一種達卡他韋化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及達卡他韋的制備方法。首先，式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應制備式Ⅱ化合物，反應路線如下：；然后，式Ⅱ化合物制備式Ⅰ化合物達卡他韋，反應路線如下：。本發(fā)明公開的制備方法獲得了一種達卡他韋的中間體化合物，該制備方法不同于原研廠家報道的制備方法，因而為達卡他韋的產(chǎn)業(yè)化提供了另一種可能。
【專利說明】
一種達卡他韋化合物的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種達卡他韋的制備方法。
【背景技術】
[0002] 達卡他韋（daclatasvir)是施貴寶公司研發(fā)的一種強效的泛基因型NS5A復制復 合體抑制劑，主要用于治療1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎（HCV)成人感染者。目前為止，達 卡他韋還未獲得FDA批準上市，但已于2014-8-22在歐盟上市。
[0003] 在達卡他韋的美國物質專利US8329159中公開了如下的合成達卡他韋的路線：
〇
[0004] 近期，丙肝藥物的研究比較多，國際申請TO2012087976(
【申請人】：INTERMUNE，INC， 【公開日】：2012-6-28)公開了一種丙肝藥物的合成路線。如下：
[0005] 該丙肝藥物相比于達卡他韋多了一個乙基，在制備中間體的步驟中，需要用到強 堿碳酸銫，但即使這樣，由于手性碳上連接了一個乙基，也不會在反應的過程中發(fā)生消旋 化。
[0006] 本發(fā)明在制備達卡他韋的過程中，所使用的原料相比于上述國際申請，連接手性 碳處少了一個乙基，如果像國際申請時一樣使用強堿，反應很容易發(fā)生消旋化。這是在開發(fā) 達卡他韋制備方法時面對的一大難題。
[0007] 而且，現(xiàn)有技術中無論是使用強堿還是弱堿，僅只有原料的一邊參與反應。如文獻 J. Med. Chem. 2014，57，2058 - 2073中，使用鈉氫為堿，如恥2011146401中，使用三乙 胺為堿，均僅只有原料的一邊參與反應，
所以說這反應程度的影響是開發(fā)達卡他韋制備方法時面對的第二大難題。
[0008] 本發(fā)明提供的制備方法解決了這兩大難題，為達卡他韋的產(chǎn)業(yè)化提供了另一種可 行的路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的技術方案首先提供了達卡他韋的中間體式II化合物，結構式如下：
[0010] 本發(fā)明另一方面提供了該式II化合物的制備方法。由式III化合物與式IV化合物反 應制備。反應路線如下：
[0011] 所述反應在弱堿的存在下進行。所述弱堿為三乙胺，碳酸鉀，吡啶或N-甲基嗎啉。
[0012] 所述反應溫度為40 °C ~80 °C，優(yōu)選50 °C ~60 °C。
[0013] 所述反應催化劑為碘化鉀。
[0014] 所述反應溶劑為甲苯，DMF，丙酮或乙腈。
[0015] 本發(fā)明再一方面提供了式II化合物制備達卡他韋的方法。反應路線如下：
[0016] 具體為式II化合物與醋酸銨反應制備式I化合物達卡他韋。
[0017] 本發(fā)明制備達卡他韋的方法也可使用一鍋法制備。即不分離式II化合物。反應路 線如下：
[0018] 本發(fā)明制備達卡他韋的方法，解決了現(xiàn)有技術中存在的問題。一是本發(fā)明制 備達卡他韋的路線相比于W02012087976,連接手性碳處少了一個乙基，如果簡單按照 W02012087976的方法實施，將會發(fā)生消旋化影響反應的進行。而如果簡單按照上述文獻J. Med. Chem. 2014，57，2058 - 2073中或國際申請TO2011146401中實施，對稱結構將會只 有一邊能參與反應。本發(fā)明的技術方案克服了這兩大難題，為達卡他韋的制備提供了另一 種可行的路線。
[0019]
【具體實施方式】： 實施例1 : 將1. 5g式III化合物（1. Oeq)，3. 0g式IV化合物（2. 2eq)和30ml甲苯投入四口瓶中， 攪拌，投入3. 6g三乙胺（7. Oeq)，0? 08g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合 物完全反應。降溫至20~30°C，投入4. 6g醋酸銨（12. Oeq)，升溫至110°C回流帶水，回流帶 水至反應結束。蒸干溶劑，加入50ml二氯甲烷，再加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分層。有 機相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶劑，得達卡他韋粗品3. 0g，重結晶得達卡他韋2. 0g，收率： 55. 6%，純度：95%。
[0020] 實施例2 : 將3. lg式III化合物（1. Oeq)，6. 0g式IV化合物（2. 2eq)和50ml丙酮投入四口瓶中， 攪拌，投入4. 2g碳酸鉀（3. Oeq)，0? 2g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合物 完全反應。降溫至室溫，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液，減壓濃縮至干，加入50ml乙酸乙 酯，50ml水，分層，有機層用保護碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶 劑，得式II化合物6. lg，收率：78. 4%，純度：90%。
[0021] 實施例3: 將3. lg式III化合物（1. Oeq)，6. 0g式IV化合物（2. 2eq)和50mlDMF投入四口瓶中， 攪拌，投入4. 2g碳酸鉀（3. Oeq)，0? 2g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合物 完全反應。降溫至室溫，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液，減壓濃縮至干，加入50ml乙酸乙 酯，50ml水，分層，有機層用保護碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶 劑，得式II化合物6. lg，收率：78. 4%，純度：90%。
[0022] 實施例4 : 將1. 5g式III化合物（1. Oeq)，3. 0g式IV化合物（2. 2eq)和30ml乙腈投入四口瓶中， 攪拌，投入3. 6g三乙胺（7. Oeq)，0? 08g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合 物完全反應。降溫至室溫，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液，減壓濃縮至干，加入50ml乙酸 乙酯，50ml水，分層，有機層用保護碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干 溶劑，得式II化合物6. lg，收率：78. 4%，純度：90%。
[0023] 實施例5 : 將6. lg式II化合物，9. 3g醋酸銨（15. Oeq)和50ml甲苯投入四口瓶中，升溫至110°C 回流帶水，回流帶水至反應結束。蒸干溶劑，加入50ml二氯甲烷，再加入50m水，分層。有 機相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶劑，得達卡他韋粗品5. 5g，重結晶得達卡他韋3. 9g，收率： 74. 9%，純度：95%。
【主權項】
1. 一種達卡他韋中間體式II化合物，結構式如下：2. -種達卡他韋中間體式II化合物的制備方法，其特征在于，由式III化合物與式IV化 合物在弱堿條件下反應制備，3. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述弱堿為=乙胺，碳酸鐘，化晚或 N-甲基嗎嘟。4. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應中加入了催化劑。5. 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為艦化鐘。6. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應的溶劑為甲苯，DMF，丙酬或 乙臘。7. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為40°C~80°C。8. 根據(jù)權利要求2, 4或5所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑與式III化合物的摩 爾比為1:1。9. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式II化合物進一步與醋酸錠反 應制備達卡他韋式I化合物，10. -種達卡他韋式I化合物的制備方法，其特征在于，由式III化合物與式IV化合物制 備式經(jīng)II化合物后不分離經(jīng)一鍋法制備，
【文檔編號】C07K5/062GK106032388SQ201510105987
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月11日
【發(fā)明人】錢靈鋒, 朱國良, 蔡亞祥, 曹斌, 葉建國, 林荊鑫, 許營洲
【申請人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司