布洛芬聚乙二醇酯的制備方法及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種化學(xué)名為2?（4?異丁苯基）丙酸聚乙二醇酯的新化合物布洛芬聚乙二醇酯及其制劑和制備方法。該化合物是通過將聚乙二醇（PEG）與布洛芬（IBU）溶解在乙腈中、在催化劑以及脫水劑存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，純化后得到不同分子量的布洛芬聚乙二醇酯（IPE）。該化合物可與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合制備成片劑、膠囊劑等各種劑型。該化合物或以該化合物為活性成分的制劑具有消炎及鎮(zhèn)痛作用。此方法工藝簡單、操作安全、成本低、易于實(shí)現(xiàn)布洛芬聚乙二醇酯的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
布洛芬聚乙二醇酯的制備方法及其制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種布洛芬聚乙二醇酯藥用化合物及其制劑和 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非留體抗炎藥（Nonsteroidal anti - inflammatory drug，NSAIDs)是一種非留類 固醇藥物，具有抗血小板聚集、鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱等作用，在臨床上被廣泛應(yīng)用。自阿司匹林 在1898年首次合成后，100多年來已有百余種、上千個(gè)品牌的NSAIDs類藥物上市，廣泛用于 抗炎、抗風(fēng)濕、止痛和抗凝血等方面，己成為全球使用最多的藥物種類之一，其中不少藥物 已作為非處方藥(0TC)使用。NSAIDs的作用機(jī)理是：抑制環(huán)氧酶（C0X)，降低體內(nèi)前列腺素 (PGs)的含量，從而達(dá)到解熱鎮(zhèn)痛、抗炎治療目的。
[0003] 布洛芬（IBU)屬于較為經(jīng)典的NSAIDs藥，是非選擇性⑶對φ制劑。臨床上主要用于 緩解各種慢性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛癥狀，以及無病因治療及控制病程 的作用。對于治療非關(guān)節(jié)性各種軟組織風(fēng)濕性疼痛、運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛、急性的輕、中度疼 痛和對成人和兒童的發(fā)熱有解熱作用。與其他NSAIDs相比，IBU的鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的 16-32倍，解熱作用與阿司匹林相近但持續(xù)效果更好。
[0004] 布洛芬與其他NSAIDs相同，雖然在抗炎、鎮(zhèn)痛、治療阿爾茨海默病、預(yù)防腫瘤的發(fā) 生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要的作用，但其嚴(yán)重的副作用已引起人們的關(guān)注，如胃及十二 指腸潰瘍等消化道損害、肝腎損害、心腦血管損害等。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 利用聚合物作為藥物釋放系統(tǒng)在目前的醫(yī)學(xué)中發(fā)揮了重大作用。這種將聚合物與 藥物結(jié)合起來的做法被稱為聚合物治療。聚合物治療有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):提高水溶性;提高對 體內(nèi)各種酶的穩(wěn)定性并降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對藥物的攝取;使藥物具有一定的靶向性。聚乙 二醇(PEG)因其獨(dú)有的兩親性和生物相容性，為目前應(yīng)用最為廣泛的聚合物類載體之一。
[0007] PEG修飾小分子藥物可以改變化合物的理化性質(zhì)，且大部分的前藥是在達(dá)到具有 特異性的靶點(diǎn)后才能夠被激活繼而發(fā)揮藥效的。在一定程度上，PEG能夠使藥物持續(xù)且穩(wěn)定 地作用在特定的細(xì)胞或器官。因此，本發(fā)明合成一種布洛芬酯化物，此方法簡單易操作，副 反應(yīng)少且反應(yīng)條件較易達(dá)到。此酯化物可以改善原藥在水中的溶解性，期望提高其生物利 用度，降低藥物對胃腸道的刺激，在臨床治療上具發(fā)揮重要作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了提供一種布洛芬聚乙二醇酯（IPE)及其制備方法，采用一步 合成法是本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)，以IBU和PEG為原料，避免使用揮發(fā)性和毒性較大的試劑，可減少 合成步驟，避免造成大量原料及試劑的損耗，合成過程更加環(huán)保。另外，該種化合物的消炎 鎮(zhèn)痛效果具有尚效、長效、毒副作用小等特點(diǎn)。
[0009]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0010]本發(fā)明所述的布洛芬聚乙二醇酯具有如下結(jié)構(gòu)：
[0011]
[0012] 其中：n = 4~134,優(yōu)選為33~134。
[0013]本發(fā)明的布洛芬聚乙二醇酯合成過程如下：
[0014]
[0015]本發(fā)明中，布洛芬聚乙二醇酯的具體制備方法，包括：
[0016] (1)取PEG和IBU加入到有機(jī)溶劑中攪拌溶解；
[0017] (2)向上述燒瓶中加入N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 反應(yīng)2-30h，薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
[0018] (3)反應(yīng)結(jié)束后過濾除去不溶物，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，純化并干燥產(chǎn)物得到 IPEo
[0019] 其中步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑可以為乙腈，丙酮等有機(jī)溶劑;所述有機(jī)溶劑的用 量以IBU計(jì)，其體積(ml)為IBU(g)的30-60倍;PEG: IBU=1:1-1:10(mol，摩爾比）
[0020]步驟(2)所述的反應(yīng)溫度可以為0-35 °C條件下；步驟(2)所述的DCC的加入量與IBU 的加入量的摩爾比為：IBU: DCC= 1:1-1: 3JMAP的質(zhì)量為PEG與IBU總質(zhì)量的0.05-0.3%。 [0021] 步驟(3)中的展開劑為甲醇：乙酸乙酯，比例為1:1-1:3;步驟(3)所述的純化過程 中，向反應(yīng)物中加入2-10倍體積乙酸乙酯進(jìn)行多次提純，去除乙酸乙酯層，通風(fēng)干燥。產(chǎn)率 50-80% 〇
[0022]本發(fā)明的布洛芬聚乙二醇酯可以用以與藥學(xué)上可接受的載體制備臨床上可用的 劑型，從而增加藥物溶解性，提高生物利用度。
【具體實(shí)施方式】
[0023]以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0024]在本發(fā)明中，所有的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實(shí)施 例中的方法，如無特殊說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 布洛芬-聚乙二醇-1500酯的合成
[0027]向500mL的三頸瓶中加入布洛芬2.97g，加入100mL乙腈，攪拌溶解，再加入聚乙二 醇-1500 18.00g，再次加入適量乙腈，攪拌溶解，將DCC 3.00g和DMAP 0.096g加入到三頸瓶 后用剩余的乙腈(共300mL)沖洗瓶口和瓶壁，攪拌反應(yīng)24h，用薄層色譜法確定反應(yīng)終點(diǎn)（展 開劑：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 純，通風(fēng)干燥，得白色固體粉末，收率為50.07 ± 0.3 %，純度為99.77 %。
[0028] IR譜（cm-3 :3424·4,2890·1，2740·0,2694·5，1733·8，1627·2，1579·8，1467·6， 1383·9，1360，3，1343·3，1280·6，1242·4，1148·5，1114·5，1060·1。
[0029] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)：57.19(d ,J = 8.1Hz,3H) ,7.11 (d ,J = 7.9Hz , 2H) ,4.59(t ,J = 5.5Hz,3H) ,4.13(dd ,J = 11.5,5.3Hz,3H) ,4.00-3.79(m,4H), 3.76(d, J = 6.6Hz , 6H), 4.00-3.38(m,180H),3.34(s,10H),2.56-2.45(m,30H),2.41(d ,J = 7.0Hz,2H),1.37(d ,J = 7.1Hz,3H),0.85(d ,J = 6.6Hz,5H),0.01(s,3H).
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 布洛芬-聚乙二醇-6000酯的合成
[0032]向100mL的三頸瓶中加入布洛芬0.50g，加入20mL乙腈，攪拌溶解，再加入聚乙二 醇-1500 12.00g，再次加入適量乙腈，攪拌溶解，將DCC 0.50g和DMAP 0.016g加入到三頸瓶 后用剩余的乙腈(共50mL)沖洗瓶口和瓶壁，攪拌反應(yīng)24h，用薄層色譜法確定反應(yīng)終點(diǎn)（展 開劑：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 純，通風(fēng)干燥，得白色固體粉末，收率為63.17 ± 0.4 %，純度為99.68 %。
[0033] 實(shí)施例3
[0034]布洛芬聚乙二醇-1500酯的鎮(zhèn)痛活性
[0035] 選取20只正常昆明種小鼠，隨機(jī)分成4組，禁食過夜。第1組選取5只小鼠，作為空白 對照組，灌胃給予生理鹽水（l〇mg/kg體重）；第2組選取5只小鼠，作為IBU組，灌胃給予IBU水 混懸液（1 〇mg/kg，體重）；第3組選取5只小鼠，作為IPE組，灌胃給予IPE水溶液（10mg/kg，體 重）；第4組選取5只小鼠，作為IBU當(dāng)量組，灌胃給予IPE水溶液(60mg/kg，體重）。1小時(shí)后腹 腔注射〇. 7 %冰醋酸溶液(0. lmL/ 10g體重），觀察記錄注射致痛劑后5到20分鐘內(nèi)小鼠扭體 次數(shù)，計(jì)算鎮(zhèn)痛百分率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0036]
[0037] 表1 IBU，IPE灌胃給藥對醋酸致痛小鼠的鎮(zhèn)痛作用(mean土SD，n = 5)
[0038]
[0039] *Ρ〈〇·〇5
[0040] 實(shí)施例4
[00411布洛芬聚乙二醇-1500酯的抗炎活性
[0042] 選取20只正常昆明種小鼠，隨機(jī)分成4組，禁食過夜。第1組選取5只小鼠，作為空白 對照組，灌胃給予生理鹽水（l〇mg/kg體重）；第2組選取5只小鼠，作為IBU組，灌胃給予IBU水 混懸液（1 〇mg/kg，體重）；第3組選取5只小鼠，作為IPE組，灌胃給予IPE水溶液（1 Omg/kg，體 重）；第4組選取5只小鼠，作為IBU當(dāng)量組，灌胃給予IPE水溶液(60mg/kg，體重）。給藥45min 后，將0.03mL二甲苯均勻涂于小鼠右耳正反兩面致炎，15min后迅速脫頸椎處死小鼠，沿耳 廓剪下左右兩耳，用直徑8_的不銹鋼園沖沿耳緣相同部位沖下，精密天平稱重，以左、右兩 耳重量差作為腫脹度，計(jì)算抑制率。結(jié)果見表2。
[0043] 腫脹度=右耳重-左耳重
[0044]
[0045] 表2 IBU，IPE灌胃給藥對小鼠二甲苯耳腫脹影響(mean土SD，n = 5)
[0046]
[0047] *Ρ〈〇·〇5
[0048] 實(shí)施例5
[0049] 布洛芬聚乙二醇酯在水中的溶解度的測定
[0050] 25°C下，取IPE和IBU適量分別加到裝有一定量蒸餾水的燒杯中，磁力攪拌使其溶 解，持續(xù)加入樣品至不再溶解后恒溫間隔一段時(shí)間過濾，進(jìn)樣，直至樣品濃度不再改變后再 次測定MC和IPE的樣品濃度，所得結(jié)果即為在25 °C下，IBU和IPE在水中的溶解度。
[0051 ] 色譜條件：色譜柱:BenetnachTM Ci8(150 X 4 · 6mm，5μηι);流動(dòng)相：乙腈:醋酸鈉緩沖 溶液(60:40);流速1. OmL · min-1;檢測波長:263nm;柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20yL。
[0052] 溶解度測試結(jié)果可知，25°C下IBU和ΙΙ?在水中的溶解度分別為7.21 X 103yg · 100mL-1和1.36X 109yg · 100mL-、此數(shù)據(jù)表明IPE的溶解度明顯強(qiáng)于IBU，前者是后者的1.88 X105 倍。
[0053] 實(shí)施例6 布洛芬聚乙二醇酯 10. 0g 乳糖 180g
[0054] 玉米淀粉 40 g 硬贈(zèng)酸鎂 5g 制成1000片
[0055] 制備工藝:取羥丙基纖維素、布洛芬聚乙二醇酯用乙醇溶解，制成約10%的粘合劑 溶液;取過80目篩的泊洛沙姆和低取代羥丙甲纖維素混合均勻，加入上述乙醇溶液制成適 度的軟材，過14目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片，包衣。 每片含布洛芬聚乙二醇酯〇.lg。
[0056] 實(shí)施例7
[0057] 處方：
[0058]布洛芬聚乙二醇酯 20g
[0059] 淀粉 60g
[0060] 糊精 30g
[0061 ] 10 %淀粉漿適量
[0062]制備工藝:取布洛芬聚乙二醇酯溶于少量的水中形成溶液，與淀粉和糊精混合，加 淀粉漿制成軟材，過14目，于55°C干燥，整粒，填入空膠囊中，即得。每個(gè)膠囊含布洛芬聚乙 二醇酯〇.2g。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 布洛芬聚乙二醇酯，其特征在于，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物：其中，η為4~134。2. 如權(quán)利要求1所述的布洛芬聚乙二醇酯，其中，η為4~134。3. 如權(quán)利要求1所述布洛芬聚乙二醇酯的制備方法，其特征在于： (1) 將PEG和IBU置于圓底燒瓶中，有機(jī)溶劑溶解。 (2) 向上述燒瓶中加入N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶，反應(yīng)2-30h，薄層色 譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。 (3) 反應(yīng)結(jié)束后過濾除去不溶物，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，純化并干燥產(chǎn)物得到IPE:4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，PEG與IBU的摩爾比為1:1-1:10。5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，DCC的加入量與IBU的加入量的摩爾比為： IBU:DCC= 1:1-1:3，DMAP的質(zhì)量為PEG與IBU總質(zhì)量的0·05-0· 3%。6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機(jī)溶劑為乙腈或丙酮;所述 的反應(yīng)溫度為0-35 °C。7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（2)中的展開劑為甲醇-乙酸乙酯，兩者 體積比為1:1-1:3。8. 如權(quán)利要求3-7任何一項(xiàng)所述的方法，其中IPE的制備過程中可采用磁力攪拌和機(jī)械 攪拌，攪拌速度為100-2000rpm。9. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述布洛芬聚乙二醇酯和藥學(xué)上可接受的載 體。10. 權(quán)利要求1或2所述的布洛芬聚乙二醇酯在制備提高藥物生物利用度制劑中的應(yīng) 用。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK106008955SQ201610403983
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】王晶, 張向榮, 李岳, 陳磊
【申請人】沈陽藥科大學(xué)