二苯甲酮‐二酮酸類化合物，組合物及用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及二苯甲酮‐二酮酸類化合物，組合物及用途，所述二苯甲酮‐二酮類化合物具體為通式(Ⅰ)所示的化合物，通式(Ⅰ)的各取代基如說(shuō)明書(shū)中的定義。本發(fā)明還涉及所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述的藥物組合物在制備用于抑制艾滋病病毒的藥物中的用途。
【專利說(shuō)明】
二苯甲酮-二酮酸類化合物，組合物及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及二苯甲酮-二酮酸類化合物，組合物及用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)導(dǎo)致的傳染性疾病。 針對(duì)HIV復(fù)制過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)，如:阻斷病毒的吸附和穿入、阻斷基因組RNA的逆轉(zhuǎn)錄和整 合、阻斷調(diào)控基因的早期表達(dá)、阻斷結(jié)構(gòu)基因和酶類基因的晚期表達(dá)、阻斷病毒粒子的裝配 和出芽釋放等，均非常有效的抑制了HIV病毒。然而，HIV病毒易變異的特性使得現(xiàn)有藥物很 容易失去抗耐藥性，因此，應(yīng)用新型藥物設(shè)計(jì)策略研發(fā)更加高效、低毒且經(jīng)濟(jì)適用的抗AIDS 藥物仍然是此領(lǐng)域面臨的難題。
[0003]在臨床上同時(shí)或序貫聯(lián)合應(yīng)用1種蛋白酶抑制劑(PI)和1種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑(NNRTI)或2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)藥物，對(duì)持續(xù)抑制病毒復(fù)制具有相加或協(xié) 同作用，能延緩或阻止因 HIV變異產(chǎn)生的耐藥性，降低艾滋病的死亡率（Michaels，et al.N.Engl.J.Med.，1998,339,405-406)這種"雞尾酒療法"（cocktail)和"高效抗反轉(zhuǎn)錄病 毒療法"（HAART)提示雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)策略將在抑制HIV病毒中表現(xiàn)出更明顯的優(yōu) 越性。在HIV的復(fù)制周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse transcriptase，RT)依靠其RNA/DNA依賴性 DNA聚合酶活性和RNase Η活性將原病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA，整合酶（Integrase，IN)將此 雙鏈DNA由胞漿中整合到宿主細(xì)胞基因組中，兩個(gè)過(guò)程對(duì)病毒的增殖至關(guān)重要，阻斷其中任 何一個(gè)或兩個(gè)環(huán)節(jié)均能有效阻止HIV病毒的復(fù)制，以RT和IN為雙作用靶點(diǎn)已成為設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā) 新型高效抗HIV藥物的重要途徑之一。
[0004] 2007年，Vince課題組（Vince et al.J.Med.Chem. ,2007,50,3416-3419.)首次采 用采用駢合原理，將非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑TNK651與二酮酸結(jié)構(gòu)的整合酶抑制劑疊加獲 得了一類RT和IN雙效抑制劑。此類分子對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性IC 5Q為0.009-0.23μΜ，對(duì)整合 酶的抑制活性IC5〇為1.8-7.7μΜ，且能有效抑制HIV對(duì)ΜΤ-4細(xì)胞感染，EC 5〇值高達(dá)0.01-0.052 μΜ。隨后，他們將TNK651與整合酶抑制劑elvitegravir駢合獲得了另一類雙效抑制劑 (Vince et al · Bioorg .Med· Chem· Lett ·，2008，18，1293-1296 ·)，其對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶均 表現(xiàn)出良好的抑制作用，抑制HIV-1細(xì)胞水平的活性也達(dá)0.22-2.2μΜ。最近，Vince等將 NNRTI類上市藥物Delavirdine的C-5位的甲磺酰胺基團(tuán)以二酮酸結(jié)構(gòu)替代（Vince et al. Bioorg.Med. Chem.，2008，16，3587-3595.)，設(shè)計(jì)出一類新的雙效抑制劑，此類化合物對(duì) 逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性IC5Q為0.005-1. ΙμΜ，對(duì)整合酶抑制活性為3.9-1 ΙμΜ，在CEM細(xì)胞中抑制 HIV-1細(xì)胞水平的活性達(dá)到微摩爾，EC5Q為0.52-0.98μΜ。
[0005] 本發(fā)明以二苯甲酮類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和二酮酸類整合酶抑制劑為基本骨架，基于 藥物與靶點(diǎn)的作用機(jī)制，設(shè)計(jì)了一類新型兼具二者骨架特征的二苯甲酮基二酮酸類化合物 (I)。計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)，此分子骨架中的三芳環(huán)組成的二苯甲酮母體結(jié)構(gòu)可與RT酶疏水 性結(jié)合"空腔"形成緊密結(jié)合，表現(xiàn)出高效的抑制RT酶活性，而新引入的β_二酮酸結(jié)構(gòu)則通 過(guò)與Mg2+形成配位顯示出抗HIV IN酶活性，預(yù)示此類分子具有雙靶點(diǎn)抑制效果。初步抗HIV 活性測(cè)試進(jìn)一步揭示；此類分子不僅表現(xiàn)出強(qiáng)的抗HIV ITT酶活性（納摩爾濃度），且對(duì)HIV IN酶的抑制活性也達(dá)到微摩爾濃度。顯然，此類分子有著獨(dú)特的作用機(jī)制，對(duì)抑制HIV病毒 有較大的應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] -方面，本發(fā)明提供一種通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述通式 (I)所示的化合物具有如下結(jié)構(gòu)：
[0008] 其中，
[0009] R1為獨(dú)立自選氫，氯，溴，氟，烷基，C3-7環(huán)烷基，氰基或二者組合;優(yōu)選地，該Cm 烷基為叔丁基；
[0010] R2為獨(dú)立選自氫，氯，溴，氟，α-8烷氧基，氰基，三氟甲基或二者組合；
[0011] R3為獨(dú)立選自氫，氯，溴，氟，烷氧基，氰基，三氟甲基或二者組合；
[0012] m= 1-3 ；
[0013] n = 1~2〇
[0014] 作為本發(fā)明的一種【具體實(shí)施方式】，本發(fā)明所述通式（I)所示的化合物具有（1-1)~ (1-26)所示的結(jié)構(gòu)：


[0018]前述(1-1)~（1-26)所示的結(jié)構(gòu)分別具有如下名稱：
[0019] 4-(4-( (2-(2,4_二氯苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基）苯基)-2,4_二酮酸（I-1)；
[0020] 4-(4-( (2-(4-叔丁基苯甲酰基）-4-氯苯氧基）乙酰氨基）苯基）-2,4_二酮酸（I-2)；
[0021] 4-(4-((2-苯甲?；?5-甲氧基苯氧基)乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸(1-3);
[0022] 4-(4-((2-(3-甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（1-4); [0023] 4-(4-((2-(3,5_二甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（I- 5) ；
[0024] 4-(4-( (2-(3,5_二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基）苯基)-2,4_二酮酸（I- 6) ；
[0025] 4-(4-( (2-(2,3_二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基）苯基)-2,4_二酮酸（I- 7) ；
[0026] 4-(4-( (2-(3-氯-5-溴苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（I- 8) ；
[0027] 4_(4_( (2-苯甲?；?4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮酸（1-9);
[0028] 4-(4-((2-(2-辛氧基苯甲?；?苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（1-10); [0029] 4-(3-甲基-4-((2-(2,4-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮 酸(1-11);
[0030] 4-(3-甲基-4-( (2-(4-叔丁基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮 酸(1-12);
[0031] 4-(3-甲基-4-( (2-苯甲?；?5-甲氧基苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（I- 13)；
[0032] 4-(3-甲基-4-( (2-(3-甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸 (1-14)；
[0033] 4-(3-甲基-4-( (2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二 酮酸(1-15);
[0034] 4- (3-甲基-4- ((2- (3，5-二氯苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮 酸(1-16);
[0035] 4- (3-甲基-4- ((2- (2，3-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮 酸(1-17);
[0036] 4-(3-甲基-4-((2-(3-氯-5-溴苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基）苯基)-2,4_二 酮酸（1-18);
[0037] 4-(3-甲基-4-((2-苯甲酰基-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（1-19); [0038] 4-(3-甲基-4-( (2-苯甲?；?5-辛氧基苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸（I-20)；
[0039 ] 4- (3-氯-4- ((2- (3，5-二甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮 酸(1-21);
[0040] 4-(3-氯-4-((2-(3,5-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸 (1-22);
[0041 ] 4- (3-氯-4- ((2- (3-甲基苯甲酰基)-4，5-二氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮 酸(1-23);
[0042] 4-(3-氯-4-((2-(3,5-二氯苯甲?；?-4,5_二氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二 酮酸(1-24);
[0043] 4-(3-氟-4-((2-(3,5-甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸 (1-25);
[0044] 4-(3-氟-4-((2-(3,5-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸 (1-26)〇
[0045] 另一方面，本發(fā)明提供所述通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備 方法，其中，通式(I)所示的化合物的制備方法具體見(jiàn)方程式一：
[0046] 方程式一：
[0048] 在堿的作用下，4-氨基苯基二酮酸（Ι-A)和二苯甲酮基乙酰氯（I-B)反應(yīng)，結(jié)束后， 蒸除溶劑，加一定體積的水，析出固體，抽濾，水洗，甲醇重結(jié)晶，得二苯甲酮-二酮酯類似物 (I-C);化合物ι-c堿的作用下水解，酸化，即得目標(biāo)分子。
[0049] 作為本發(fā)明所述方法的【具體實(shí)施方式】，其中，所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無(wú)機(jī) 堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種，優(yōu)選碳酸氫鈉和/或碳酸鉀； 所述有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺中的一種或多種，優(yōu)選三乙胺;所用的溶劑 為水、甲醇、乙腈、四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺和丙酮中的一種或多 種;優(yōu)選水和/或乙腈;反應(yīng)溫度為25 °C~120 °C，優(yōu)選50-60 °C。
[0050] 再一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有有效劑量的本發(fā)明所述通式（I)所 示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥用載體，所述藥物組合物例如為脂質(zhì)體或納米粒。
[0051] 再一方面，本發(fā)明提供所述通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述 藥物組合物在制備用于抑制艾滋病病毒的藥物中的用途。
[0052] 作為本發(fā)明所述的用途的【具體實(shí)施方式】，其中，所述用于抑制艾滋病病毒是通過(guò) 同時(shí)作用HI V-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HI V-1整合酶實(shí)現(xiàn)的。
[0053] 本發(fā)明所述化合物由于它們?cè)谒幬镏械目赡苡猛?，式（I)化合物的鹽優(yōu)選藥物可 接受的鹽。本發(fā)明的化合物為酸，其中所需鹽形式可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的合適方法制備，包 括用無(wú)機(jī)堿處理游離酸，所述無(wú)機(jī)堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水等、 或用有機(jī)堿處理游離酸、所述有機(jī)堿例如水楊酸鈉、青霉素 G鉀、對(duì)氨基水楊酸鈣藥學(xué)上可 接受的鹽的實(shí)施例包括鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽。也可以和有機(jī)堿或堿性氨基酸成鹽。
[0054]本發(fā)明的藥物組合物通常含有一種本發(fā)明化合物。然而，在一些實(shí)施方案中，本發(fā) 明的藥物組合物含有超過(guò)一種本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明的藥物組合物還可任選包括 一種或多種其它藥學(xué)活性化合物。
[0055]本發(fā)明還提供所述二苯甲酮-二酮酸類化合物，組合物通過(guò)抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶 (Reverse奸3118(31'1口七386，1?1')和!11￥-1整合酶（11^68從86，預(yù))進(jìn)而抑制!11￥-1病毒的用途。 具體地，該用途為用于抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV-1整合酶靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制HIV病毒的復(fù)制和 傳播，所述的HIV病毒指人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，即艾滋 病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，該病毒通過(guò)破壞人體的T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而阻斷細(xì)胞 免疫和體液免疫過(guò)程，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)癱瘓，從而致使各種疾病在人體內(nèi)蔓延。
【具體實(shí)施方式】
[0056] 以下結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步描述解釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非意味著限制本發(fā) 明的范圍。
[0057] 本發(fā)明實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照原料或 商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來(lái)源的試劑，為市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)的常規(guī)試劑。
[0058]實(shí)施例1目標(biāo)分子的制備
[0059]薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使 用的娃胺板采用的規(guī)格是〇 . 15mm-0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm-0.5mm〇
[0060]本發(fā)明使用的原料主要購(gòu)自可購(gòu)買(mǎi)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，北京偶合科技 有限公司、阿拉丁化學(xué)試劑有限公司、達(dá)瑞化學(xué)品等公司。
[0061 ]實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，溶液是指水溶液。
[0062] 實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)的溫度為室溫，為20°C_30°C。
[0063] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0064] 方程式一：
[0066] 制備方法一
[0067]關(guān)鍵中間體Ι-C的制備：
[0068]將1-六(0.161111]1〇1)與碳酸氫鈉（3.368,0.4〇1]11]1〇1)混合，溶于乙腈（5〇1111^)，加入1-13 (0.20mmo 1)，升溫至60°C，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入水中，抽濾，水洗，甲醇重結(jié)晶，得酯 類中間體I-C，未純化直接下一步反應(yīng)。
[0069]目標(biāo)分子(I)的制備：
[0070] 將I-C(O.Olmmol)溶于甲醇-四氫呋喃（20mL，20mL)溶液中，然后慢慢加入氫氧化 鈉水溶液(40mL，lmol/L)，漸漸升至室溫反應(yīng)30min后，加水(50mL)稀釋，用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液 pH至2-3,析出固體，抽濾，烘干，甲醇重結(jié)晶即得目標(biāo)分子(I)，白色固體，收率31-57%。
[0071] 制備方法二
[0072] 關(guān)鍵中間體Ι-C的制備：
[0073]將1-六(0.161111]1〇1)與碳酸氫鈉（3.368,0.4〇1]11]1〇1)混合，溶于乙腈（5〇1111^)，加入1-13 (0.20mmo 1)，升溫至100°C，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入水中，抽濾，水洗，甲醇重結(jié)晶，得 酯類中間體I-C，未純化直接下一步反應(yīng)。
[0074]目標(biāo)分子(I)的制備：
[0075] 將I-C(0.01 mmo 1)溶于甲醇(40mL)溶液中，然后慢慢加入氫氧化鈉水溶液(40mL， lmol/L)，漸漸升至室溫反應(yīng)30min后，加水(50mL)稀釋，用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至2-3,析出固 體，抽濾，烘干，甲醇重結(jié)晶即得目標(biāo)分子(I)，白色固體，收率11-32%。
[0076] 制備方法三
[0077]將Ι_Α(0 · 16mmol)與碳酸氫鈉（3 · 36g, 0 · 40mmol)混合，溶于水（30mL)，加入I-B (0.20mmo 1)，升溫至100°C，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入水中，抽濾，水洗，甲醇重結(jié)晶，得 酯類中間體I-C，未純化直接下一步反應(yīng)。
[0078]目標(biāo)分子(I)的制備：
[0079]將I-C(0.01 mmo 1)溶于四氫呋喃（40mL)溶液中，然后慢慢加入氫氧化鈉水溶液 (40mL，lmol/L)，漸漸升至室溫反應(yīng)30min后，加水(50mL)稀釋，用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至2-3， 析出固體，抽濾，烘干，甲醇重結(jié)晶即得目標(biāo)分子(I)，白色固體，收率22-41%。
[0080]根據(jù)以上制備方法，獲得了本發(fā)明中所述通式（I)的系列化合物：
[0081 ] 4-(4-((2-(2,4-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基)乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮酸(1-1)
[0082] 1.1.收率：66.1%;熔點(diǎn)：132.2-134.1。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.84(m,10H,PhH),8.0(br,ΙΗ,ΝΗ)；11.0(s,ΙΗ,ΟΗ)；MS(ESF) m/z 547.00[M-H] ；Anal.calcd for C25H16CI3NO7:C 54.72,H 2.94,Cl 19.38,N 2.55,0 20.41,found:C 54.70,H 2.93,Cl 19.37,N 2.56,0 20.44.
[0083] 4-( 4-( (2-( 4-叔丁基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮酸（1-2)
[0084] 1.2.收率：57.8% ;熔點(diǎn)：154·3-155·%~ JH 匪R(DMS〇-d6)S(ppm): 1.34(s，9H， CH3) ,4.78(s,2H,CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m, 1 lH,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, lH，0H);MS(ESI-)m/z 535.14[M-H]-;Anal.calcd for C29H26ClN〇7:C，64.99;H，4.89;N, 2.61；Cl,6.61；0,20.90,found:C 65.00,H 4.89,N 2.59,Cl 6.64,0 20.88.
[0085] 4-(4-((2-苯甲?；?5-甲氧基苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（1-3)
[0086] 1.3.收率：61.3% ;熔點(diǎn)：213.3-214·6Γ ;4 NMR(DMS〇-d6)S(ppm): 3.73(s，3H, CH3)，4.78(s，2H，CH2)，4.88(s，2H，CH 2) ,6.38-7.84(m，12H，PhH)，8.0(br，ΙΗ,ΝΗ)，11.0(s， lH，0H);MS(ESI - )m/z 475.13[M-H] - ;Anal.calcd for C26H2iN〇8:C 65·68，Η4·45，Ν 2.95,0 26.92,found:C 65.66,H 4.46,N 2.98,0 26.90.
[0087] 4-(4-((2-(3-甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（1-4)
[0088] 1.4.收率：68.2%;熔點(diǎn)：231.卜232.7。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):2.35(8,3!1， CH3) ,4.78(s,2H,CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m, 1 lH,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/z 493.09[Μ-Η] ^ ； Anal. calcd for C26H20CINO7: C63.23 ,Η 4.08,Cl 7.18,N 2.84,0 22.68,found:C 63.24,H 4.10,Cl 7.18,N 2.83,0 22.65,
[0089] 4-(4-((2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（I-5)
[0090] 收率：69.2% ;熔點(diǎn)：125.9-126.81^? 匪R(DMS〇-d6)S(ppm): 2.35(s，6H，CH3)， 4.78(s,2H,CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m,10H,PhH) ,8.0(br,lH,NH) ,11.0(s,1H, 0H);MS(ESI - )m/z 507.11[M-H] -;Anal.calcd for C27H22ClN〇7:C，63.85;H 4.37，C1 6.98， N 2.76,0 22.05,found:C,63.83；H 4.35,Cl 6.99,N 2.75,0 22.08.
[0091] 4-(4-((2-(3,5-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基)乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸(1-6)
[0092] 1.5.收率：71.1%;熔點(diǎn)：201.卜202.9。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m, 10H,PhH) ,8.0(s, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(br, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESF) m/z 547.00[M-H] ；Anal.calcd for C25H16CI3NO7:C 54.72,H 2.94,Cl 19.38,N 2.55,0 20.41, found:C 54.71,H 2.95,Cl 19.34,N 2.57,0 20.43.
[0093] 4-(4-((2-(2,3-二氯苯甲酰基)-4-氯苯氧基)乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸(1-7)
[0094] 1.6.收率：63.3%;熔點(diǎn)：173.卜175.2。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m, 10H,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESF) m/z 547.00[M-H]；Anal.calcd for C25H16CI3NO7: C 54.72,H 2.94,Cl 19.38 ,N2.55,0 20.41, found:C 54.72,H 2.96,Cl 19.36,N 2.53,0 20.43.
[0095] 4-(4-( (2-(3-氯-5-溴苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（I- 8)
[0096] 1.7.收率：74.3%;熔點(diǎn)：142.3-144.1。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m, 10H,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESF) m/z 590.95[M-H]-;Anal.calcd for C25Hi6BrCl2N〇7:C 50·62，Η 2.72，Brl3.47,Cl 11.95, N 2.36,0 18.88,found:C 50.60,H 2.75,Br 13.47,Cl 11.96,N 2.33,018.89.
[0097] 4-(4-((2-苯甲?；?4-氯苯氧基)乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸(1-9)
[0098] 1.8.收率：74.0%;熔點(diǎn)：192.3-193.5。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.84(m, 12H,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESF) m/z 479.08[M-H] ；Anal.calcd for C25H18CINO7:C 62.57,H 3.78,Cl 7.39,N 2.92,0 23.34,found:C 62.55,H 3.78,Cl 7.39,N 2.93,0 23.35.
[0099] 4-(4-( (2-(2-辛氧基苯甲?；?苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（1-10)
[0100] 1.9.收率：53.9%;熔點(diǎn)：243.卜244.6。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):0.96(七，3!1， CH3)，1.29(m，8H，CH2)，1.33(m，2H，CH2)，1.71(m，2H，CH2),3.94(t，2H，CH 2),4.78(s，2H， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.87-7.84(m, 12H,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESF) m/z 573.24[M-H] ；Anal.calcd for CssHssNOsiC 69.10,H 6.15,N2.44,0 22.31 ,found:C 69.09,H 6.13,N 2.47,0 22.31.
[0101] 1.10.4-(3-甲基-4-((2-(2,4-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2, 4_ 二酮酸(1-11)
[0102] 1.11.收率：66.1 % ;熔點(diǎn)：132.2-134. ΙΓ;1!! NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.35(s，3H， CH3) ,4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.65(m,9H,PhH) ,8.0(br,lH,NH)；11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/z 547.00[M-H]^ ； Anal. calcd for C26H18CI3NO7: C 55.49 ,H3.22,Cl 18.90,N 2.49,0 19.90,found:C 55.45,H 3.23,Cl 19.92,N 2.51,0 19.89.
[0103] 4-(3-甲基-4-( (2-(4-叔丁基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4_二酮 酸(1-12)
[0104] 1.12.收率：57.8%;熔點(diǎn)：154.3-155.9。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):1.34(8,9!1， CH3),2.35(s,3H,CH3) ,4.78(s, 2H,CH2) ,4.88(s, 2H,CH2) ,6.81-7.65(m, 10H,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ) ,11.0(s,lH,0H)； [M-H]；Anal.calcd for C30H28CINO7: C,65.51 ；H, 5.13 ；N, 2.55 ； Cl,6.45；0,20.36,found:C 65.50,H 5.11,N 2.57,Cl 6.45,0 20.37.
[0105] 4-(3-甲基-4-( (2-苯甲?；?5-甲氧基苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（I-13)
[0106] 1.13.收率：61.3% ;熔點(diǎn)：213.3-214·6Γ ;4 NMR(DMS〇-d6)S(ppm) :2.35(s,3H, CH3),3.73(s,3H,CH3) ,4.78(s, 2H,CH2) ,4.88(s, 2H,CH2) ,6.38-7.70(m, 1 lH,PhH) ,8.0(br, lH，NH)，11.0(s，lH，0H);MS(ESI - )m/z 475.13[M-H] - ;Anal.calcd for C27H23N〇8:C 66.25， H 4.74,N 2.86,0 26.15,found:C 66.24,H 4.74,N 2.87,0 26.15.
[0107] 4-(3-甲基-4-( (2-(3-甲基苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸 (1-14)
[0108] 1.14.收率：68.2%;熔點(diǎn)：231.卜232.7。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):2.35(8,3!1， CH3) ,4.78(s,2H,CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.65(m, 1 lH,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, 1H,0H) ；MS(ESDm/z 493.09[M-H] ^ ； Anal. calcd for C27H22CINO7: C63.85 ,H 4.37,Cl 6.98,N 2.76,0 22.05,found:C 63.87,H 4.35,Cl 6.99,N 2.77,0 22.03,
[0109] 4-(3-甲基-4-( (2-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二 酮酸(1-15)
[0110] 收率：69.2% ;熔點(diǎn)：125.9-126.81^? 匪R(DMS〇-d6)S(ppm): 2.35(s，9H，CH3)， 4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.65(m,9H,PhH),8.0(br,lH,NH),11.0(s,lH,0H)； MS(ESF)m/z 507.11[M-H]；Anal.calcd for C28H24CINO7: C, 64.43 ； H4.63 , Cl 6.79,N 2.68,0 21.46,found:C,64.44；H 4.66,Cl 6.74,N 2.67,0 21.48.
[0111] 4-(3-甲基-4-( (2-(3,5-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮 酸(1-16)
[0112] 1.15.收率：71.1%;熔點(diǎn)：201.卜202.9。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):2.35(8,3!1， CH3) ,4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.65(m,9H,PhH) ,8.0(s,1H,NH) ,11.0(br, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/z 547.00[Μ-Η]_ ； Anal. calcd for C26H18CI3NO7: C 55.49,H 3.22,Cl 18.90, N 2.49,0 19.90,found:C 55.47,H 2.3.23,Cl 18.89,N 2.48,0 19.93.
[0113] 4-(3-甲基-4-( (2-(2,3-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮 酸(1-17)
[0114] 1.16.收率：63.3%;熔點(diǎn)：173.卜175.2。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):2.35(8,3!1， CH3) ,4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.65(m,9H,PhH) ,8.0(br,lH,NH),11.0(s, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/z 547.00[Μ-Η]_ ； Anal. calcd for C26H18CI3NO7: C 55.49,H 3.22,Cl 18.90, N 2.49,0 19.90,found:C 55.51,H 3.24,Cl 18.88,N 2.49,0 19.88.
[0115] 4-(3-甲基-4-((2-(3-氯-5-溴苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二 酮酸（1-18)
[0116] 1.17.收率：74.3% ;熔點(diǎn)：142.3-144.1Γ ;4 NMR(DMS〇-d6)S(ppm) :2.35(s,3H, CH3) ,4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.75(m,9H,PhH) ,8.0(br,lH,NH),11.0(s, lH，OH);MS(ESI - )m/z 590.95[M-H] -;Anal.calcd for C26Hi8BrCl2N〇7:C51.43，H 2.99，Br 13.16,Cl 11.68,N 2.31,0 18.44,found:C 51.40,H 2.98,Br 13.15,C111,74,N 2.33,0 18.43.
[0117] 4-(3-甲基-4-((2-苯甲?；?4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（1-19)
[0118] 1.18.收率：74.0% ;熔點(diǎn)：192.3-193.5Γ ;4 NMR(DMS〇-d6)S(ppm) :2.35(s,3H, CH3) ,4.78(s,2H,CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.70(m, 1 lH,PhH) ,8.0(br, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(s, 1H,0H) ；MS(ESDm/z 479.08[M-H]^ ；Anal. calcd for C26H20CINO7: C 63.23 ,H4.08 ,Cl 7.18,N 2.84,0 22.68,found:C 63.21,H 4.10,Cl 7.19,N 2.86,0 22.65.
[0119] 4-(3-甲基-4-( (2-苯甲酰基-5-辛氧基苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（I-20)
[0120] 收率：53.9%;熔點(diǎn)：243.卜244.6。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):0.96(七，3!1，〇13)， 1.29(m，8H，CH2)，1.33(m，2H，CH2)，1.71(m，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，3.94(t，2H，CH2)，4.78 (s,2H,CH 2) ,4.88(s,2H,CH2),6.87-7.70(m,llH,PhH),8.0(br,lH,NH),11.0(s,lH,0H)；MS (ESI-)m/z 573.24[M-H]-;Anal.calcd for C34H37N〇8:C 69·49，Η6·35，Ν 2.38,0 21.78， found:C 69.49,H 6.37,N 2.37,0 21.77.
[0121] 4-(3-氯-4-((2-(3,5-二甲基苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮 酸(1-21)
[0122] 收率：69.2% ;熔點(diǎn)：125.9-126.81^? 匪R(DMS〇-d6)S(ppm): 2.35(s，6H，CH3)， 4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.85(m,9H,PhH),8.0(br,lH,NH),11.0(s,lH,0H)； MS(ESF)m/z 507. ll[M-H]；Anal.calcd for C27H21CI2NO7: C, 59.79 ；H3.90 ,C1 13.07,N 2.58,0 20.65,found:C,59.77；H 3.90,Cl 13.09,N 2.58,0 20.65.
[0123] 4-(3-氯-4-((2-(3,5-二氯苯甲?；?-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸 (1-22)
[0124] 1.19.收率：71.1%;熔點(diǎn)：201.卜202.9。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.85(m,9H,PhH) ,8.0(s, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(br, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/ z 547.00[M-H] ；Anal.calcd for C25H15CI4NO7:C 51.49,H 2.59,Cl 24.32,N 2.40,0 19.20,found:C 51.50,H 2.60,Cl 24.30,N 2.41,0 19.19.
[0125] 4- (3-氯-4- ((2- (3-甲基苯甲?；?-4，5-二氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2，4-二酮 酸(1-23)
[0126] 1.20.收率：68.2%;熔點(diǎn)：231.卜232.7。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):2.35(8,3!1， CH3)，4.78(s，2H，CH2)，4.88(s，2H，CH2) ,6.82-7.85(m，9H，PhH)，8.0(br，ΙΗ,ΝΗ)，11.0(s， ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/z 493.09[M-H]_ ； Anal. calcd for C26H18CI3NO7: C 55.49,H 3.22,Cl 18.90,N 2.49,0 19.90,found:C 55.50,H 3.21,Cl 18.90,N 2.45,0 19.94,
[0127] 4-(3-氯-4-((2-(3,5-二氯苯甲?；?-4,5-二氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二 酮酸(1-24)
[0128] 1.21.收率：71.1%;熔點(diǎn)：201.卜202.9。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.82-7.85(m,8H,PhH) ,8.0(s, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(br, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/ ζ 547.00[M-H] ；Anal.calcd for C25H14CI5NO7:C 48.61,Η 2.28,Cl 28.70,Ν 2.27,0 18.13,found:C 48.63,Η 2.30,Cl 28.69,N 2.25,0 18.12.
[0129] 4-(3-氟-4-((2-(3,5-甲基苯甲酰基)-4-氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)- 2,4-二酮酸 (1-25)
[0130] 收率：69.2% ;熔點(diǎn)：125.9-126.81^? 匪R(DMS〇-d6)S(ppm): 2.35(s，6H，CH3)， 4.78(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.81-7.73(m,9H,PhH),8.0(br,lH,NH),11.0(s,lH,0H)； MS(ESF)m/z 507.11[M-H]；Anal.calcd for C27H21CIFNO7: C ,61.66 ；H4.02 , Cl 6.74,F 3.61,N 2.66,0 21.30,found:C,61,67；H 4.05,Cl 6.70,F 3.61,N 2.65,021.31.
[0131] 1.22. 4-(3-氣_4_((2-(3,5-二氯苯甲酰基)_4_氯苯氧基）乙酰氨基)苯基)-2,4-二酮酸（1-26)
[0132] 1.23.收率：71.1%;熔點(diǎn)：201.卜202.9。(：； 1!1匪1?(0150-(16)3(??111):4.78(8,2!1， CH2) ,4.88(s,2H,CH2) ,6.81-7.73(m,9H,PhH) ,8.0(s, ΙΗ,ΝΗ), 11.0(br, ΙΗ,ΟΗ) ；MS(ESDm/ z 547.00[M-H] ；Anal.calcd for C25H15CI3FNO7:C 52.98,H 2.67,Cl 18.77,F 3.35,N 2.47,0 19.76,found:C 53.00,H 2.68,Cl 18.75,F 3.34,N 2.45,0 19.78.
[0133] 目標(biāo)分子成鹽的方法有機(jī)堿鹽的制備方法:取目標(biāo)分子（lmmol)溶于lOmL無(wú)水甲 醇中，冰浴下，慢慢滴加有機(jī)堿的（lmmol)無(wú)水甲醇溶液(5mL)，滴加完畢，于此溫度下攪拌 30分鐘，然后常溫蒸除甲醇，即得目標(biāo)分子的有機(jī)堿鹽。通過(guò)該方法制備了化合物1-4的鉀 鹽（1-4-1 )、鈉鹽（1-4-2)、鈣鹽（1-4-3)、氨基酸鹽（1-4-4)
[0134] 無(wú)機(jī)堿鹽的制備方法:取目標(biāo)分子（lmmol)溶于10mL無(wú)水甲醇中，冰浴下，慢慢滴 加無(wú)機(jī)堿（lmmol)的干燥乙醚（5mL)，滴加完畢，于此溫度下攪拌30分鐘，然后常溫蒸除溶 劑，即得目標(biāo)分子的無(wú)機(jī)堿鹽。通過(guò)該方法制備了化合物1-4的鉀鹽(1-4-5)、鈉鹽（1-4-6)、 鈣鹽（1-4-7)。
[0135] 目標(biāo)分子組合物的制備
[0136] 取等摩爾量（lmmol)的上述兩個(gè)目標(biāo)分子于無(wú)水甲醇中（5mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘， 常溫蒸除溶劑，即得目標(biāo)分子的組合物。通過(guò)該方法制備了（1-4)-(1-7)、（1-4)-(1-9)、（I-3)-(1-7)三個(gè)組合物。
[0137] 實(shí)施例2目標(biāo)分子生物活性評(píng)價(jià)
[0138] 1、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶水平活性
[0139] 抑制HIV RT酶活性檢測(cè)采用以地拉夫定(delavirdine)為參照物的商業(yè)測(cè)試工具 箱。抑制IN酶活性檢測(cè)是采用一種非放射性的類似于ELISA方法。供體DNA是由生工合成的 兩條單鏈寡核昔酸鏈(VU5BR: 5 ' -生物素-GTGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3 '，VU5:5 ' -ACTGCTAGA GATTTTCCACAC-3'）退火而成。VU5BR/VU5按l:l·2混合于TEN緩沖液（10mMTris-HClpH 8.0，lmM EDTA pH 8.0,0.1M NaCl)中，80°C加熱3min，慢慢降至室溫，存放在4°C冰箱。將包 被好的96孔板用蒸餾水洗三次，2.5 % BSA 37 °C封閉3h，0.1 % PBST洗三次。每孔加目標(biāo)分子 (20mM HEPES pH 7.5,l〇mM MnC12,l〇mM MgC12,30mM NaCl,l〇mM DTT,0.05%NP-40,1 00μ g/mL BSA, 5nM VU5/VU5BR，2 · 5-80nM不同濃度的整合酶）100yL; 37 °C孵育 lh, 0 · 1 % PBST洗 三次，每孔加 l〇〇yL鏈親和素標(biāo)記的辣根過(guò)氧化物酶（1:3000，0.1 %BSA+0.025 %PBST稀釋） 溶液，37°C孵育lh』. 1%PBST洗三次，加 TMB lyL，37°C放置20~30min，加50μ!7孔2M H2S04，450nm波長(zhǎng)下檢測(cè)吸光度。
[0141] 2、HIV_1整合酶水平活性
[0142] 采用HIV整合酶ELISA法進(jìn)行測(cè)試，具體為：將供體底物包被實(shí)驗(yàn)板，洗板后加入： 反應(yīng)緩沖液、不同濃度藥液和標(biāo)定HI V整合酶，37 °C反應(yīng)1小時(shí)。加入靶底物，混合，37 °C反應(yīng) 1小時(shí)。洗板。加入BSA(牛血清蛋白），室溫30分鐘。洗板。加入堿性磷酸酶標(biāo)記的親和素，室 溫反應(yīng)1小時(shí)。洗板。加入顯色底物30分鐘，加0 · Imol/LNaOH終止顯色反應(yīng)，用酶標(biāo)儀405nm 測(cè)定0D值。同時(shí)設(shè)酶對(duì)照和空白對(duì)照，計(jì)算IC50。
[0143] 3、抑制HIV-1病毒細(xì)胞水平活性測(cè)試
[0144] 抗HIV細(xì)胞活性的測(cè)定是采用MTT法，將目標(biāo)分子用DMS0或水溶解后用磷酸鹽緩沖 NaCl水溶解稀釋，將3X105MT-4細(xì)胞用100yL各化合物不同濃度溶液在37°C預(yù)培養(yǎng)lh。然后 向該混合物中加入l〇〇yL適當(dāng)?shù)牟《鞠♂屢?，將?xì)胞于37°C培養(yǎng)lh。洗三次后，將細(xì)胞再次 懸浮于含有或不含化合物的培養(yǎng)介質(zhì)中。接著將細(xì)胞在5%的C0 2氛圍中，于37°C再培養(yǎng)7 天，并于感染后第三天用含有或不含化合物的培養(yǎng)介質(zhì)替換補(bǔ)充液。每種培養(yǎng)都重復(fù)三次， 并對(duì)病毒的細(xì)胞病變作用每天都用反向光學(xué)顯微鏡監(jiān)控。
[0145] 測(cè)試結(jié)果
[0146] 下表1顯示本發(fā)明中化合物在抑制HIV-IRI1酶、HIV-1IN酶及HIV-1IIIB細(xì)胞的活 性?；钚灾付?A"的化合物提供的IC 5K200nmol，活性指定為"B"的化合物提供的1(：50為 201-500nmol，活性指定為"C"的化合物提供的IC 5Q為501-1000nmol，活性指定為"D"的化合 物提供的IC5Q為1001-5000nmol，活性指定為?"的化合物提供的IC 5Q>5001nmol。
[0147] 表1

[0150]以上生物活性結(jié)果表明，本發(fā)明中的分子對(duì)HIV-1 ITT酶有較強(qiáng)的抑制效果，大部 分化合物達(dá)到了納摩爾水平的活性級(jí)別，其中有10個(gè)分子(1-1，1-4,1-5,1-7,1-15,1-16， 1-17,1-19,1-21，1-23)的有效抑制濃度IC 5Q值小于200nM，且成鹽型化合物1-4-6和1-1-7也 具有強(qiáng)的抑制HIV-1RT酶活性（IC5Q〈200nM)。此外，化合物 1-3，1-4,1-7，1-9，1-14，1-17，I-23，1-24對(duì)HIV-1IN酶也顯示出了一定的抑制活性（IC5Q在501-1000nM)，顯然化合物1-4，1_ 7,1-17,1-23表現(xiàn)出了雙靶點(diǎn)的抑制效果。細(xì)胞水平的活性結(jié)果基本與酶水平的活性結(jié)果 吻合，上述三個(gè)化合物對(duì)HIV-1病毒顯示出了納摩爾級(jí)的抑制活性，進(jìn)一步證實(shí)此類分子做 為雙靶點(diǎn)的抑制劑，在抗HIV病毒方面的應(yīng)用價(jià)值。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述通式（I)所示的化合物具有 如下結(jié)構(gòu)： 其中，R1為獨(dú)立自選氫，氯，溴，氟，烷基，C3-7環(huán)烷基，氰基或二者組合； R2為獨(dú)立選自氫，氯，溴，氟，Ci-8烷氧基，氰基，三氟甲基或二者組合； R3為獨(dú)立選自氫，氯，溴，氟，Ci-3烷氧基，氰基，三氟甲基或二者組合； m=l_3; n= 1-2〇2. 如權(quán)利要求1所述的通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述通式 (I)所示的化合物具有(1-1)~（1-26)所示的結(jié)構(gòu)：3.權(quán)利要求1或2所述通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中， 通式(I)所示的化合物的制備方法具體見(jiàn)方程式一： 方程式一：在堿的作用下，4-氨基苯基二酮酸（I-A)和二苯甲酮基乙酰氯（I-B)反應(yīng)，結(jié)束后，蒸除 溶劑，加一定體積的水，析出固體，抽濾，水洗，甲醇重結(jié)晶，得二苯甲酮_二酮酯類似物（I-C);化合物I-C堿的作用下水解，酸化，即得目標(biāo)分子。4. 如權(quán)利要求3所述制備方法，其中，所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種;所述有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶和二異丙 基乙基胺中的一種或多種;所用的溶劑為水、甲醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺和丙酮中的一種或多種反應(yīng)溫度為25°C~120°C。5. -種藥物組合物，其含有有效劑量的權(quán)利要求1或2所述通式（I)所示的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽，及藥用載體，所述藥物組合物例如為脂質(zhì)體或納米粒。6. 權(quán)利要求1或2所述通式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求5所述 的藥物組合物在制備用于抑制艾滋病病毒的藥物中的用途。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中，所述用于抑制艾滋病病毒是通過(guò)同時(shí)作用HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶和HI V-1整合酶實(shí)現(xiàn)的。
【文檔編號(hào)】A61K31/196GK106045874SQ201610341300
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年5月20日
【發(fā)明人】馬曉東, 許佳生, 宋振東, 葛陽(yáng), 張建斌, 金越, 王長(zhǎng)遠(yuǎn), 彭金詠, 劉克辛
【申請(qǐng)人】大連醫(yī)科大學(xué)