一種鹽酸土霉素的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸土霉素的制備方法，屬于土霉素制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明將制得的改性乳液與制得的百里香單帖糖苷萃取物、聚乙烯醇、苯酚混合，滴加氫氧化鈉溶液并水浴加熱，過濾干燥得吸附微球吸附至制得的鹽酸土霉素分散液中，旋蒸后與去離子水混合，攪拌狀態(tài)下水浴加熱，過濾將濾液旋蒸至干，從而得到鹽酸土霉素的制備方法。實例證明，本發(fā)明成本低、工藝簡便，在整個操作過程中對于人員以及環(huán)境無危害，制得的產(chǎn)物不僅內(nèi)部結(jié)構(gòu)緊實，不易破碎，流動性好，水溶性佳，而且產(chǎn)物中無甲醇殘留，質(zhì)量好，收率可穩(wěn)定于95～98％。
【專利說明】
一種鹽酸土霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明公開了一種鹽酸土霉素的制備方法，屬于土霉素制備技術(shù)領(lǐng)域。【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸土霉素，又稱土霉素鹽酸鹽、鹽酸地霉素、鹽酸氧四環(huán)素，是一種人和動物廣泛使用的抗生素，臨床用于治療多種疾病，如立克次氏病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、恙蟲病;肺炎支原體所致感染;衣原體感染，包括鸚鵡熱、性病淋巴肉牙腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎及沙眼；回歸熱;布魯菌病;霍亂；鼠疫及兔熱病等。鹽酸土霉素臨床使用的劑型有片劑、膠囊、粉劑、滴眼劑和軟膏等。
[0003]傳統(tǒng)的鹽酸土霉素制備方法是;把土霉素溶解在含有氯化氫(或氯化鈣)的無水甲醇溶液中，經(jīng)過脫色，過濾;濾液中加入適量氯化氫甲醇溶液，冷凍結(jié)晶，離心分離，得到濕品，干燥，得到鹽酸土霉素;這種方法制備的鹽酸土霉素晶型屬于棒狀或針狀單晶體；即使形成多晶體大顆粒，因為內(nèi)部結(jié)構(gòu)松散，小晶體顆粒之間結(jié)合不緊密，容易破碎，變成細小的單晶體，不容易流動。雖然有文獻報道；以丁醇、丁醇與其它低級脂肪醇或醋酸的低級脂肪酯的混合物為溶劑，與鹽酸反應(yīng)，結(jié)晶、分離、干燥，可以得到大顆粒鹽酸土霉素;但是，收率低，丁醇不容易回收，土霉素和丁醇消耗偏高，生產(chǎn)成本高;并且產(chǎn)品水溶性差，給產(chǎn)品的使用性能帶來影響。
[0004]除此以外，在其制備過程中，如制備方法不當(dāng)，工藝條件欠佳，則成品中甲醇含量很難得到有效控制，極易造成殘留超標(biāo)，含量偏低，而不符合藥典規(guī)定，故甲醇殘留往往成為困擾鹽酸土霉素制備的一大難題。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題:針對目前傳統(tǒng)方法在制備鹽酸土霉素的過程中，需要加入適量氯化氫甲醇溶液，極易造成殘留超標(biāo)，含量偏低，且制得的鹽酸土霉素內(nèi)部結(jié)構(gòu)松散，小晶體顆粒之間結(jié)合不緊密，容易破碎，變成細小的單晶體，不容易流動的現(xiàn)狀，提供了一種將制得的改性乳液與制得的百里香單帖糖苷萃取物、聚乙烯醇、苯酚混合，滴加氫氧化鈉溶液并水浴加熱，過濾干燥得吸附微球吸附至制得的鹽酸土霉素分散液中，旋蒸后與去離子水混合，攪拌狀態(tài)下水浴加熱，過濾將濾液旋蒸至干，從而得到鹽酸土霉素的制備方法。該方法通過提取的單貼糖苷，與苯酚改性接枝酚羥基，制備一種高分子小球，通過高分子小球上單貼糖苷基團對鹽酸土霉素進行有效的吸附，使制得的產(chǎn)物不僅內(nèi)部結(jié)構(gòu)緊實， 不易破碎，流動性好，水溶性佳，而且產(chǎn)物中無甲醇殘留，質(zhì)量好，收率可穩(wěn)定于95?98%。
[0006]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:(1)收集干燥百里香，對其粉碎并過篩，制備得70?80目百里香粉末，隨后按質(zhì)量比1: 5,將百里香粉末與甲醇攪拌混合，再在65?80°C下水浴加熱3?5h，在1600?1800r/min下離心分離10?15min，收集上層清液并至于65?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，制備得百里香單帖糖苷萃取物，備用；(2)按重量份數(shù)計，分別稱量25?35份殼聚糖、20?40份冰醋酸溶液、30?40份的液體石蠟和15?25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯至于三口燒瓶中，在室溫下攪拌混合10?15min， 制備得改性乳液；(3 )再按重量份數(shù)計，分別稱量40?50份改性乳液、10?15份聚乙烯醇、10?15份苯酚和20?30份步驟(1)制備的百里香單帖糖苷萃取物至于三口燒瓶中，攪拌混合10?15min 后，對其滴加lmol/L氫氧化鈉溶液至pH至8.5，在65?80°(:下水浴加熱1?211，待加熱完成后，抽濾并收集濾餅，再在65?80°C下干燥6?8h后過篩，制備得70?80目干燥吸附微球，備用；(4)按重量份數(shù)計，分別稱量10?15份土霉素、20?30份質(zhì)量濃度25%鹽酸溶液和10? 15份甲醇置于三口燒瓶中，再在200?300W下超聲分散處理10?15min，制備得鹽酸土霉素分散液；(5)按質(zhì)量比1:10,將步驟(3)制備的干燥吸附微球至于上述制備的鹽酸土霉素分散液中，攪拌混合并置于65?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，隨后過篩制備得70?80目吸附結(jié)晶微球；(6)按質(zhì)量比1:10,將上述制備的吸附結(jié)晶微球與去離子水?dāng)嚢杌旌?，再?5?80°C下水浴加熱1?2h，控制攪拌速度為880?900r/min，待攪拌混合完成后，過濾并收集濾液，在 70?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，收集干燥結(jié)晶即可制備得一種鹽酸土霉素。
[0007]本發(fā)明制得的鹽酸土霉素為結(jié)晶性粉末，純度至98%，顏色為黃色，無臭，味微苦， 易溶于水、乙醇，不易溶于乙醚或氯仿，且遇光色漸變深。
[0008]本發(fā)明的應(yīng)用方法是:將本發(fā)明制得的鹽酸土霉素通過制藥機制成鹽酸土霉素片，其中每片含量為0.2?0.3g，裝入藥瓶中密封保存即可，食用時，配以200?250mL溫水口服即可，其中6歲以上小兒每日早晚服用，每次服用1片，成人每日三餐后服用，每次服用1? 3片，堅持服用3?5天，對于人體腸道感染具有顯著的療效，具有廣闊的市場前景。
[0009]本發(fā)明的有益效果是:(1)本發(fā)明方法獨特，不僅成本低、工藝簡便，而且在整個操作過程中對于人員以及環(huán)境無危害，屬于環(huán)保工藝；(2)本發(fā)明制得的鹽酸土霉素不僅內(nèi)部結(jié)構(gòu)緊實，不易破碎，流動性好，水溶性佳，而且無甲醇殘留，質(zhì)量好，收率可穩(wěn)定于95?98% ;(3)本發(fā)明制得的鹽酸土霉素可應(yīng)用于肺炎支原體所致感染、腸道感染、鼠疫、兔熱病、 地方性斑疹傷寒等疾病的治療，效果顯著，具有廣闊的市場前景。【具體實施方式】
[0010]首先收集干燥百里香，對其粉碎并過篩，制備得70?80目百里香粉末，隨后按質(zhì)量比1:5,將百里香粉末與甲醇攪拌混合，再在65?80 °C下水浴加熱3?5h，在1600?1800r/ min下離心分離10?15min，收集上層清液并至于65?80 °C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，制備得百里香單帖糖苷萃取物，備用；然后按重量份數(shù)計，分別稱量25?35份殼聚糖、20?40份冰醋酸溶液、30?40份的液體石蠟和15?25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯至于三口燒瓶中，在室溫下攪拌混合10?15min，制備得改性乳液;隨后再按重量份數(shù)計，分別稱量40?50份改性乳液、 10?15份聚乙烯醇、10?15份苯酚和20?30份上述制備的百里香單帖糖苷萃取物至于三口燒瓶中，攪拌混合10?15min后，對其滴加lmol/L氫氧化鈉溶液至pH至8.5,在65?80°C下水浴加熱1?2h，待加熱完成后，抽濾并收集濾餅，再在65?80 °C下干燥6?8h后過篩，制備得 70?80目干燥吸附微球，備用；接下來按重量份數(shù)計，分別稱量10?15份土霉素、20?30份質(zhì)量濃度25%鹽酸溶液和10?15份甲醇置于三口燒瓶中，再在200?300W下超聲分散處理10 ?15min，制備得鹽酸土霉素分散液;之后按質(zhì)量比1:10，將上述制備的干燥吸附微球至于上述制備的鹽酸土霉素分散液中，攪拌混合并置于65?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，隨后過篩制備得70?80目吸附結(jié)晶微球；最后按質(zhì)量比1:10,將上述制備的吸附結(jié)晶微球與去離子水?dāng)嚢杌旌?，再?5?80°C下水浴加熱1?2h，控制攪拌速度為880?900r/min，待攪拌混合完成后，過濾并收集濾液，在70?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，收集干燥結(jié)晶即可制備得一種鹽酸土霉素。
[0011]實例 1首先收集干燥百里香，對其粉碎并過篩，制備得70目百里香粉末，隨后按質(zhì)量比1:5，將百里香粉末與甲醇攪拌混合，再在65 °C下水浴加熱3h，在1600r/min下離心分離lOmin，收集上層清液并至于65°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，制備得百里香單帖糖苷萃取物，備用;然后按重量份數(shù)計，分別稱量25份殼聚糖、20份冰醋酸溶液、30份的液體石蠟和15份的失水山梨糖醇脂肪酸酯至于三口燒瓶中，在室溫下攪拌混合lOmin，制備得改性乳液;隨后再按重量份數(shù)計，分別稱量40份改性乳液、10份聚乙烯醇、10份苯酚和20份上述制備的百里香單帖糖苷萃取物至于三口燒瓶中，攪拌混合lOmin后，對其滴加lmol/L氫氧化鈉溶液至pH至8.5，在65°C下水浴加熱lh，待加熱完成后，抽濾并收集濾餅，再在65 °C下干燥6h后過篩，制備得70目干燥吸附微球，備用;接下來按重量份數(shù)計，分別稱量10份土霉素、20份質(zhì)量濃度25%鹽酸溶液和10 份甲醇置于三口燒瓶中，再在200W下超聲分散處理lOmin，制備得鹽酸土霉素分散液;之后按質(zhì)量比1:10,將上述制備的干燥吸附微球至于上述制備的鹽酸土霉素分散液中，攪拌混合并置于65°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，隨后過篩制備得70目吸附結(jié)晶微球；最后按質(zhì)量比1:10， 將上述制備的吸附結(jié)晶微球與去離子水?dāng)嚢杌旌?，再?5°C下水浴加熱lh，控制攪拌速度為880r/min，待攪拌混合完成后，過濾并收集濾液，在70 °C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，收集干燥結(jié)晶即可制備得一種鹽酸土霉素。[〇〇12]本實例操作簡單易行，使用時，將本發(fā)明制得的鹽酸土霉素通過制藥機制成鹽酸土霉素片，其中每片含量為〇.2g，裝入藥瓶中密封保存即可，食用時，配以200mL溫水口服即可，其中6歲以上小兒每日早晚服用，每次服用1片，成人每日三餐后服用，每次服用1片，堅持服用3天，對于人體腸道感染具有顯著的療效，具有廣闊的市場前景。
[0013]實例2首先收集干燥百里香，對其粉碎并過篩，制備得75目百里香粉末，隨后按質(zhì)量比1:5，將百里香粉末與甲醇攪拌混合，再在75 °C下水浴加熱4h，在1700r/min下離心分離13min，收集上層清液并至于75°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，制備得百里香單帖糖苷萃取物，備用;然后按重量份數(shù)計，分別稱量30份殼聚糖、30份冰醋酸溶液、35份的液體石蠟和20份的失水山梨糖醇脂肪酸酯至于三口燒瓶中，在室溫下攪拌混合13min，制備得改性乳液;隨后再按重量份數(shù)計，分別稱量45份改性乳液、13份聚乙烯醇、13份苯酚和25份上述制備的百里香單帖糖苷萃取物至于三口燒瓶中，攪拌混合13min后，對其滴加lmol/L氫氧化鈉溶液至pH至8.5，在75°C下水浴加熱1.5h，待加熱完成后，抽濾并收集濾餅，再在75°C下干燥7h后過篩，制備得75目干燥吸附微球，備用;接下來按重量份數(shù)計，分別稱量13份土霉素、25份質(zhì)量濃度25%鹽酸溶液和13份甲醇置于三口燒瓶中，再在250W下超聲分散處理13min，制備得鹽酸土霉素分散液;之后按質(zhì)量比1:10,將上述制備的干燥吸附微球至于上述制備的鹽酸土霉素分散液中，攪拌混合并置于75°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，隨后過篩制備得75目吸附結(jié)晶微球；最后按質(zhì)量比1: 10,將上述制備的吸附結(jié)晶微球與去離子水?dāng)嚢杌旌希僭?5°C下水浴加熱1.5h，控制攪拌速度為890r/min，待攪拌混合完成后，過濾并收集濾液，在75 °C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，收集干燥結(jié)晶即可制備得一種鹽酸土霉素。[〇〇14]本實例操作簡單易行，使用時，將本發(fā)明制得的鹽酸土霉素通過制藥機制成鹽酸土霉素片，其中每片含量為0.25 g，裝入藥瓶中密封保存即可，食用時，配以230mL溫水口服即可，其中6歲以上小兒每日早晚服用，每次服用1片，成人每日三餐后服用，每次服用2片， 堅持服用4天，對于人體腸道感染具有顯著的療效，具有廣闊的市場前景。
[0015]實例3首先收集干燥百里香，對其粉碎并過篩，制備得80目百里香粉末，隨后按質(zhì)量比1:5，將百里香粉末與甲醇攪拌混合，再在80 °C下水浴加熱5h，在1800r/min下離心分離15min，收集上層清液并至于80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，制備得百里香單帖糖苷萃取物，備用;然后按重量份數(shù)計，分別稱量35份殼聚糖、40份冰醋酸溶液、40份的液體石蠟和25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯至于三口燒瓶中，在室溫下攪拌混合15min，制備得改性乳液;隨后再按重量份數(shù)計，分別稱量50份改性乳液、15份聚乙烯醇、15份苯酚和30份上述制備的百里香單帖糖苷萃取物至于三口燒瓶中，攪拌混合15min后，對其滴加lmol/L氫氧化鈉溶液至pH至8.5，在80 °C下水浴加熱2h，待加熱完成后，抽濾并收集濾餅，再在80 °C下干燥8h后過篩，制備得80目干燥吸附微球，備用;接下來按重量份數(shù)計，分別稱量15份土霉素、30份質(zhì)量濃度25%鹽酸溶液和15 份甲醇置于三口燒瓶中，再在300W下超聲分散處理15min，制備得鹽酸土霉素分散液;之后按質(zhì)量比1:10,將上述制備的干燥吸附微球至于上述制備的鹽酸土霉素分散液中，攪拌混合并置于80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，隨后過篩制備得80目吸附結(jié)晶微球；最后按質(zhì)量比1:10， 將上述制備的吸附結(jié)晶微球與去離子水?dāng)嚢杌旌?，再?0°C下水浴加熱2h，控制攪拌速度為900r/min，待攪拌混合完成后，過濾并收集濾液，在80 °C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，收集干燥結(jié)晶即可制備得一種鹽酸土霉素。[〇〇16]本實例操作簡單易行，使用時，將本發(fā)明制得的鹽酸土霉素通過制藥機制成鹽酸土霉素片，其中每片含量為〇.3g，裝入藥瓶中密封保存即可，食用時，配以250mL溫水口服即可，其中6歲以上小兒每日早晚服用，每次服用1片，成人每日三餐后服用，每次服用3片，堅持服用5天，對于人體腸道感染具有顯著的療效，具有廣闊的市場前景。
【主權(quán)項】
1.一種鹽酸土霉素的制備方法，其特征在于具體制備步驟為；(1)收集干燥百里香，對其粉碎并過篩，制備得70?80目百里香粉末，隨后按質(zhì)量比1: 5,將百里香粉末與甲醇攪拌混合，再在65?80°C下水浴加熱3?5h，在1600?1800r/min下 離心分離10?15min，收集上層清液并至于65?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，制備得百里香單帖糖 苷萃取物，備用；(2)按重量份數(shù)計，分別稱量25?35份殼聚糖、20?40份冰醋酸溶液、30?40份的液體 石蠟和15?25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯至于三口燒瓶中，在室溫下攪拌混合10?15min， 制備得改性乳液；(3 )再按重量份數(shù)計，分別稱量40?50份改性乳液、10?15份聚乙烯醇、10?15份苯酚 和20?30份步驟(1)制備的百里香單帖糖苷萃取物至于三口燒瓶中，攪拌混合10?15min 后，對其滴加lmol/L氫氧化鈉溶液至pH至8.5，在65?80°(:下水浴加熱1?211，待加熱完成 后，抽濾并收集濾餅，再在65?80°C下干燥6?8h后過篩，制備得70?80目干燥吸附微球，備 用；(4)按重量份數(shù)計，分別稱量10?15份土霉素、20?30份質(zhì)量濃度25%鹽酸溶液和10? 15份甲醇置于三口燒瓶中，再在200?300W下超聲分散處理10?15min，制備得鹽酸土霉素 分散液；(5)按質(zhì)量比1:10,將步驟(3)制備的干燥吸附微球至于上述制備的鹽酸土霉素分散液 中，攪拌混合并置于65?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，隨后過篩制備得70?80目吸附結(jié)晶微球；(6)按質(zhì)量比1:10,將上述制備的吸附結(jié)晶微球與去離子水?dāng)嚢杌旌希僭?5?80°C下 水浴加熱1?2h，控制攪拌速度為880?900r/min，待攪拌混合完成后，過濾并收集濾液，在 70?80°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，收集干燥結(jié)晶即可制備得一種鹽酸土霉素。
【文檔編號】A61P11/00GK106045875SQ201610469289
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月25日
【發(fā)明人】仇穎超, 張明, 高玉剛
【申請人】仇穎超