還包括上述化合物在藥學(xué)上可接受 的鹽，所述藥學(xué)上可接受的鹽為截短側(cè)耳素類化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋 酸、富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺 酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。
[0018] 上述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，包括以下操作步驟：
[0019] (1)將截短側(cè)耳素與磺酰氯反應(yīng)，獲取如式4所示結(jié)構(gòu)的中間體I;
[0020]
[0021] 其中，R4為甲基、對甲基苯基或苯基中的一種；
[0022] (2)將式4所示中間體I作為原料，通過碘化鈉進(jìn)一步活化，再與2-氨基-5-巰基-1， 3，4-噻二唑反應(yīng)，得到式3所示的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物；
[0023] (3)將步驟(2)獲得的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物18作為原料，與各取代 酰氯反應(yīng)，得到式3所示的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物。
[0024]步驟(1)所述反應(yīng)是采用吡啶作為溶劑，在0°C條件下反應(yīng)3小時;所述磺酰氯與截 短側(cè)耳素摩爾比為1.1:1。
[0025] 步驟(2)所述活化是以乙腈作為溶劑先溶解中間體I，乙腈用量為中間體I質(zhì)量的 30倍，再加入碘化鈉和碳酸鉀，其中碳酸鉀與中間體I摩爾比為2.2:1，碘化鈉摩爾數(shù)為碳酸 鉀的5%，加熱回流1小時;所述反應(yīng)之前先將2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑溶于堿溶液，堿 溶液用量為溶質(zhì)質(zhì)量的1倍，再與活化所得產(chǎn)物一起加熱回流2小時。
[0026] 步驟(3)所述反應(yīng)是采用步驟(2)獲得的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物18 為原料，乙酸乙酯作為溶劑，加入等摩爾取代苯甲酰氯，65~75°C加熱攪拌反應(yīng)lh。
[0027] 上述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，具體包括以下操作步驟：
[0028] (i)取截短側(cè)耳素溶于吡啶，攪拌均勻后，冰浴至混合溶液降溫至0°C，加入對甲苯 磺酰氯;冰浴〇°C下攪拌反應(yīng)3h，加入50ml 0°C冰水淬滅反應(yīng);反應(yīng)液倒入250ml分液漏斗， 加入50ml氯仿萃取，棄去水相，有機(jī)相依次用出5〇4洗滌2次、飽和NaHC0 3溶液洗滌2次，50ml 水洗滌2次，無水Na2S04干燥;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干有機(jī)相，用異丙醇復(fù)溶并重結(jié)晶，得白色粉末產(chǎn)物 即為22-0- (4-甲基苯磺?；?氧乙?；盍?；
[0029] (i i)取22-0-(4-甲基苯磺?；?_氧乙?；盍秩苡谝宜嵋阴?，加入無水碘化鈉， 70 °C加熱攪拌反應(yīng)0.5h，加入2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的堿溶液，加熱攪拌反應(yīng)2h，將 反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加氯仿萃取，取有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸干，所得混合物經(jīng)二氯甲烷復(fù)溶，柱 層析分離得到式3所示的化合物:14-0-[2_氨基-1，3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙林；
[0030] (iii)取14-0-[2-氨基-1，3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍秩苡谝宜嵋阴ィ謩e加 入等摩爾取代苯甲酰氯，加熱攪拌反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物;所得反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸干得混合物經(jīng)二 氯甲烷復(fù)溶，根據(jù)TLC確定的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行柱分離;得純度較高的式2所示的化合物。
[0031] 上述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物在制備用于治療由支原體感染引起的 感染性疾病的抗菌藥物中的用途。
[0032] -種抗支原體感染藥物組合物，其包含上述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合 物。
[0033] 上述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物在制備治療支原體感染性疾病藥物中 的用途。
[0034] 所述支原體感染性疾病為人或動物經(jīng)支原體感染引起的感染性疾病。
[0035] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點及有益效果：
[0036] 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，合成了大量全新結(jié)構(gòu)的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè) 耳素類化合物，并進(jìn)行了廣泛的抗菌活性篩選，首次發(fā)現(xiàn)該類化合物具有良好的體外抗支 原體活性，特別適合作為新型抗菌藥物用于防治人或動物支原體感染性疾病。
【具體實施方式】
[0037] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0038] 中間體I制備實施例：
[0039] 將26.4mmol截短側(cè)耳素溶于20ml的吡啶并置于冰浴，29. Ommol磺酰氯溶于10ml吡 啶，緩慢加入上述的截短側(cè)耳素吡啶溶液。冰浴攪拌該混合液3小時后，依次加入冰水與三 氯甲烷各50ml，再轉(zhuǎn)移至分液漏斗中振搖，靜置待其分層。取有機(jī)相，依次用4mol/L的硫酸 100ml，飽和碳酸氫鈉溶液100ml，去離子水100ml洗滌。洗滌后有機(jī)相減壓蒸發(fā)有機(jī)溶液，往 剩余固體中加入異丙醇20ml，加熱溶解后再放冷，析出大量白色粉末，抽濾，并用異丙醇洗 滌濾渣。產(chǎn)物粉末中液體自然蒸發(fā)后稱重得中間體I，產(chǎn)率85%。中間體I的結(jié)構(gòu)為：
[0040]
1234567 其中，R4選自甲基、對甲基苯基、苯基中。 2
[0042] 實施例1:14-0-[ 2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?化合物18)合成 3 0 · 905mmo 1中間體I溶解在10ml乙酸乙酯中，加入鵬化鈉1 · 36mmo 1和碳酸鉀 0.905mmol，加熱回流1小時，加入2-氨基-5巰基-1，3，4-噻二唑的堿溶液，加熱攪拌反應(yīng)2h， 將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加氯仿萃取，取有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸干，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離 純化，得到化合物18:14-0-[2_氨基-1，3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?。冊-1^^31): Calcd for C24H36N3〇4S2(M+H+) :494.2142；Found:494.2164〇 4 實施例2:14-0-[2-(2-氟苯甲酰胺基)-l，3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙林(化合 物1)合成 5
[0045] 取lg化合物18溶于35ml乙酸乙酯，加入與化合物18等摩爾的2-氟苯甲酰氯，70°C 加熱攪拌反應(yīng)3h，重結(jié)晶或柱層析純化，即得目標(biāo)產(chǎn)物。所得反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸干得混合物經(jīng)二 氯甲烷復(fù)溶，加入lg 100-200目硅膠吸附干燥后，采用200-300目硅膠在常壓下裝柱，根據(jù) TLC確定的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行柱分離。既得純度較高的化合物1，產(chǎn)率85 %。HR-MS(ESI): Calcd for C31H39FN3O5S2 (M+H+): 616.2310 ； Found: 616.2331 〇 6 實施例3:14-0-[2-(3-氟苯甲酰胺基)-l，3,4_噻二唑-5-基]巰乙?；盍?化合 物2)合成 7 除以3-氟苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物2,產(chǎn)率 78 %。HR-MS (ESI): Ca 1 cd for C31H39FN3O5S2 (M+H+ ):616.2310;Found:616.2330〇
[0048] 實施例4:14-0-[2-(4-氟苯甲酰胺基)-l，3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?化合 物3)合成
[0049] 除以4-氟苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物3,產(chǎn)率 Te^oHR-MSCESIhCalcd for C3iH39FN3〇5S2(M+H+):616.2310;Found:616.2324· 〇
[0050] 實施例5:14-0-[2-(2-氯苯甲酰胺基)-l，3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?化合 物4)合成
[0051] 除以2-氯苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物4,產(chǎn)率 73% 〇HR-MS(ESI): Calcd for C3iH39C1N3〇5S2(M+H+) : 632 · 2014;Found: 632 · 2035 〇
[0052] 實施例6:14-0-[2-(3-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?化合 物5)合成
[0053] 除以3-氯苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物5,產(chǎn)率 82% 〇HR-MS(ESI): Calcd for C3iH39C1N3〇5S2(M+H+) : 632 · 2014;Found: 632 · 2029 〇
[0054] 實施例7:14-0-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-l，3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙林(化合 物6)合成
[0055] 除以4-氯苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物6,產(chǎn)率 88% 〇HR-MS(ESI): Calcd for C3iH39C1N3〇5S2(M+H+) : 632 · 2014;Found: 632 · 2044〇
[0056] 實施例8:14-0-[2-(2-硝基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙林(化 合物7)合成
[0057] 除以2-硝基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物7， 產(chǎn)率81 % DHR-MS(ESI): Calcd for C3iH39N4〇7S2(M+H+) : 643 · 2255;Found: 643 · 2272。
[0058] 實施例9:14-0-[2-(3-硝基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙林(化 合物8)合成
[0059] 除以3-硝基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物8， 產(chǎn)率78% JR-MSCESI): Calcd for C3iH39N4〇7S2(M+H+) : 643 · 2255 ;Found: 643 · 2276。
[0060] 實施例10:14-0-[2-(4-硝基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?(化合物9)合成
[0061] 除以4-硝基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物9， 產(chǎn)率92% jR-MSUSI): Calcd for C3iH39N4〇7S2(M+H+) : 643 · 2255 ;Found: 643 · 2284。
[0062] 實施例11:14-0-[2-(2-三氟甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；?林(化合物10)合成
[0063] 除以2-三氟甲基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合 物 10，產(chǎn)率86% DHR-MS(ESI): Calcd for C32H39F3N3〇5S2(M+H+): 666 · 2278 ;Found: 666 · 2301。
[0064] 實施例12:14-0-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙 林(化合物11)合成
[0065] 除以4-三氟甲基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合 物11，產(chǎn)率85% aHR-MSUSIhCalcd for C32H39F3N3〇5S2(M+H+) :666.2278;Found :666.2299。
[0066] 實施例13:14-0-[2-(2-甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙酰基妙林 (化合物12)合成
[0067] 除以2-甲基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物12， 產(chǎn)率78% oHR-MSCESI): Calcd for C32H42N3〇5S2(M+H+): 612 · 2560 ;Found: 612 · 2582〇
[0068] 實施例14:14-0-[2-(3-甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?(化合物13)合成
[0069] 除以3-甲基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物13， 產(chǎn)率77% oHR-MSCESI): Calcd for C32H42N3〇5S2(M+H+): 612 · 2560 ;Found: 612 · 2584。
[0070] 實施例15:14-0-[2-(4-甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?(化合物14)合成
[0071] 除以4-甲基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物14， 產(chǎn)率78% oHR-MSCESI): Calcd for C32H42N3〇5S2(M+H+): 612 · 2560 ;Found: 612 · 2582〇
[0072] 實施例16:14-0-[2-(3-甲氧基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?(化合物15)合成
[0073] 除以3-甲氧基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物 15，產(chǎn)率73% oHR-MSCESI): Calcd for C32H42N3〇6S2(M+H+): 628 · 2510 ;Found: 628 · 2536〇
[0074] 實施例17:14-0-[2-(4-甲氧基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?(化合物16)合成
[0075] 除以4-甲氧基-苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物 16，產(chǎn)率75% oHR-MSCESI): Calcd for C32H42N3〇6S2(M+H+): 628 · 2510 ;Found: 628 · 2539〇
[0076] 實施例18:14-0- [ 2-苯甲酰胺基-1，3，4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍?化合物17) 合成
[0077] 除以苯甲酰氯為起始原料外，以與實施例2所述相同方法，得到化合物17,產(chǎn)率 72% DHR-MS(ESI): Calcd for C3iH4〇N3〇5S2(M+H+): 598 · 2404;Found: 598 · 2429。
[0078] 上述實施例1-18所得化合物的編號及取代基情況見如下式2和式3結(jié)構(gòu)的化合物 和表1所示。
[0079]
[0080]表1實施例2-18所得化合物1 -17的編號及取代基情況
[0081]
[0082] 123456
或具有如下結(jié)構(gòu)的化合物： 2
[0084]
3 實驗實施例:體外支原體活性抑制實驗 4
[0086]實驗方法 5
[0087]采用瓊脂二倍稀釋法測定本發(fā)明所得的系列化合物的最小抑菌濃度(MIC)，實驗 6 對照藥物選用泰妙菌素，泰妙菌素為截短側(cè)耳素類動物專用抗菌藥，主要用于防治豬支原 體肺炎(氣喘病)等，對支原體的作用強(qiáng)于大環(huán)內(nèi)脂。使用多點接種器將菌液接種在含不同 濃度藥物的培養(yǎng)皿中，接種菌量為H^CFU/mldTr孵育24小時后觀察結(jié)果，以不長菌的培 養(yǎng)皿中的化合物濃度作為該化合物的最小抑菌濃度(MIC)。
[0088]實驗中采用菌株為雞毒支原體S6。
[0089] 受試化合物全部以DMF 1ml溶解，再用250mL容量瓶稀釋至起始濃度5120μg/ml，作 為儲備液。將儲備液以倍比稀釋法稀釋在培養(yǎng)皿中，每個培養(yǎng)皿含藥液2ml，以融化的MH培 養(yǎng)基稀釋至20ml，使系列培養(yǎng)皿中受試化合物的終濃度分別為64，32，16,8,4,2，1，0.5， 0.25,0.125,0.0625,0.0313,0.0152μg/ml〇
[0090] 每排放無菌的2mL EP管15個，將液體培養(yǎng)基在第一管中加入0.9mL，其余各管加入 0.5mL，取配好的藥液0. lmL加入第一管中充分混合后，取0.5mL加入第二管中，依次類推，最 后吸出的0.5mL棄去，然后每管中加入稀釋好的菌液0.5mL，蓋好蓋子，另作空白對照，37°C 培養(yǎng)，觀察支原體的生長情況。
[0091] 下表2為MIC結(jié)果。
[0092]
12 由上表2可知化合物18具有良好的雞毒支原體抑制活性，與泰妙菌素相當(dāng)。 2 上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物，其特征在于:該類化合物具有如式2或式 3所示的結(jié) 其中，R1為氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素或三鹵代甲基中的一種； R2為氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素或三鹵代甲基中的一種； R3為氫、甲氧基、甲基、羥基、硝基、鹵素或三鹵代甲基中的一種； R為乙基或乙烯基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物，其特征在于:所述的具 有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物還包括權(quán)利要求1所述的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽， 所述藥學(xué)上可接受的鹽為截短側(cè)耳素類化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富 馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷 氨酸或天冬氨酸形成的鹽。3. 權(quán)利要求1或2所述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，其特征在 于:包括以下操作步驟： (1) 將截短側(cè)耳素^^昔西ΦΛΓ G由拔11% φι IWU太T. 其中，R4為甲基、對甲基苯基或苯基中的一種； (2) 將式4所示中間體I作為原料，通過碘化鈉進(jìn)一步活化，再與2-氨基-5-巰基-1，3,4- 噻二唑反應(yīng)，得到式3所示的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物； (3)將步驟(2)獲得的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物18作為原料，與各取代酰氯 反應(yīng)，得到式3所示的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，其特征在 于:步驟（1)所述反應(yīng)是采用吡啶作為溶劑，在〇°C條件下反應(yīng)3小時;所述磺酰氯與截短側(cè) 耳素摩爾比為1.1:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，其特征在 于:步驟(2)所述活化是以乙腈作為溶劑先溶解中間體I，乙腈用量為中間體I質(zhì)量的30倍， 再加入碘化鈉和碳酸鉀，其中碳酸鉀與中間體I摩爾比為2.2:1，碘化鈉摩爾數(shù)為碳酸鉀的 5%，加熱回流1小時;所述反應(yīng)之前先將2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑溶于堿溶液，堿溶液 用量為溶質(zhì)質(zhì)量的1倍，再與活化所得產(chǎn)物一起加熱回流2小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，其特征在 于：步驟(3)所述反應(yīng)是采用步驟(2)獲得的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物18為原 料，乙酸乙酯作為溶劑，加入等摩爾取代苯甲酰氯，65~75°C加熱攪拌反應(yīng)lh。7. 權(quán)利要求1或2所述的具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，其特征在 于:具體包括以下操作步驟： (i) 取截短側(cè)耳素溶于吡啶，攪拌均勻后，冰浴至混合溶液降溫至〇°C，加入對甲苯磺酰 氯;冰浴0 °C下攪拌反應(yīng)3h，加入50ml 0 °C冰水淬滅反應(yīng);反應(yīng)液倒入250ml分液漏斗，加入 50ml氯仿萃取，棄去水相，有機(jī)相依次用出5〇4洗滌2次、飽和NaHCO 3溶液洗滌2次，50ml水洗 滌2次，無水Na2SO4干燥;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干有機(jī)相，用異丙醇復(fù)溶并重結(jié)晶，得白色粉末產(chǎn)物即為 22-0-( 4-甲基苯磺?；?氧乙?；盍?； (ii) 取22-0-(4-甲基苯磺?；?-氧乙?；盍秩苡谝宜嵋阴ィ尤霟o水碘化鈉，70°C 加熱攪拌反應(yīng)〇. 5h，加入2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的堿溶液，加熱攪拌反應(yīng)2h，將反應(yīng) 液倒入分液漏斗中，加氯仿萃取，取有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸干，所得混合物經(jīng)二氯甲烷復(fù)溶，柱層析 分離得到式3所示的化合物:14-0-[2_氨基-1，3，4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍郑? (i i i)取14-0- [ 2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基]巰乙?；盍秩苡谝宜嵋阴ィ謩e加入等 摩爾取代苯甲酰氯，加熱攪拌反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物;所得反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸干得混合物經(jīng)二氯甲 烷復(fù)溶，根據(jù)TLC確定的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行柱分離;得純度較高的式2所示的化合物。8. 權(quán)利要求1或2所述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物在制備用于治療由支原體 感染引起的感染性疾病的抗菌藥物中的用途。9. 一種抗支原體感染藥物組合物，其特征在于:包含權(quán)利要求1或2中所述的具有硫醚 側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物。10. 權(quán)利要求1或2所述具有硫醚側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物在制備治療支原體感染性 疾病藥物中的用途，其特征在于:所述支原體感染性疾病為人或動物經(jīng)支原體感染引起的 感染性疾病。
【文檔編號】A61K31/433GK106008395SQ201610472526
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月22日
【發(fā)明人】湯有志, 王文湘, 劉雅紅, 方茜
【申請人】華南農(nóng)業(yè)大學(xué)