三環(huán)三唑化合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)所示的新型三環(huán)三唑化合物及其制備方法、包含其的組合物以及其作為用于治療例如疼痛相關(guān)疾病的藥物的用途，其中所述化合物對(duì)σ受體(特別是σ-1受體)具有極大的親和性?！緦＠f(shuō)明】Ξ環(huán)Ξ性化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明設(shè)及對(duì)σ受體(特別是0-1受體)具有高親和性的新型Ξ環(huán)Ξ挫化合物，W及其制備方法，包含該Ξ環(huán)Ξ挫化合物的組合物及其作為藥劑的用途?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]近年來(lái)，通過更好地了解與目標(biāo)疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)極大地幫助了新型治療試劑的研究。運(yùn)些蛋白質(zhì)的一個(gè)重要的種類為0(0)受體，其為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(與煩躁、幻覺和類鴉片的強(qiáng)屯、劑作用有關(guān)）的細(xì)胞表面受體。由0受體的生物學(xué)和功能的研究來(lái)看，已經(jīng)提出W下證據(jù)：〇受體的配體可W用于治療精神病和運(yùn)動(dòng)障礙，例如張力失常和遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙，W及與慢性舞蹈?。℉untington'schorea)或Tourette綜合征有關(guān)的W及在Parkinson疾病中的運(yùn)動(dòng)障礙（Walker,J.Μ.etal,PharmacologicalReviews,1990,42,355)。已經(jīng)報(bào)告，已知的日受體的配體(林卡挫）在臨床上顯示出治療精神病的作用（Snyder,S.Η.,La;rgent,B丄.J.化uropsychiatry1989,1,7)。Σ結(jié)合位點(diǎn)對(duì)某些鴉片制劑鎮(zhèn)痛藥的右旋異構(gòu)體(例如(+)SKF10047,(+)環(huán)挫辛和(+)戊挫辛）W及還對(duì)一些發(fā)作性睡眠病藥(氣贓下苯)具有優(yōu)選的親和性。[0003]如本申請(qǐng)中所用，"0受體(多種Γ是公知的，并且使用W下標(biāo)準(zhǔn)定義:該結(jié)合位點(diǎn)代表了不同于類鴉片、NMDA、多己胺能和其他已知的神經(jīng)傳遞素或激素受體家族的典型蛋白質(zhì)（G.Ronsisvalleetal.PureAppl.Qiem.73,1499-1509(2001))。[0004]Σ受體具有至少2個(gè)亞型，其可W通過運(yùn)些藥物活性藥品的立體選擇性異構(gòu)體來(lái)區(qū)分。SKF10047對(duì)σ1(σ-1)位點(diǎn)具有納摩爾的親和性，并且對(duì)σ2(σ-2)位點(diǎn)具有微摩爾的親和性。氣贓多對(duì)巧巾亞型具有類似的親和性。[0005]Σ-1受體為在許多成人哺乳動(dòng)物組織(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、睪丸、胎盤、腎上腺、脾、肝臟、腎、胃腸道）中W及在最早期的胚胎發(fā)育中表達(dá)的非-opiaceous型受體，并且其明顯設(shè)及大量的生理學(xué)功能。已經(jīng)描述了其對(duì)多種藥物的高度親和性，例如SKF-10047，(+)-戊挫辛，氣贓下苯和林卡挫等（已知的具有止痛、抗焦慮、抗抑郁、抗健忘、抗精神病的和神經(jīng)保護(hù)活性的配體）。在與止痛、焦慮、吸毒、健忘、抑郁、精神分裂、壓力、神經(jīng)保護(hù)和精神病有關(guān)的過程中，就其可能的生理學(xué)作用方面，Σ-1受體在藥理學(xué)方面受到極大的關(guān)注([Kaiseretal(1991)Neurotransmissions7(1):1-5],[Walker,J.M.etal,PharmacologicalReviews,1990,42,355]和[BowenW.0.(2000)曲armaceuticaActaHelvetiae74:211-218])〇[0006]此外，0-2受體也在許多的成人哺乳動(dòng)物組織(例如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝、腎）中表達(dá)。Σ-2受體可W為新的細(xì)胞調(diào)亡途徑(其在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖或細(xì)胞發(fā)育中可W起重要的作用）中的成分。所述的途徑似乎由與細(xì)胞內(nèi)膜連接的0-2受體(位于儲(chǔ)存巧的細(xì)胞器中，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，其還具有由運(yùn)些細(xì)胞器釋放巧的能力）組成。巧信號(hào)可W用于正常細(xì)胞的信號(hào)傳遞途徑和/或誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。[0007]Σ-2受體的激動(dòng)劑誘導(dǎo)了細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，多種類型的細(xì)胞系的細(xì)胞調(diào)亡，并調(diào)節(jié)P-糖蛋白mRNA的表達(dá)，運(yùn)樣可w潛在地用作用于治療癌癥的抗腫瘤試劑。事實(shí)上，已經(jīng)觀察0-2受體激動(dòng)劑在抗普通抗腫瘤試劑(其破壞DNA)的哺乳動(dòng)物腫瘤細(xì)胞系中會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。此外，σ-2受體的激動(dòng)劑在該激動(dòng)劑為非毒性的濃度下會(huì)增強(qiáng)運(yùn)些抗腫瘤試劑的細(xì)胞毒性作用。因此，0-2受體的激動(dòng)劑在誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的劑量下或在亞毒性劑量下可W作為抗腫瘤試劑而與其他抗腫瘤試劑組合，從而逆轉(zhuǎn)對(duì)藥品的抗性，由此允許使用較低劑量的抗腫瘤試劑，并相應(yīng)地降低其不利的作用。[0008]Σ-2受體的括抗劑可W預(yù)防由典型的氨基試劑所引起的不可逆的運(yùn)動(dòng)副作用。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)0-2受體的括抗劑可W用作用于改善患者中由于神經(jīng)病慢性治療(使用典型的抗精神病藥品，例如氣贓下苯)而出現(xiàn)的延遲運(yùn)動(dòng)障礙的減弱作用的試劑。此外，0-2受體在某些退行性素亂(其中阻斷運(yùn)些受體是有用的）中似乎起作用。[0009]內(nèi)源0配體是未知的，但是已經(jīng)表明孕酬是其中之一?？尚械?位點(diǎn)介導(dǎo)的藥品作用包括調(diào)控谷氨酸鹽受體的功能，神經(jīng)傳遞素應(yīng)答，神經(jīng)保護(hù)，行為和認(rèn)知(Quirion，R.etal.化endsPharmacol.Sci.，1992,13:85-86)。大部分的研究表明σ結(jié)合位點(diǎn)（受體)是信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的質(zhì)膜元件。據(jù)報(bào)告為選擇性日配體的藥品已經(jīng)評(píng)價(jià)為抗精神病藥化anner，M.etal.Proc.化tl.Acad.Sci.，1996,93:8072-8077)oCNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在的σ受體表明了其可W作為3個(gè)系統(tǒng)之間的連接的可能性。[0010]鑒于σ受體的激動(dòng)劑或括抗劑的潛在治療應(yīng)用，大量的努力致力于發(fā)現(xiàn)選擇性配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的σ受體配體。[001。例如國(guó)際專利申請(qǐng)W02007/098961描述了對(duì)σ受體具有藥理學(xué)活性的4，5，6，7四氨苯并[b]嚷吩衍生物。[0012]在EP1847542中還公開了螺[苯并化喃]或螺[苯并巧喃]衍生物，W及在0受體上具有藥理學(xué)活性的化挫衍生物化P1634873)。[0013]W02009/071657公開了與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，而本發(fā)明的化合物額外顯示出對(duì)0受體的活性。但是，上述文件中公開的化合物在生理學(xué)介質(zhì)中未顯示足夠的溶解度，W確保該化合物一旦給予患者便具有其合適的生物利用性。[0014]令人意外地，本發(fā)明的發(fā)明人觀察到具有通式（I)的Ξ環(huán)Ξ挫化合物不僅顯示對(duì)σ受體由良好至優(yōu)異的親和性(運(yùn)使得它們?cè)谟糜陬A(yù)防和/或治療與〇受體有關(guān)的素亂或疾病的藥劑特別適合作為藥物活性試劑），而且它們還令人意外地具有在生理學(xué)介質(zhì)中具有高溶解度的優(yōu)點(diǎn)。由于在水性介質(zhì)中的溶解度潛在地影響了藥品的生物利用性，所W其受到了最高的關(guān)注。在一些情況下，溶解度直接影響藥品的溶解速率，其可W加速藥品的吸收并由此快速地發(fā)揮作用。[001引發(fā)明概述[0016]本發(fā)明公開了對(duì)0受體具有極大的親和性并且在生理學(xué)介質(zhì)中具有高溶解度的、可W用于治療σ相關(guān)素亂或疾病的新型化合物。[0017]具體而言，本發(fā)明的目的在于通式（I)所示的新型Ξ環(huán)Ξ挫，W及其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：[001引[0019]其中；[0020]化選自：[0021]-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可W被至少一個(gè)面素原子可任選地取代；[0022]-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可W與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)稠合；[002；3]-(C(R3)2)廠雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-燒氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且包含至少一個(gè)氧原子；[0024]R2選自：[0025]-苯基，其可W被選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代.[0026]-雜芳基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代燒基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；[0027]-雜環(huán)烷基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；[002引R3為Η或Cl-3烷基；[0029]m為1至3;[0030]η為0至3;[00別]前提條件是當(dāng)化為-(C(化)2)m-芳基時(shí)，R2不為苯基。[0032]本發(fā)明的目的還在于用于制備式(I)所示的化合物的不同方法。[0033]本發(fā)明的另一個(gè)目的是指通式I所示的此類化合物用于治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病或狀況(特別是0-1介導(dǎo)的疾病或狀況）的用途。在σ受體介導(dǎo)的疾病或狀況的類別(本發(fā)明的化合物對(duì)該類別的疾病或狀況是有效的）中，可W提及腹瀉，脂蛋白素亂，高脂血癥，高甘油Ξ醋血癥，血膽固醇過多癥，肥胖癥，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，屯、律失常，潰瘍，青光目艮，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知障礙，神經(jīng)變性疾病，脫髓銷病，藥品和化學(xué)物質(zhì)上癒(包括可卡因）藥品和化學(xué)物質(zhì)上癒，安非他明，乙醇和尼古下，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，缺血性卒中，癒痛，中風(fēng)，壓力，癌癥，精神病狀況(特別是抑郁，焦慮或精神分裂癥），炎癥或自身免疫疾病。本發(fā)明的化合物特別用于治療和預(yù)防疼痛，特別是與觸誘發(fā)痛和/或痛覺過敏有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛狀況。[0034]此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于藥物組合物，其包含通式(I)所示的一種或多種化合物w及至少一種藥物可接受的賦形劑?？蓋改變根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，w便通過任何給予途徑給予，可W為口服或腸胃外，例如肺部的、鼻的、直腸的和/或靜脈內(nèi)。因此，可W改變根據(jù)本發(fā)明的配制物，用于局部或系統(tǒng)應(yīng)用，特別是皮膚、皮下、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺、口腔、舌下、鼻、經(jīng)皮、陰道、口服或腸胃外應(yīng)用。[0035]發(fā)明詳述[0036]本發(fā)明首先設(shè)及通式（I)所示的化合物，或者其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：[0037][003引其中；[0039]化選自；[0040]-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可W被至少一個(gè)面素原子可任選地取代；[0041]-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可W與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)稠合；[0042]-(C(R3)2)廠雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-燒氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且包含至少一個(gè)氧原子；[0043]R2選自：[0044]-苯基，其可W被選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代.[0045]-雜芳基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代燒基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；[0046]-雜環(huán)烷基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；[0047]R3為Η或Cl-3烷基；[004引m為1至3;[0049]η為0至3;[0050]前提條件是當(dāng)化為-(C(化)2)m-芳基時(shí)，R2不為苯基。[0051]本發(fā)明所提及的"面素"或"面代"是指氣、氯、漠或艦。[0052]本發(fā)明所提及的烷基自由基Cl-3為飽和的脂肪族自由基。它們可W是線性的或支化的，并且被可任選地取代。本發(fā)明中所表達(dá)的Cl-3-烷基是指1、2或3個(gè)碳原子的烷基自由基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的烷基自由基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基。[0053]本發(fā)明所提及的"環(huán)烷基"可理解為是指具有3至9個(gè)碳原子的飽和的和不飽和的(但不是芳香族的)環(huán)控，其可w可任選地為未取代的、單取代的或多取代的。環(huán)烷基自由基的實(shí)例優(yōu)選包括但不限于環(huán)丙基，2-甲基環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)下基，環(huán)戊基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，金剛烷基，正金剛烷基。本發(fā)明所定義的環(huán)烷基自由基可任選地被取代基單取代或多取代，其中所述的取代基獨(dú)立地選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基,Cl-3-面代烷基或哲基。[0054]本發(fā)明所提及的"雜環(huán)烷基"可理解為是指具有3至9個(gè)碳原子的飽和的和不飽和的(但不是芳香族的)環(huán)控，其可W可任選地未取代的、單取代的或多取代的，并且其在它們的結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)選自N或0的雜原子。雜環(huán)烷基自由基的實(shí)例包括但不限于化咯嘟，化咯燒，化挫嘟，氮丙晚，叮下晚，四氨化咯，環(huán)氧乙燒，環(huán)氧丙烷，二環(huán)氧丙烷，四氨化喃，四氨巧喃，二氧六環(huán)，二氧戊環(huán)，嗯挫燒，贓晚，贓嗦，嗎嘟，氮雜環(huán)庚燒或二氮雜環(huán)庚燒。在本發(fā)明中所定義的雜環(huán)烷基自由基可任選地為被取代基單取代的或多取代的，其中所述的取代基獨(dú)立地選自面素,Cl-3-烷基,Cl-3-烷氧基,Cl-3-面代烷氧基,Cl-3-面代烷基或徑基。[0055]本發(fā)明所提及的"芳基"可理解為是指具有至少一個(gè)芳香環(huán)而且即使在唯一的環(huán)中也不具有雜原子的環(huán)系統(tǒng)。運(yùn)些芳基自由基可W可任選地被取代基單取代的或多取代的，其中所述的取代基選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基。芳基自由基的優(yōu)選的實(shí)例包括但不限于苯基，糞基，巧蔥基(fluoranthenyl)，巧基，四氨糞基(tetralinyl)，巧滿基或蔥基自由基，其可W可任選地為單取代的或多取代的，除非另外定義。[0056]本發(fā)明所提及的"雜芳基"可理解為是指雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其具有至少一個(gè)芳香環(huán)，可W可任選地包含選自氮或氧的一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且可W可任選地被取代基單取代的或多取代的，其中所述的取代基獨(dú)立地選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基。雜芳基的優(yōu)選的實(shí)例包括但不限于巧喃，苯并巧喃，化咯，化晚，喀晚，化嗦，化嗦，哇嘟，異哇嘟，獻(xiàn)嗦，Ξ挫，化挫，異嗯挫，嘲噪，苯并Ξ挫，苯并二氧戊環(huán)，苯并二氧六環(huán)，苯并咪挫，巧挫和哇挫嘟。[0057]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"稠合的"是指一個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)與另一個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)連接，由此術(shù)語(yǔ)"有環(huán)的"或"稠合的"也被本領(lǐng)域那些技術(shù)人員用于指運(yùn)種連接。[0058]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"環(huán)系統(tǒng)"是指包含飽和的、不飽和的或芳香碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)的環(huán)系統(tǒng)，其中所述的環(huán)系統(tǒng)可任選地包含至少一個(gè)雜原子作為環(huán)的成員，并且至少可任選地為單取代的。所述的環(huán)系統(tǒng)可W與其他碳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)(例如芳基，糞基，雜芳基，環(huán)烷基等)稠么η〇[0059]術(shù)語(yǔ)"鹽"可理解為是指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中運(yùn)可W假定為離子形式，或帶電荷的，并且與抗衡離子（陽(yáng)離子或陰離子)偶聯(lián)的或處于溶液中。如此，還可W理解為活性化合物與其他分子和離子形成的絡(luò)合物，特別是通過離子相互作用而絡(luò)合的絡(luò)合物。[0060]術(shù)語(yǔ)"生理學(xué)可接受的鹽"或"藥物可接受的鹽"在本發(fā)明的內(nèi)容中可特別理解為與生理學(xué)耐受的酸形成的鹽(如上文所定義），換言之為具體的活性化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽(其尤其用于人類和/或哺乳動(dòng)物時(shí)，是生理學(xué)耐受的）或者具有至少一個(gè)陽(yáng)離子(優(yōu)選為無(wú)機(jī)的）的活性化合物的鹽(其尤其用于人類和/或哺乳動(dòng)物時(shí)，是生理學(xué)耐受的）。具體的酸形成的生理學(xué)耐受的鹽的實(shí)例為W下鹽:鹽酸，氨漠酸，硫酸，氨漠化物，一氨漠化物，一鹽酸鹽或氨氯化物，甲艦化物，甲橫酸，甲酸，乙酸，草酸，班巧酸，蘋果酸，酒石酸，扁桃酸，富馬酸，乳酸，巧樣酸，谷氨酸，馬尿酸，苦味酸和/或天冬氨酸。具體的堿的生理學(xué)耐受的鹽的實(shí)例為W下鹽:堿金屬、堿±金屬W及NH4。[0061]術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"可理解為是指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中所述的化合物通過共價(jià)結(jié)合的另一種分子(最可能為極性溶劑）（尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物)而彼此連接。[0062]術(shù)語(yǔ)"前藥其最廣泛的含義使用，并且涵蓋在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的那些衍生物。此類衍生物可W由本領(lǐng)域那些技術(shù)人員容易地形成，并且包括(根據(jù)分子中存在的官能團(tuán)）但不限于本發(fā)明的化合物的W下衍生物：醋，氨基酸醋，憐酸醋，金屬鹽的橫酸醋，氨基甲酸醋和酷胺。制備給定的起作用的化合物的前藥的公知方法的實(shí)例是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的，并且可W在Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(ap;ril2002)中找到。[0063]作為式（I)所示的化合物的前藥的任何化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別有利的前藥為W下運(yùn)些：當(dāng)將化合物給予患者(例如通過口服給予化合物，從而更容易地吸收至血液中）時(shí)，所述的此類化合物能夠增加本發(fā)明的化合物的生物利用性，或者增加母體化合物向生物間隔(例如腦或淋己系統(tǒng)）的傳遞(相對(duì)于母體物質(zhì)）。[0064]在本發(fā)明的具體的且優(yōu)選的實(shí)施方案中，扣為被至少一個(gè)面素可任選地取代的節(jié)基;-(C(化)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基為5或6元雜芳基自由基，其包含選自N或0的1至3個(gè)雜原子，并且所述的雜芳基被至少一個(gè)取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自面素,Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3-面代烷基；或者-(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)燒基為四氨化喃基或四氨巧喃基。[0065]在還要更具體的且優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ri選自：[0066][0067]其中Ra表示氨，面素，Cl-3烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3面代烷基;化表示氨或面素;并且m和η如上式(I)中所定義。[0068]在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2為被至少一個(gè)取代基可任選地取代的苯基，其中所述的取代基選自面素或Ci-3面代烷基;5或6元雜芳基自由基，其包含語(yǔ)3個(gè)N原子并且被至少一個(gè)取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自面素，Ci-3-烷基或Ci-3-燒氧基;或者四氨化喃基。[0069]在還要更具體的且優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自：[0070][0071]其中Rc表示氨，面素，Cl-3烷基，Cl-3烷氧基，Cl-3面代烷基。[0072]本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案為通式I所示的化合物的那些，其中化選自：[0073][0074]R2選自：[0075][0076]其中Ra表示氨，面素，Cl-3烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3面代烷基;姑表示氨或面素瓜表不氨，面素,Cl-3烷基,Cl-3烷氧基,Cl-3面代烷基;并且111和]1如上式（I)中所定義。[0077]在通式（I)所述的所有化合物中，特別優(yōu)選的是選自W下的那些化合物的任意一種：[007引.（5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-川比晚-3-基甲基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3,4-6][1，2,3]^挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦氨氯化物[0079]·(5aRS，8aRS)-3-(2-氣代苯基)-7-川比晚-4-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0080]·(5aRS，8aRS)-3-(2-氣代苯基)-7-川比晚-2-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0081]·(5aS，8aS)-3-(4-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0082]·(5aR，8aR)-3-(4-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0083].(535,835)-3-(2-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0084]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[00化].(5aS，8aS)-3-(6-甲氧基化晚-3-基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0086].(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0087].(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[008引.（5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-((6-氣代化晚-3-基）甲基）-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0089]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]Ξ挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0090]·(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]Ξ挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0091]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基）-7-((6-(Ξ氣代甲基）化晚-3-基）甲基)-4,5a，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0092].(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0093].(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0094]·(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0095]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0096]·(5aR，8aR)-7-((6-乙氧基化晚-3-基）甲基）-3-(2-氣代苯基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0097]·(5aS，8aS)-7-((6-乙氧基化晚-3-基）甲基）-3-(2-氣代苯基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0098]·(5aRS，8aRS)-3-(4-氣代苯基)-7-(巧喃-3-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0099]·(5aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2,5-二甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0100]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2,5-二甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0101]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-2-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0102].(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-2-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0103].(5aRS，8aRS)-7-(4-氣代芐基）-3-(化晚-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0104]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0105]·(5aR，8aR)-3-(2，4-二氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0106]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(3-氣代化晚-2-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0107]·(5aS，8aS)-3-(5-氣代化晚-2-基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[010引·（5aS，8aS)-3-川比晚-2-基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0109]·(5aR，8aR)-7-芐基-3-川比晚-2-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0110]·(5aS，8aS)-7-芐基-3-川比晚-2-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0111]·(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-3-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0112]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-3-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0113]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(3-氣代化晚-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0114]·(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-(3-氣代化晚-4-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0115]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0116]·(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基)-7-((6-氣代化晚-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0117]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[011引.（5aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0119]·(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0120]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[01別]·(5aR，8aR)-3-(2，4-二氯代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0122].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0123]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氯代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0124].(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基)-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0125]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基)-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0126]·(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0127]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0128]·(5aR，8aR)-3-(2，4-二氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[01巧]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0130].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0131]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0132].(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-(Ξ氣代甲基）苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0133].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0134].(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0135].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0136].(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0137].(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2-甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[013引.（5aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2-甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0139]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基)-7-(巧喃-3-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0140]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基)-7-(巧喃-3-基甲基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0141]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(四氨-2H-化喃-4-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0142]·(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0143]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(1-甲基-1H-化挫-5-基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物。[0144]本發(fā)明的特定的實(shí)施方案在于其中本發(fā)明的Ξ環(huán)Ξ挫化合物表示具有通式（la)所示的化合物，或者其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：[0145][0146]其中；[0147]化'選自：[0148]-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可W被至少一個(gè)面素原子可任選地取代；[0149]-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可W與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)稠合；[0150]-(C(R3)2)廠雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-燒氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且包含至少一個(gè)氧原子；[0151]R2選自：[0152]-苯基，其可W被選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代.[01對(duì)-雜芳基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代燒基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；[0154]-雜環(huán)烷基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；[01對(duì)R3為Η或Cl-3烷基；[0156]m為1至及[0157]η為0至2;[015引前提條件是當(dāng)化為-(C(化)2)m-芳基時(shí)，R2不為苯基。[0159]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明設(shè)及用于獲得通式(I)所示的化合物的方法。已經(jīng)研發(fā)多種過程用于獲得本發(fā)明的所有的化合物的衍生物，本文中，在W下方法A，B和C中來(lái)說(shuō)明所述的過程。[0160]方法A[0161]方法A表示用于合成根據(jù)通式（la)所示的化合物的方法，其中通式（la)所示的化合物為式(I)所示的化合物，其中m和η表示至少為1。[0162]就此而言，描述了用于制備通式（la)所示的化合物的方法：[0168]之間的反應(yīng)，其中R2如式(I)或（la)所定義，并且虹'如式（la)所定義。[0169]式(VI)和(VII)所示的化合物的還原胺化反應(yīng)優(yōu)選是在非質(zhì)子溶劑(例如二氯代乙燒）中并且優(yōu)選地在有機(jī)堿(例如二異丙基乙胺)和還原試劑(例如Ξ乙酷氧基棚氨化鋼）存在下實(shí)施的。待使用的醒的類型取決于最終的取代基Ri'的含義。所用的所有的醒(VII)均是市售可得的。[0170]相應(yīng)地，通式(VI)所示的化合物可W通過水解通式(V)所示的化合物來(lái)制備：[0171][0172]化合物(V)或者其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的水解是在酸性介質(zhì)中實(shí)施的，優(yōu)選為肥巧日有機(jī)溶劑(例如1，4-二氧六環(huán)）。[0173]通過在二甲苯或甲苯中在90-130°C的溫度范圍內(nèi)加熱通式（IV)所示的化合物或者其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體來(lái)制備化合物(V):[0174][0175]可W通過使式（II)所示的化合物：[0176][0177]與通式(III)所示的化合物：[017引[0179]的反應(yīng)，來(lái)合成最終的化合物(IV)，其中X為合適的離去基團(tuán)，例如面素或橫酸基，而R2總是如式(I)或(la)所示的化合物中所定義。[0180]后期的反應(yīng)優(yōu)選是在非質(zhì)子溶劑(例如四氨巧喃(THF))中優(yōu)選地在無(wú)機(jī)堿(例如化H)和艦化四下錠(作為催化劑)存在下在(TC至30°C的溫度范圍內(nèi)實(shí)施的。式（II)所示的化合物可W根據(jù)文獻(xiàn)中所報(bào)告的方法可W制備成對(duì)映異構(gòu)體純的或者制備成外消旋體(J.Org.Qiem.1997,62,4197-4199;Tetrahedron:Asymmet;ry2001,12,2989-2997)。式(III)所示的化合物可W通過常規(guī)方法來(lái)制備(0巧丄ett.2008,10(8),1617-1619)。[0181]根據(jù)方法A來(lái)制備化合物的一般合成途徑如方案1中所示。[01劇方案1[0183][0184]備選地，還可W通過使通式（Iva)所示的化合物或者其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體：[0185][0186]與通式(X)所示的化合物：[0187]Y-R2[018引（X)[0189]的反應(yīng)，來(lái)制備通式（IV)所示的化合物，其中Y為合適的離去基團(tuán)，例如面素。該偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選地在Pd(P化3)4和Cul(作為催化劑）W及Ξ乙胺或者Ξ乙胺與DMF的混合物(作為溶劑)在60-110°C的溫度范圍內(nèi)實(shí)施的。該反應(yīng)如方案帥所示。[0190]方案2[0191][0192]此外，還可W在W下方案3中所示的備選方式中來(lái)制備式(V)所示的中間體。此外，方案3還表示制備式(V)所示的化合物的可能性，其中作為具體的實(shí)施方案(化合物Va)，R2為四氨化喃。[019；3]方案3[0194][0195]如上文所示，按照方案2所示的方式制備的式(Iva)所示的化合物或者其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體優(yōu)選在Cul(作為催化劑)存在下W及在溶劑(例如THF)中經(jīng)過艦化試劑(例如N-艦代嗎嘟氨艦化物）的艦化作用，從而得到式(XI)所示的化合物。然后，在二甲苯或甲苯中在90-130°C的溫度范圍下加熱化合物(XI)，從而得到化合物(XII)。[0196]式(XII)所示的化合物可W與式(XIV)的棚酸頻哪醇醋反應(yīng)，從而直接得到通式(V)所示的化合物，或者如果需要通式(Va)所示的化合物，實(shí)施不同的途徑，其包括使化合物(XII)與式(XV)的棚酸頻哪醇醋反應(yīng)，從而得到化合物(XIII)。該反應(yīng)是在Pd(PPh3)4(作為催化劑）和無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選為K2C03或化2〇)3)存在下在有機(jī)溶劑和水的混合物(優(yōu)選為二甲基乙燒/乙醇/水或甲苯/乙醇/水的混合物）中在80-110°C的溫度范圍下實(shí)施的。備選地，該反應(yīng)可W在微波反應(yīng)器中實(shí)施。所用的所有的棚酸醋是市售可得的。作為制備式(Va)所示的化合物的最終步驟，優(yōu)選癌Pd/C(作為催化劑)存在下在有機(jī)溶劑(優(yōu)選為THF/甲醇的混合物）中使用甲酸錠來(lái)還原締基中間體(XIII)或其對(duì)映異構(gòu)體。[0197]方法B[0198]方法B表示用于制備通式(la)所示的化合物的方法A的備選方式。[0199]就此而言，描述了用于制備通式（la)所示的化合物的方法：[0203]可W使用還原試劑(例如B出)在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選為THF)中并且優(yōu)選在0°C至78°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行通式(IX)所示的化合物的還原。[0204]相應(yīng)地，可W通過通式(VI)所示的化合物（如方法A中所述)與通式(VIII)所示的化合物的反應(yīng)來(lái)獲得通式(IX)所示的化合物：[0205][0206]其中X為合適的離去基團(tuán)，例如面素。后期的反應(yīng)優(yōu)選是在有機(jī)堿(優(yōu)選為二異丙基乙胺)存在下在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選為二氯甲燒)中在〇°C至30°C的溫度范圍內(nèi)實(shí)施的。所用的所有化合物(VIII)均是市售可得的。[0207]方法B的合成途徑如W下方案4所示。[020引方案4[0209][0^0]方法C[0211]方法C表示用于合成根據(jù)通式(I)所示的化合物的方法，其中η表示0。[0212]所述的方法設(shè)及式(VI)所示的化合物與式(Vila)的酬的反應(yīng)：[0213]0=化[0214](Vila)[0215]其中R讀示-(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，n=0。[0216]例如如果在位置Ri處，四氨-2H-郵喃-4-基是理想的，則應(yīng)該使用W下的酬：[0217][0218]本發(fā)明的另一個(gè)方面設(shè)及通式（I)所示的化合物的治療用途。如上文所提及的那樣，通式（I)所示的化合物顯示出對(duì)σ受體的強(qiáng)的親和性，并且可W作為0受體的激動(dòng)劑、括抗劑、反向激動(dòng)劑、部分括抗劑或部分激動(dòng)劑。因此，通式(I)所示的化合物可W用作藥劑。[0219]它們適用于治療和預(yù)防由σ受體(特別是σ-1受體)介導(dǎo)的素亂和疾病。在運(yùn)種情況下，式（I)所示的化合物是極好的抗焦慮藥和免疫抑制劑，并且恰好用于治療和預(yù)防腹瀉，脂蛋白素亂，高脂血癥，高甘油Ξ醋血癥，血膽固醇過多癥，肥胖癥，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，屯、律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知障礙，神經(jīng)變性疾病，脫髓銷病，藥品和化學(xué)物質(zhì)上癒(包括可卡因，安非他明，乙醇和尼古下），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，缺血性卒中，癒痛，中風(fēng)，壓力，癌癥，精神病狀況巧體為抑郁，焦慮或精神分裂癥），炎癥或自身免疫疾病。[0220]式(I)所示的化合物特別適用于治療疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或與觸誘發(fā)痛和/或痛覺過敏有關(guān)的其他疼痛狀況。PAIN由國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（theInternationalAssociationfortheSl:udyofPain(IASP))定義為"與急性或潛在的組織損害有關(guān)的不愉快的感覺和情緒經(jīng)歷"，或者根據(jù)此類損害來(lái)描述（IASP,Classificationofchronicpain,化dEdition，IASPPress(2002)，210)。盡管疼痛總是主觀的，但是可W將其起因或綜合征來(lái)分類。[0221]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防觸誘發(fā)痛，并且更具體而言為機(jī)械或熱的觸誘發(fā)痛。[0222]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防痛覺過敏。[0223]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防神經(jīng)性疼痛，更具體而言用于治療和預(yù)防痛覺過敏。[0224]本發(fā)明的相關(guān)的方法設(shè)及式（I)所示的化合物用于制備治療0受體介導(dǎo)的素亂和疾病的藥劑的用途，如上文所述。[0225]本發(fā)明的另一個(gè)方面為藥物組合物，其包含至少一種通式（I)所示的化合物或者其藥物可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑化物，W及至少一種藥物可接受的載體、添加劑、佐劑或媒介物。[0226]本發(fā)明的藥物組合物可W配制成不同藥物形式的藥劑，其中所述的藥物形式包含至少一種與σ受體結(jié)合的化合物，W及可任選地至少一種其他的活性物質(zhì)，和/或可任選地至少一種輔助物質(zhì)。[0227]可W在載體、賦形劑、支持材料、潤(rùn)滑劑、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑、風(fēng)味調(diào)節(jié)劑(例如糖）、抗氧化劑和/或粘著劑中來(lái)選擇輔助物質(zhì)或添加劑。在栓劑的情況下，運(yùn)可W指用于腸胃外應(yīng)用的蠟或脂肪酸醋，防腐劑，乳化劑和/或載體。待使用的運(yùn)些輔助材料和/或添加劑W及量的選擇將取決于藥物組合物的應(yīng)用形式。[0228]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可W適用于任何給予形式，可W為口服或腸胃外，例如肺部的、鼻的、直腸的和/或靜脈內(nèi)。[0229]優(yōu)選地，所述的組合物適用于口服或腸胃外給予，更優(yōu)選地用于口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、銷內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜或鼻內(nèi)給予。[0230]本發(fā)明的組合物可W配制成任何形式W用于口服給予，其中所述的形式選自片劑、drage6s、膠囊、藥丸、巧嚼膠姆劑、粉末、滴劑、凝膠、汁、糖漿、溶液和懸液。[0231]此外，用于口服給予的本發(fā)明的組合物還可W為多顆粒的形式，優(yōu)選為微顆粒、微小片劑(microtablet)、小丸或粒子，可任選地壓制成片劑，裝滿至膠囊中或者懸浮于合適的液體中。合適的液體是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的。[0232]用于腸胃外應(yīng)用的合適的制備物為溶液、懸液、可重構(gòu)的干燥的制備物或者噴霧。[0233]本發(fā)明的化合物可W配制成用于經(jīng)皮應(yīng)用的溶解形式或貼劑形式的儲(chǔ)存庫(kù)。[0234]皮膚應(yīng)用包括藥膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸液或乳液。[0235]直腸應(yīng)用的優(yōu)選的形式為借助于栓劑的形式。[0236]各種藥劑(根據(jù)其給予途徑)還可W包含本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的一種或多種輔助物質(zhì)?？蒞根據(jù)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)的過程來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的藥劑。[0237]用于人類和動(dòng)物的每日劑量可W根據(jù)多種因素(在各種類中具有自己的基礎(chǔ))或其他因素而改變，其中所述的因素例如為年齡、性別、體重、疾病程度等。在每日的一次或多次攝入中，用于人類的每日劑量可W優(yōu)選為1至2000,優(yōu)選為1至1500,更優(yōu)選為1至1000毫克待給予的活性物質(zhì)。[0238]W下實(shí)施例僅是本發(fā)明的某些實(shí)施方案的說(shuō)明，并且不能W任何方式認(rèn)為是限定性的。實(shí)施例腳9]制備式(IV)所示的中間體W及式(IV)所示的中間體的實(shí)施例[0240](3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-((3-(2-氣代苯基）丙-2-烘-1-基)氧基)-化咯燒-1-簇酸醋的合成[0241][0242]在氮?dú)鈿夥障孪蛟?°C下冷卻的、N址(0.80g，60%分散于油中，20mmol)在干燥的THF(25ml)中形成的懸液中緩慢加入（3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-徑基化咯燒-1-簇酸醋(3.50g，15.3mmol)在干燥的THF(25ml)中形成的溶液。使反應(yīng)混合物溫暖至室溫并攬拌45min。然后，在0°C下緩慢加入艦化四下錠(TBAI)(0.57g,l.53mmol似及1-(3-漠丙-1-烘基)-2-氣代苯(3.92g,18.4mmol)在THF(50ml)中形成的溶液。在反應(yīng)混合物在0°C至r.t.下過夜攬拌。加入NH4C1飽和水溶液，并使用化OAc萃取混合物。使用水洗涂有機(jī)層，在NasS化上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于乙酸乙醋呈梯度的己燒來(lái)純化殘余物，從而得到題述化合物(4.68g，產(chǎn)率為85%)的黃色的油。[0243]1h-NMR(400MHz，CDCl3):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:7.42(m，1H)，7.30(m,1H)，7.07(m,2H),4.47(m,2H),4.18(m,lH),4.11(m,lH),3.63(m,2H),3.45(m,2H),1.44(s,9H)〇[0244]在式(1)1-21的實(shí)施例的合成中，該方法用于制備式(IV)所示的中間體。[0245]制備式(IV)所示的中間體的實(shí)施例[0246]a)(3S，4S)-叔下基-3-疊氮-4-(丙-2-烘基氧基川比咯燒-1-簇酸醋(S，S-I化)的合成[0247][0248]化炎IM王UL巧、巧rΗ守營(yíng)氮醇（3S，4S)-叔下基-3-疊氮-4-徑基R比咯燒-1-簇酸醋（3.5g,15.3mmol)在干燥的THF(28ml)中形成的溶液加入至.23g,60%dispersioninoil,30.7mmol)在THF(25ml)中形成的懸液中。當(dāng)氣泡結(jié)束后，使反應(yīng)混合物溫暖至室溫，并攬拌45min。然后，在0°C下緩慢加入烘丙基漠（3.42mL，在甲苯中形成的80%溶液，30.7mmol)W及TBAI(0.57g，1.5mmol)在THF(5ml)中形成的懸液，并在0°C至r.t.下將反應(yīng)物過夜攬拌。加入NH4C1飽和溶液，并使用化OAc萃取，使用水洗涂，在化2S化上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于己燒：乙酸乙醋（1:1)呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需產(chǎn)物(3.62g，產(chǎn)率為89%)的黃色的油。[0249]1h-NMR(400MHz，CDC13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:4.20(m,2H)，4.80(m，1H)，3.58(m,2H),3.40(m,2H),2.48(s,lH),1.43(s,9H)〇[0250]b)(3S,4S)-叔下基-3-疊氮-4-((3-(3-氣代R比晚-4-基)丙-2-烘-1-基)氧基)R比咯燒-1-簇酸醋的合成[0251][0252]在氮?dú)庀拢瑢ul(20mg，0.1Ommo1)，Pd(PPh3)4(24mg，0.02Immo1)和3-氣代-4-艦化晚（469mg，2.lOmmo1)在化3N(28ml)中形成的混合物在r.t.下攬拌60min。然后，加入（3S，4S)-叔下基-3-疊氮-4-(丙-2-烘基氧基）化咯燒-1-簇酸醋（560mg，2.10mmol)在Et3N(17ml)中形成的溶液，并將混合物在60°C下過夜加熱。在冷卻至r.t.下，加入水，并使用EtOAc萃取混合物。使用鹽水洗涂有機(jī)相，在化2S化上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜、娃膠、相對(duì)于乙酸乙醋呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需產(chǎn)物(398g，產(chǎn)率為52%)W及通式(V)所示的相應(yīng)的環(huán)狀中間體(118mg，產(chǎn)率為15%)。[0253]1h-NMR(400MHz，CDC13):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δ卵m:8.50(S，1H)，8.39(d，J=5Hz，lH)，7.33(t，J=5Hz，lH)，4.50(m，2H)，4.15(m，lH)，4.10(m，lH)，3.65(m，2H)，3.47(m,2H)，1.46(s，9H)。[0254]在式（1)24-63的實(shí)施例的合成中，該方法用于制備式（IV)所示的中間體。[0255]制備式(V)所示的中間體的實(shí)施例[0256](5aR，8aR)-叔下基-3-(2-氣代苯基)-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋的合成[0巧7][0258]在12〇°(：下過夜加熱（31?，41〇-叔下基-3-疊氮-4-((3-(2-氣代苯基）丙-2-烘-1-基)氧基)-化咯燒-1-簇酸醋(4.68g，13.Ommo1)在二甲苯(560ml)中形成的溶液。冷卻反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于乙酸乙醋呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需產(chǎn)物(4.02g，產(chǎn)率為86%)的淺黃色固體。[0巧9]1h-NMR(400MHz，CDC13):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:7.97(m,1H)，7.38(m,1H)，7.27(tdJ=8，lHz，lH)，7.14(tJ=9Hz，lH)，5.33(ddJ=16,2Hz，lH)，5.15(dJ=16Hz,lH),4.6-4.2(m,2H),4.1-3.8(m,2H),3.59(m,lH),3.39(m,lH),1.50(s,9H)〇[0260]制備式(V)所示的中間體的實(shí)施例[0261]a)(3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-((3-艦代丙-2-烘-1-基)氧基)-化咯燒-1-簇酸醋的合成[0%2][0%3]加入（3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-(丙-2-烘基氧基）化咯燒-1-簇酸醋（0.69g,2.6mo1)在THF(15ml)，CuI(25mg，0.13mmo1)和N-艦代嗎嘟氨艦化物（1.Og，2.9mmo1)中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在r.t.下攬拌化，此后形成沉淀物。將懸液倒入中性氧化侶墊上，并在真空下收集濾液。使用DCM洗涂固相，并通過蒸發(fā)來(lái)濃縮合并的濾液。得到黃色的油的產(chǎn)物(0.99g，產(chǎn)率為97%)。[0264]1h-NMR(400MHz，CDC13):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:4.38(m,2H)，4.07(m，1H)，4.03(m，IH)，3.61(m，2H)，3.44(m，2H)，1.46(s，9H).[02化]bK5aR，8aR)-叔下基-3-艦代-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-b][l，2,3]S挫并[1，5-d][l，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋的合成[0%6][0%7]在i〇(TC下過夜加熱(3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-((3-艦代丙-2-烘-1-基)氧基川比咯燒-1-簇酸醋(0.99g，2.5mmol)在甲苯(65ml)中形成的溶液。冷卻反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于己燒：乙酸乙醋(8:2)呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需的產(chǎn)物(0.76g，產(chǎn)率為77%)。1h-NMR(400MHz，CDC13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:5.11(d，J=16Hz，lH)，4.92(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.51(m，lH)，3.37(m，lH)，1.49(s，9H)。[0%引C)(5aR，8aR)-叔下基-3-(3，6-二氨-2H-化喃-4-基）-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋(XIII)的合成[0269][0270]在氮?dú)庀孪蚯蒩R，8aR)-叔下基-3-艦代-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]-Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4Η)-簇酸醋(250mg，0.64mmol)，3，6-二氨-2Η-化喃-4-棚酸頻哪醇醋（161mg,0.76mol),K2C〇3(352mg,2.55mmol)和Pd(Ph3)4(37mg,0.032mmol)的混合物中加入二甲氧基乙燒/EtOH/水(4/1/0.2)(21ml)的混合物。將反應(yīng)混合物在90°C下過夜加熱。冷卻反應(yīng)混合物，使用DCM稀釋，使用飽和的化肥化溶液洗涂，在化2S化上干燥，過濾并在真空下濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于己燒：乙酸乙醋（1:1)呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需的產(chǎn)物（160mg，產(chǎn)率為72%)。[0271]1h-NMR(400MHz，CDC13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:5.85(S，1H)，5.28(d，J=16Hz，lH)，5.08(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，4H)，4.0-3.8(m，4H)，3.53(m，lH)，3.37(m,lH)，2.68(m，2H)，1.49(s，9H)。[0272]dK5aR，8aR)-叔下基-3-(四氨-2H-化喃-4-基)-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋(化)的合成[0273][0274]在氮?dú)鈿夥障略?5°C下過夜加熱（5aR，8aR)-叔下基-3-(3,6-二氨-2護(hù)化喃-4-基）-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-6][1，2,3]^挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦-7(佔(zhàn))-簇酸醋(325mg，0.93mmol)，甲酸錠（882mg，14.0mmol)和Pd/C(20%w/w，65mg)在MeOH/THF(l:l)(30ml)中形成的懸液。通過娃藻±(Ce1ite)過濾懸液，并使用MeOH洗涂。在真空下蒸發(fā)濾液，并使用DCM和水將所得的殘余物分成2個(gè)部分。使用飽和的化肥化洗涂有機(jī)層，在化2S化上干燥，過濾并在真空下除去溶劑。得到白色固體的所需產(chǎn)物(319mg，產(chǎn)率為98%)。[0275]1h-醒3(4001化，〔0(：13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，899111:5.24((1，1=16化，班），5.02(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，2H)，4.06(m，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.53(m，3H)，3.36(m，lH)，3.00(m，lH)，1.85(m，4H)，1.49(s，9H)。[0276]e)(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(1-甲基-IH-化挫-5-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦的合成[0277][027引向25mL微波小瓶充滿(5aR，8aR)-叔下基3-艦代-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-b][l，2,3]立挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦-7(4^-簇酸醋（60111旨，0.15111111〇1)，1-甲基-1護(hù)化挫-5-棚酸頻哪醇醋（48mg,0.23mmol),Na2C〇3(49mg,0.46mmol)和Pd(Ph3)4(16mg,0.015mmol)，并使用氣氣吹掃，然后加入甲苯：乙醇:水(3:3:1)(4.2ml)的混合物。在100°C使用微波將所得的懸液福射18min。[0279]冷卻反應(yīng)混合物，使用DCM稀釋，并在真空下濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于己燒:丙酬(6:4)呈梯度的己燒來(lái)純化殘余物，從而得到所需的產(chǎn)物（19mg，產(chǎn)率為36%)。1護(hù)NMR(400MHz，CDCl3)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δppm:7.52(d，J=2Hz，lH)6.15(d，J=2Hz，lH)，5.28(d，J=16Hz，lH)，5.09(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，2H)，4.23(s，3H)，4.0-3.9(m，2H)，3.56(m，lH)，3.40(m，lH)，1.50(s，9H)。[0280]在式(1)64-66的實(shí)施例的合成中，該方法用于制備式(V)所示的中間體。[誦]制備式(VI)所示的中間體的實(shí)施例惦82](5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦的合成[0283][0284]向（5aR，8aR)-叔下基-3-(2-氣代苯基)-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-b][l，2,3]S挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋(4.0Ig，11.Immo1)在二氧六環(huán)(28ml)中形成的溶液中加入4MHC1在二氧六環(huán)(36.2ml)中形成的溶液，并將混合物在r.t.下攬拌化。將混合物濃縮至干燥，從而得到題述化合物(3.52g，產(chǎn)率為95%)的二氨氯化物。[02化]1h-醒R(400MHz，Me孤）δ卵m:7.85(td，J=8，lHz，lH)，7.51(m，lH)，7.36(td，J=8，lHz，lH)，7.28(dddJ=12,8，lHz，lH)，5.44(ddJ=16，lHz，lH)，5.28(dJ=16Hz，lH),4.71(m，lH)，4.5-4.3(m，2H)，3.87(dd，J=ll，6Hz，lH)，3.76(t，J=llHz，lH)，3.46(t，J=ΙΙΗζ,ΙΗ)。[02化]制備通式(I)所示的化合物的實(shí)施例，方法A[0287]實(shí)施例14:(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基）-7-((6-(Ξ氣代甲基）化晚-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[028引[0289]向（5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦二氨氯化物（45111邑，0.135111111〇1)在0〔6(2.21111)中形成的懸液中加入0ΙΡΕΑ(71μ1,0.40mmol)，并將混合物在;rt下攬拌5min。加入6-(Ξ氣代甲基）煙醒（35mg,0.2mmol)在中形成的溶液，并將反應(yīng)混合物在r.t.下攬拌16h。加入DCM，并使用化HC03飽和溶液和鹽水洗涂，在化2S化上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于乙酸乙醋呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需的產(chǎn)物(53mg，產(chǎn)率為94%)。[0290]將之前的產(chǎn)物（46mg，0.1Immol)溶解于AcOEt(1ml)中，并加入HC1在Et0H(8如L，O.llmmol)中形成的1.25M溶液。在攬拌30min后，濃縮混合物，從而得到白色固體的氨氯化物（49mg)。HPLC的停留時(shí)間：6.15min;HRMS:420.1435(M+H)。[0291]通過對(duì)對(duì)映異構(gòu)體純的中間體(VI)與外消旋的醒(VII)的反應(yīng)而獲得的非對(duì)映異構(gòu)體的相應(yīng)混合物實(shí)施半制備型HPLC(化iralpakIA250x10mm，5μΜ，洗脫液:庚燒/DCM/化OH，5血/min)，從而獲得非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體純的實(shí)施例15，16，17，18，56，57，58，59〇[0巧。制備通式(I)所示的化合物的實(shí)施例，方法B[0巧3]曰）（（5曰5,8曰5)-3-(2,4-二氣代苯基）-5曰，6,8,8曰-四氨化咯[3,4-6][1，2,3]^挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦-7(4H)-基）（2,5-二甲基巧喃-3-基）甲酬[0294][0巧5]在〇°C下向巧aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][1，2,3]Ξ挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦二氨氯化物（80mg，0.25mmol)和DI陽(yáng)0.66mmol)在DCM(12ml)中形成的溶液中緩慢加入2，5-二甲基巧喃-3-幾基氯化物(4：3yL，0.33mmol)，并將混合物在氮?dú)庀略诘南逻^夜攬拌。加入DCM，并使用化H0)3和鹽水的飽和溶液洗涂，在MgS化上干燥，過濾并濃縮至干燥。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于乙酸乙醋呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需的產(chǎn)物（lOOmg，產(chǎn)率為99%)。1護(hù)匪R(400MHz，CDCl3)Sppm:7.97(m，lH)7.03(tdJ=8,2Hz，lH)，6.91(tJ=9Hz，lH)，6.05(s，lH)，5.32(dJ=16Hz，lH)，5.16(m,lH),4.63(m,lH),4.40(m,lH),4.12(m,2H),3.84(m,lH),3.66(m,lH),2.47(s,3H),2.28(s,3H)。[0296]b)實(shí)施例22:(5曰5,8曰5)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2,5-二甲基巧喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0297][0298]向在氮?dú)鈿夥障吕鋮s在0°C下的、棚燒在THF(1.ImM1.09mmol)中形成的IM溶液中加入（（5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基)-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦-7(視）-71)(2,5-二甲基巧喃-3-基）甲酬（87111邑，0.22111111〇1)在干燥的1'冊(cè)(2.6ml)中形成的溶液。將所得的混合物在回流下過夜攬拌。在0°C下加入甲醇(2ml)和10%K0田容液(1ml)，并回流1小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并使用DCM稀釋殘余物并使用鹽水洗涂。將有機(jī)層在化2S化上干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過快速色譜、硅膠、相對(duì)于乙酸乙醋呈梯度的己燒來(lái)純化，從而得到所需的產(chǎn)物(27mg，產(chǎn)率為32%)。[0299]將之前的產(chǎn)物（27mg，0.07mmol)溶解于AcOEt(1ml)中，并加入HC1在EtOH(5化L，0.07mmo1)中形成的1.25M溶液。在攬拌30min后，濃縮混合物，從而得到白色固體(28mg)的氨氯化物。HPLC停留時(shí)間：5.85min;HRMS:387.1647(M+H)。[0300]本發(fā)明用于制備式（1)22-23所示的實(shí)施例。[0301]下表1中，公開了根據(jù)之前所述的方法制備的化合物。[0302]表1[0；313]使用ZORBAXEclipseXDB-C18(4.6x150mm,5μπι)柱；回流：lml/min;A:H2〇(0.05%TFA);B:CAN;條件:第一梯度5%至95%B，7min內(nèi)；第二等強(qiáng)度95%B，5min，來(lái)實(shí)施分析冊(cè)LC。[0314]溶解度度研究[0315]動(dòng)力學(xué)溶解度[0316]向抑=7.4的緩沖水性溶液（ImU中加入測(cè)試化合物的lOmMDMS0溶液（ΙΟμυ，并將混合物攬拌4小時(shí)。離屯、后，通過液相色譜，通過擬合化合物的校正曲線來(lái)測(cè)定上清液中的化合物的濃度。[0317]關(guān)于不同化合物的溶解度的結(jié)果示于上表1中。[0318]此外，下表1I提供了一些比較例，其中將本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)文件W02009/071657中通式(I)所示化合物的動(dòng)力學(xué)溶解度比較。[0319][0323]表1II表示W(wǎng)02009/071657的化合物47與本發(fā)明的一些結(jié)構(gòu)更相關(guān)的化合物之間的比較例。[0324][0326]如比較表1I和表HI中可見，盡管W02009/071657的化合物與本發(fā)明的化合物是結(jié)構(gòu)相關(guān)的，但是本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的那些化合物相比，具有明顯改善的溶解度。[0327]此外，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是W02009/071657的一些具有雜芳基的化合物(其中所述的雜芳基與Ξ環(huán)結(jié)構(gòu)的化咯燒的氮連接，例如W02009/071657的化合物48、51和52)不溶于DMS0中，由藥理學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，運(yùn)實(shí)際上使得它們是無(wú)用的。相反，本發(fā)明的所有化合物在DMS0中均具有良好的溶解度。[032引生物學(xué)活性[0329]藥理學(xué)研究[0扣0]人類Σ1受體的放射性配體的測(cè)試[0331]為了研究〇1受體的配體與人類〇1受體的結(jié)合性質(zhì)，使用轉(zhuǎn)染的肥K-293細(xì)胞膜，W及[3H](+)-戊挫辛（PerkinElmer,肥T-1056)作為放射線配體。使用化g膜懸液、5nM[3H](+)-戊挫辛在緩沖劑或ΙΟμΜ氣贓下苯(分別用于總的結(jié)合和非特異性結(jié)合)缺乏或存在下進(jìn)行測(cè)試。將包含化is-HCl50mMpH8的結(jié)合緩沖劑在37°C下溫育120分鐘。在溫育期后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至MultiscreenHTS，F(xiàn)C板(Millipore)中，過濾，并使用冰冷的lOmM化is-肥L(pH7.4)將所述的板洗涂3次。將過濾物干燥，并使用EcoScint液體閃爍混合液在Mic;roBe1:a閃爍計(jì)數(shù)器(Perkin-Elmer)中在大約40%效率下進(jìn)行計(jì)數(shù)。[0332]所得的一些結(jié)果示于表ΙΠ中。[0333]表1II[0334]【主權(quán)項(xiàng)】1.一種通式(I)所示的化合物，或者它們的藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：其中：Ri選自：-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一個(gè)鹵素原子可任選地取代；-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cn-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可以與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)稠合；_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且包含至少一個(gè)氧原子；R2選自：-苯基，其可以被選自鹵素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-鹵代烷氧基，Cl-3-鹵代烷基或羥基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；_雜芳基，其可以被選自鹵素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-鹵代烷氧基，Cl-3-鹵代烷基或羥基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；_雜環(huán)烷基，其可以被選自鹵素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-鹵代烷氧基，Cl-3-鹵代燒基或羥基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代；m為1至3;η為O至3;前提條件是當(dāng)Ri為_(C(R3)2)m-芳基時(shí)，R2不為苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為被至少一個(gè)鹵素可任選地取代的芐基;-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基為5或6元雜芳基自由基，其包含選自N或O的1至3個(gè)雜原子，并且所述的雜芳基被至少一個(gè)取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自鹵素，Cn-烷基，Cu-烷氧基或(^3-鹵代烷基;或者_(dá)(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基為四氫吡喃基或四氫呋喃基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自：其中Ra表不氣，鹵素，Ci-3烷基，Ci-3_烷氧基或Ci-3[if代烷基;Rb表不氣或[if素;并且m和η如權(quán)利要求1所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為被至少一個(gè)取代基可任選地取代的苯基，其中所述的取代基選自鹵素或Ci-3鹵代烷基；5或6元雜芳基自由基，其包含1至3個(gè)N原子并且被至少一個(gè)取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自鹵素，Cu-烷基或Cu-烷氧基;或者四氫吡喃基。5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自：其中Rc表不氣，鹵素，Cl-3烷基，Cl-3烷氧基，Cl-3鹵代烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自：其中Ra表不氫，鹵素，Cl-3烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3鹵代烷基;Rb表不氫或鹵素;Re表不氫，鹵素，Cl-3烷基，Cl-3烷氧基，Cl-3|^代烷基;并且111和11如權(quán)利要求1所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的選自以下的化合物：?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-3-基甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-4-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-2-基甲基）-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-氟代吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(2-氣代苯基)_7_((6_甲氧基P比啶_3_基）甲基)_4，5a,6，7，8，8a_六氛吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基）-7-((6-(三氟代甲基）吡啶-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((1〇-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((5)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((1〇-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基）甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基）甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-3-(4-氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氟代苯基）-7-((2，5-二甲基呋喃-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基）-7-((2，5-二甲基呋喃-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-2-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-2-基）-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-7-(4-氟代芐基)-3-(吡啶-4-基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4_b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)_3_(2，4_二氣代苯基)_7_(四氛-2H-吡喃_4_基)_4，5a，6，7，8，8a_六氛[!比咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(3-氟代吡啶-2-基）-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(5-氣代吡啶_2_基)_7_(四氛-2H-吡喃_4_基)_4，5a，6，7，8，8a_六氛吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(吡啶-2-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-芐基-3-(吡啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-芐基-3-(吡啶-2-基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-3-基）-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-3-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(3-氟代吡啶-4-基）-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基）-3-(3-氟代吡啶-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(2-氣代_4_氣代苯基)_7_(四氛-2H-吡喃_4_基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR,8aR)-3_(2-氯代_4_氣代苯基）_7_((6-氣代吡啶_3_基）甲基）_4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氟代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3_(2,4-二氯代苯基）_7_((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a_六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氯代苯基）-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氯代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5&1?，8&1〇-3-(2-氣代-4-氣代苯基)-7-(2-(四氛-2!1-吡喃-4-基）乙基)-4,5&，6,7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5&3,8&3)-3-(2-氣代-4-氣代苯基)-7-(2-(四氛-2!1-吡喃-4-基）乙基)-4,5&，6,7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(2，4_二氣代苯基)_7_((6_甲氧基P比啶_3_基）甲基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-(三氟代甲基）苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5a，6,7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基)-3-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意一項(xiàng)所述的用作藥劑的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于治療或預(yù)防〇受體介導(dǎo)的疾病或狀況的化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的疾病為疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或與觸誘發(fā)痛和/或痛覺過敏有關(guān)的其他疼痛狀況。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述而使用的化合物，其中所述的疾病或狀況為腹瀉;脂蛋白紊亂；尚脂血癥；尚甘油二酯血癥;血膽固醇過多癥;肥胖癥;偏頭痛；關(guān)節(jié)炎；尚血壓；心律失常；潰瘍;青光眼;學(xué)習(xí)；記憶和注意力缺陷;認(rèn)知障礙;神經(jīng)變性疾病;脫髓鞘病;藥品和化學(xué)物質(zhì)上癮，包括可卡因，安非他明，乙醇和尼古丁;遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙;缺血性卒中；癲癇；中風(fēng)；壓力;癌癥;精神病狀況，具體為抑郁，焦慮或精神分裂癥;炎癥或自身免疫疾病。12.用于制備通式(Ia)所示的化合物的方法：其包括通式(VI)所示的化合物：與通式(VII)所示的醛：之間的反應(yīng)，其中：R2如權(quán)利要求1所定義，而R1'選自：-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一個(gè)鹵素原子可任選地取代；-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cp3-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可以與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)稠合；_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且包含至少一個(gè)氧原子；m為1至2;以及η為O至2;前提條件是當(dāng)Ri為_(C(R3)2)m-芳基時(shí)，R2不為苯基。13.用于制備通式(Ia)所示的化合物的方法：其包括還原通式（IX)所示的化合物，其中R2如權(quán)利要求1所定義，而R1'選自：-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一個(gè)鹵素原子可任選地取代；-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cn-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可以與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)稠合；_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，并且包含至少一個(gè)氧原子；m為1至2;以及η為O至2;前提條件是當(dāng)Ri為_(C(R3)2)m-芳基時(shí)，R2不為苯基。14.用于制備通式(I)所示的化合物的方法：其包括通式(VI)所示與通式(Vila)的酮：O=Ri(Vila)之間的反應(yīng)，其中R1表示_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基被選自鹵素,Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個(gè)取代基可任選地取代，且包含至少一個(gè)氧原子;并且n=0。15.-種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7的任意一項(xiàng)中所定義的至少一種化合物或者其藥物可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑化物，以及至少一種藥物可接受的載體、添加劑、佐劑或媒介物?！疚臋n編號(hào)】A61P25/00GK106029671SQ201480031192【公開日】2016年10月12日【申請(qǐng)日】2014年4月21日【發(fā)明人】J-L·迪亞茲-費(fèi)爾南德斯,C·阿爾曼薩-羅薩萊斯,F·奎瓦斯-柯多比斯【申請(qǐng)人】埃斯特維博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司