一種藥用級l?蘋果酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種采用乙酸乙酯重結(jié)晶法精制的一種藥用級L?蘋果酸的制備方法，包括精制步驟，結(jié)晶、甩濾步驟，干燥步驟，粉碎、混合步驟，精制步驟是在精制罐中按照投料重量比例依次加入L?蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯，加熱精制罐溫度至沸騰溶解；結(jié)晶、甩濾步驟是將精制罐內(nèi)的混合溶液經(jīng)過回流后冷卻過濾至結(jié)晶罐并進行攪拌，自然冷卻后進行甩濾；干燥步驟結(jié)晶罐內(nèi)的混合溶液經(jīng)過甩濾后獲得L?蘋果酸濕精品，將L?蘋果酸濕精品裝入真空干燥機的烘盤進行干燥處理，獲得L?蘋果酸；粉碎、混合步驟是將經(jīng)過干燥的L?蘋果酸進行粉碎后送入中轉(zhuǎn)站后進行混合，內(nèi)包，總體上，本發(fā)明具有生物利用度高，藥物顯著，穩(wěn)定性好，收率高，純度高等特點。
【專利說明】
_種藥用級L-蘋果酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥用級L-蘋果酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] L-蘋果酸廣泛分布于植物、動物與微生物細(xì)胞中，在線粒體產(chǎn)生能量物質(zhì)ATP的 代謝過程中起到重要作用。并且L-蘋果酸亦是蘋果酸天冬氨酸穿梭的重要組成部分，對胞 液和線粒體之間的NADH的轉(zhuǎn)移起重要的作用，L-蘋果酸在機體內(nèi)具有重要的代謝意義。同 時它還能有效的提高運動能力，具有抗疲勞、促進肝臟的氨代謝，抑制γ-氨基丁酸的生 成，對缺血缺氧的心肌有保護作用、促進羧酸鹽的代謝、促進線粒體呼吸、改善記憶能力、增 強鈣的活性、降低抗癌藥物毒副作用等生理功能等等，這些作用無疑對運動機體是有利 的。另外，它也是治療燒傷用20種氨基酸輸液的添加組分之一，能明顯提高氨基酸的吸收 率，減少氨基酸的代謝損失和彌補肝功能缺陷，可用于治療尿毒癥、高血壓并可減輕抗癌藥 物對正常細(xì)胞的毒害作用。L-蘋果酸可作為乳酸鈣注射液的安定劑，因為它可增進藥物的 穩(wěn)定性，改善人體對藥物的吸收能力，L-蘋果酸鉀、鋅及其它鹽類可保持人體水分平衡、補 充血鉀、防止水腫和血壓過高以及脂肪的積聚。L-蘋果酸及其鹽類還能作動物的生長促進 劑。因此，L-蘋果酸在機體內(nèi)具有重要的代謝意義，是一種安全、無毒、對身體機能有利的功 能性藥品。L-蘋果酸的注射劑已經(jīng)在市場上銷售。研究表明，常溫下L-蘋果酸的水溶液在 偏中性（ΡΗ5-7)的條件下較為穩(wěn)定。藥物的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的，尤其在市售有效期內(nèi)保 持較好的穩(wěn)定性，減少藥物由于降解而產(chǎn)生雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)），對保證藥物療效和安全 性，防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義。為了提高L-蘋果酸藥物的穩(wěn)定性，優(yōu)先考慮使 用其晶體形式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提高成品穩(wěn)定性而提供一種生產(chǎn)工藝簡單，制作成本低，成品 穩(wěn)定性強的一種藥用級L-蘋果酸的制備方法。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，包括精制步 驟，結(jié)晶、甩濾步驟，干燥步驟，粉碎、混合步驟，所述的精制步驟是在精制罐中按照重量比 例稱取并加入L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯，加熱精制罐進行回流除雜;所述的結(jié)晶、甩 濾步驟是將精制罐內(nèi)的混合溶液帶壓熱過濾至結(jié)晶罐中進行攪拌結(jié)晶，自然降溫冷卻后進 行甩濾獲得L-蘋果酸濕精品；所述的干燥步驟是將L-蘋果酸濕精品放置在烘盤中裝入真空 干燥機內(nèi)進行干燥處理，獲得L-蘋果酸;所述的粉碎、混合步驟是將經(jīng)過干燥的L-蘋果酸進 行粉碎后送入混料機進行混合內(nèi)包。
[0005] 所述的精制步驟中L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯按照lkg: 10-12g: 2.0-3.5L的 投料比進行稱取，在精制罐中依次加入L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯后，加熱升溫進行 回流0.7-1.5小時，降溫至50-60°C壓濾至潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。
[0006] 所述的結(jié)晶、甩濾步驟是將混合溶液緩慢降溫攪拌進行結(jié)晶，降溫至15°C以下后 進行離心甩濾，獲得L-蘋果酸濕精品。
[0007] 所述的干燥步驟是將L-蘋果酸濕精品放入烘盤裝入真空干燥機內(nèi)，抽真空并保持 真空度彡. 〇8MPa，升高溫度至60-70°C后干燥2-5個小時直至水分彡2.0%。
[0008] 所述的粉碎、混合步驟是將干燥后的L-蘋果酸送入粉碎機內(nèi)進行粉碎，使用80-150目篩進行篩選，將篩選出的L-蘋果酸投入混合機內(nèi)進行充分混合，進行檢驗，檢驗合格 后進行包裝。
[0009] 所述的結(jié)晶、甩慮、干燥、粉碎、混合步驟均是在D級凈化區(qū)內(nèi)完成。
[0010]總體上，本發(fā)明采用乙酸乙酯中結(jié)晶法精制L-蘋果酸，具有生物利用度高，藥物顯 著，穩(wěn)定性好，收率高，純度高等特點。
【附圖說明】
[0011]圖1為本發(fā)明L-蘋果酸工藝流程圖。 具體實施例
[0012] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的實施方式進一步的說明。 實施例
[0013] 如圖1所示，一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，包括精制步驟，結(jié)晶、甩濾步驟，干 燥步驟，粉碎、混合步驟： 精制步驟是在精制罐中按照投料重量比例依次加入L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯， 加熱精制罐溫度至沸騰溶解； 結(jié)晶、甩濾步驟是將精制罐內(nèi)的混合溶液經(jīng)過回流后冷卻過濾至結(jié)晶罐并進行攪拌， 自然冷卻后進行甩濾； 干燥步驟結(jié)晶罐內(nèi)的混合溶液經(jīng)過甩濾后獲得L-蘋果酸濕精品，將L-蘋果酸濕精品裝 入真空干燥機的烘盤進行干燥處理，獲得L-蘋果酸； 粉碎、混合步驟是將經(jīng)過干燥的L-蘋果酸進行粉碎后送入中轉(zhuǎn)站后進行混合，內(nèi)包。
[0014] 在精制步驟中，L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯的投料比為：1kg: 10g: 2.5L，精制 罐中依次加入L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯加熱溫度為70°C，之后回流1小時，冷卻至50 °C過濾至潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。
[0015] 精制投料比如下表：
在結(jié)晶、甩濾步驟中結(jié)晶在達(dá)到15°C以下時在進行甩濾，獲得L-蘋果酸濕精品。
[0016] 在干燥步驟是將烘盤送至真空干燥機內(nèi)，真空度保證在<-0.08MPa，干燥溫度控 制在70 °C后干燥3個小時。
[0017] 干燥控制要求：

干燥收率： 收率計算方式：[(干燥崗位遞交的中間產(chǎn)品量+取樣量+可見耗損量)/結(jié)晶工序遞交的 中間產(chǎn)品量]X100% 經(jīng)過干燥的L-蘋果酸送入粉碎機內(nèi)，過80目篩進行粉碎處理;經(jīng)過粉碎后的L-蘋果酸 投入混合機內(nèi)，即使混合30分鐘，之后進行檢驗，檢驗合格后進行包裝。
[0018] 粉碎收率： 收率計算方式：[(粉碎崗位遞交的中間產(chǎn)品量+取樣量+可見耗損量)/干燥工序遞交的 中間產(chǎn)品量]X100%。
[0019] 總體上，本發(fā)明具有生物利用度高，藥物顯著，穩(wěn)定性好，收率高，純度高等特點。
【主權(quán)項】
1. 一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，包括精制步驟，結(jié)晶、甩濾步驟，干燥步驟，粉碎、 混合步驟，其特征在于:所述的精制步驟是在精制罐中按照重量比例稱取并加入L-蘋果酸 原料、藥用炭、乙酸乙酯，加熱精制罐進行回流除雜;所述的結(jié)晶、甩濾步驟是將精制罐內(nèi)的 混合溶液帶壓熱過濾至結(jié)晶罐中進行攪拌結(jié)晶，自然降溫冷卻后進行甩濾獲得L-蘋果酸濕 精品；所述的干燥步驟是將L-蘋果酸濕精品放置在烘盤中裝入真空干燥機內(nèi)進行干燥處 理，獲得L-蘋果酸;所述的粉碎、混合步驟是將經(jīng)過干燥的L-蘋果酸進行粉碎后送入混料機 進行混合內(nèi)包。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，其特征在于:所述的精制步 驟中L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯按照lkg: 10-12g: 2.0-3.5L的投料比進行稱取，在精 制罐中依次加入L-蘋果酸原料、藥用炭、乙酸乙酯后，加熱升溫進行回流0.7-1.5小時，降溫 至50-60°C壓濾至潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，其特征在于:所述的結(jié)晶、 甩濾步驟是將混合溶液緩慢降溫攪拌進行結(jié)晶，降溫至15°C以下后進行離心甩濾，獲得L-蘋果酸濕精品。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，其特征在于:所述的干燥步 驟是將L-蘋果酸濕精品放入烘盤裝入真空干燥機內(nèi)，抽真空并保持真空度彡-O.OSMPa，升 高溫度至60-70 °C后干燥2-5個小時直至水分彡2.0%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，其特征在于:所述的粉碎、 混合步驟是將干燥后的L-蘋果酸送入粉碎機內(nèi)進行粉碎，使用80-150目篩進行篩選，將篩 選出的L-蘋果酸投入混合機內(nèi)進行充分混合，進行檢驗，檢驗合格后進行包裝。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用級L-蘋果酸的制備方法，其特征在于:所述的結(jié)晶、 甩慮、干燥、粉碎、混合步驟均是在D級凈化區(qū)內(nèi)完成。
【文檔編號】C07C51/42GK106045848SQ201610354657
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】李懷生, 李東倡, 武玄之, 伊文峰
【申請人】河南精康制藥有限公司