一種卡比替尼的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡比替尼的合成方法。該方法將(R)?N?Boc?2?甲酸哌啶先后與硝酸銀(或氧化汞)、溴水分別進(jìn)行成鹽反應(yīng)和溴化反應(yīng)；將得到的(R)?N?Boc?2?溴哌啶與鎂條先反應(yīng)生成格氏試劑，再與1?芐氧羰基氮雜環(huán)丁烷?3?酮進(jìn)行格氏反應(yīng)；將得到的1?芐氧羰基?3?羥基?3?[(2S)?N?Boc?2?哌啶基]?氮雜環(huán)丁烷進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)；將得到的3?羥基?3?[(2S)?N?Boc?2?哌啶基]?氮雜環(huán)丁烷與2,3,4?三氟苯甲酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)；將得到的[2,3,4?三氟苯基][3?羥基?3?(2S)?N?Boc?2?哌啶基?1?氮雜環(huán)丁基]甲酮與2?氟?4?碘苯胺進(jìn)行取代反應(yīng)，最后進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)，得到卡比替尼。該方法的工藝路線合理簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)化，成本較低，是一種綠色環(huán)保方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種卡比替尼的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療黑色素瘤的抗腫瘤新 藥卡比替尼的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] MEK蛋白激酶抑制劑卡比替尼(Cobimetinib)的化學(xué)名為[3,4_二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羥基-3-[(2S)-2-哌啶基]-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 卡比替尼是美國(guó)Exelixis公司和Genentech公司聯(lián)合研發(fā)的抗腫瘤新藥，商品名 為Cotellic，后來(lái)由瑞士羅氏公司開發(fā)用于實(shí)體瘤治療。卡比替尼是一款口服小分子MEK抑 制劑，旨在選擇性阻斷MEK蛋白的活性，從而阻斷其下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)，卡比替尼與BRAF 抑制劑威羅菲尼(Vemurafenib，商品名Zelboraf)組合使用治療具有特定基因突變的晚期 黑素瘤，能有效延長(zhǎng)BRAF V600基因突變呈陽(yáng)性的晚期黑色素腫瘤病患者生命?？ū忍婺嵋?于去年獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)。惡性黑色素瘤具有顯著的醫(yī)療需求，全世界有超過(guò)16萬(wàn)例 確診病例，每年有4萬(wàn)人死于該疾病，這些都將推動(dòng)卡比替尼的需求量和銷售額并使之有望 成為重鎊級(jí)醫(yī)藥產(chǎn)品。
[0005] 有關(guān)卡比替尼的合成制備方法已有多個(gè)專利和文獻(xiàn)報(bào)道，專利W02007044515A1、 W02008076415A1、W02008124085A2及文獻(xiàn)《ACS Medicinal Chemistry Letters 2012， Vol.3，p.416-421.》報(bào)道的一種制備卡比替尼的合成路線，其工藝路線如下所示：

[0008] 該合成路線較長(zhǎng)，步驟繁瑣，其中核心手性中間體為3-羥基-3-[(2S)-N-Boc_2-哌 啶基]-氮雜環(huán)丁烷，其需要先制備消旋體，并經(jīng)過(guò)拆分劑(R)-a-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰 氯的手性拆分得到，由于損失一半的異構(gòu)體，使得轉(zhuǎn)化率大大降低，只有不到20%的總收 率，因此限制了該工藝路線的工業(yè)化應(yīng)用。
[0009] 專利W02014059422A1提供了制備卡比替尼的不同的路線，以手性的（3S，5R，8aS)_ 六氫-3-苯基-2H-噁唑[3，2-a]吡啶-5-甲腈為起始原料，通過(guò)在超低溫強(qiáng)堿的作用下，與N-Boc-氮雜環(huán)丁烷-3-酮進(jìn)行加成反應(yīng)，接著進(jìn)行還原開環(huán)、脫氨基保護(hù)反應(yīng)和酰胺化，最后 經(jīng)過(guò)再脫氨基保護(hù)反應(yīng)及取代反應(yīng)，制備卡比替尼，其工藝路線如下所示：
[0012] 盡管該合成路線規(guī)避了化學(xué)拆分法，但由于其手性化合物原料在市場(chǎng)上不易購(gòu)得 且制備難度大，而且需要在超低溫下反應(yīng)(-70°C )，使得該路線難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。
[0013] 專利CN104725352A公開的制備卡比替尼及中間體的工藝路線，如下所示：
[0015] 該方法涉及到正丁基鋰和超低溫下反應(yīng)(-70~-50°C)，并且需要HPLC手性制備拆 分獲得手性結(jié)構(gòu)，因此限制了該工藝路線的工業(yè)化放大應(yīng)用。
[0016] 專利CN105330643A公開的制備卡比替尼的工藝路線如下所示：
[0019] 該合成路線也較長(zhǎng)，其中涉及到酰腈化反應(yīng)，使用的腈基化試劑包括氰化鈉、氰化 鋅、氰化亞銅或三甲基硅基氰等劇毒試劑，具有高危險(xiǎn)性和高污染性，因此增加了工業(yè)化生 產(chǎn)操作的難度，不利于工業(yè)化生產(chǎn)推廣應(yīng)用。
[0020] 為了尋求更加有效簡(jiǎn)便地制備卡比替尼，因此有必要探索工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、 成本低廉、安全環(huán)保而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的卡比替尼的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種新的卡比替尼的合 成路線方法，該方法工藝路線合理、操作簡(jiǎn)潔、試劑易得和總收率高而得以滿足工業(yè)化放大 生產(chǎn)要求并能體現(xiàn)優(yōu)異的綠色安全環(huán)保效果。
[0022] 所述卡比替尼的合成路線為：
[0024] 卡比替尼的合成方法的具體步驟如下：
[0025] (1)制備(R)-N-Boc_2-溴哌啶:將(R)-N-Boc_2-甲酸哌啶在堿試劑和溶劑組成的 體系中，先與硝酸銀或氧化汞進(jìn)行成鹽反應(yīng)，然后與溴水進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到(R)-N-Boc-2-溴哌啶；
[0026] (2)制備1 -芐氧羰基-3-羥基-3- [ (2S) -N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷:將(R) -N-Boc-2-溴哌啶與鎂條在溶劑中，先反應(yīng)生成格氏試劑，然后與1-芐氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮 進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷；
[0027] (3)制備3-羥基-3-[(2S)-N-Boc_2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷:將1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)，得到3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷；
[0028] (4)制備[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲 酮:將3-羥基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷與2，3，4_三氟苯甲酰氯在縛酸劑堿、 溶劑組成的體系中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌 啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮；
[0029] (5)制備卡比替尼:將[2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(23)4-80(：-2-哌啶基-1-氮 雜環(huán)丁基]甲酮與2-氟-4-碘苯胺在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，然后進(jìn)行 脫氨基保護(hù)反應(yīng)，得到卡比替尼。
[0030] 優(yōu)選地，步驟(1)所述的堿試劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸銫、氫氧化銫或碳酸鋰;所述的溶劑為四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、1，1， 2,2_四氯乙烷或乙腈;其中，（R)-N-Boc-2-甲酸哌啶、硝酸銀或氧化汞、堿試劑、溴水、溶劑 之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5) :(1.1~1.5) :(1.1~1.5) :(10.0~35.0)。
[0031 ]優(yōu)選地，步驟(2)所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚;其中，（R)-N-Boc- 2-溴哌啶、1-芐氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮、鎂條、溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5) :(1.1 ~1.5):(10.0~35.0)。
[0032]優(yōu)選地，步驟(4)所述的縛酸劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、 吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異 丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、 1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4_二氧六環(huán)； 其中，3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷、2,3,4_三氟苯甲酰氯、縛酸劑堿、溶 劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5) :(3.5~5.5) :(10.0~35.0)。
[0033]優(yōu)選地，步驟(5)所述的縛酸劑堿為N，N_二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、 吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異 丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、 1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4_二氧六環(huán)； 其中，[2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮、2-氟-4-碘苯胺、縛酸劑堿、溶劑之間的摩爾比為1.0:(l.l~1.5):(3.5~5.5):(10.0~35.0)。 [0034] 優(yōu)選地，步驟（1)所述的成鹽反應(yīng)的溫度為20~30°C，反應(yīng)時(shí)間為10~20分鐘；所 述的溴化反應(yīng)的溫度為60~90°C，反應(yīng)時(shí)間為12~24小時(shí);步驟(2)所述的格氏反應(yīng)的溫度 為0~10°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí);步驟(3)所述的脫氨基保護(hù)反應(yīng)的方法和條件為本領(lǐng)域 此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。步驟(4)所述的酰胺化反應(yīng)的溫度為40~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4 ~12小時(shí);步驟(5)所述的取代反應(yīng)的溫度為40~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。所述的脫氨 基保護(hù)反應(yīng)的方法和條件為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。
[0035]本發(fā)明所述的一種卡比替尼的合成方法，首先以（R)-N-Boc-2-甲酸哌啶為原料， 通過(guò)Hunsdiecker反應(yīng)獲得構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的溴代異構(gòu)體，進(jìn)而通過(guò)格氏反應(yīng)，與另一原料1-節(jié)氧 羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮進(jìn)行加成對(duì)接，得到關(guān)鍵手性中間體1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)_ N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷，接著進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)、酰胺化、再脫氨基保護(hù)反應(yīng)及取 代反應(yīng)，制備得到卡比替尼，該路線方法使用易得手性化合物原料，合理利用Hunsdiecker 反應(yīng)構(gòu)建所需的溴代異構(gòu)體，簡(jiǎn)化合成步驟。
[0036]本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果:其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常 規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此 簡(jiǎn)化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率;其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的 試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，通過(guò)Hunsdiecker反應(yīng)和格氏反應(yīng)的兩步即可得到氨 基保護(hù)的核心手性中間體1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷，極 大的簡(jiǎn)化工藝流程，可以大量生產(chǎn)來(lái)滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由 于在制備過(guò)程中不使用劇毒有害試劑，各單元反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán) 保安全效果。
【具體實(shí)施方式】 [0037] 實(shí)施例1
[0038] A)制備(R)_N_Boc_2_ 漠呢陡：
[0039] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（10.0g，0.04mol)溶于四氯化碳（70mL)，加入氫氧化鉀 (2.7g，Ο . 05mol)和硝酸銀（8.2g，Ο . 05mol)，反應(yīng)混合物25°C攪拌10分鐘，緩慢加入溴水 (8.4g，0.05mol)，反應(yīng)混合物70°C攪拌反應(yīng)15小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干， 緩慢加入水(20mL)，冷卻至_10°C析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得(R)-N-Boc_2-漠哌啶， 類白色固體(9.9g)，收率85.5%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0041] B)制備1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0042] (R)-N-Boc-2-溴哌啶（9.9g，0.037mol)溶于四氫呋喃（40mL)，加入鎂條（l.Og， 0.04mo 1)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h至鎂條全部溶解，降溫至0°C，緩慢滴加1-芐氧羰基 氮雜環(huán)丁烷-3-酮(9.2g，0.045mol)的四氫呋喃（40mL)溶液，反應(yīng)混合物0°C攪拌反應(yīng)6小 時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至10°C以下，滴加水(20mL)淬滅反應(yīng)，旋蒸濃縮至干， 加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行 重結(jié)晶，得1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷，類白色固體 (12.9g)，收率88.4%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0044] C)制備3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0045] 1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷（12.98,0.03111〇1)溶 于甲醇(40mL)，加入鈀/碳(lg)，通入氫氣常壓下35°C反應(yīng)3小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢。抽 濾通過(guò)硅藻土除去催化劑，濾液旋蒸濃縮至干，得到3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮 雜環(huán)丁烷，白色固體粉末(8.2g)，收率96.3%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0047] D)制備[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲 酮：
[0048] 3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷(8.0g，0.03mol)溶于四氫呋喃 (601^)，攪拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯(7.38,0.037111〇1)，滴加叱1二異丙基乙胺（16.1 8， 0.125mol)，反應(yīng)混合物50°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干， 加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得 [2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(23)-180(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮，類白色固體 (11.4g)，收率88.0%，本步驟的反應(yīng)式如下：
[0050] E)制備卡比替尼：
[0051 ] [2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(23)-.80(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮 (11 · 0g，0 · 027mol)溶于四氫呋喃(40mL)，攪拌，加入2-氟-4-碘苯胺(7 · 9g，0 · 033mol)，滴加 N，N-二異丙基乙胺（17.28,0.133111〇1)，反應(yīng)混合物50°(：攪拌反應(yīng)8小時(shí)，孔(：點(diǎn)板確定反應(yīng) 完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸 濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得卡比替尼，類白色固體（12.4g)，收率88.0%，本步驟的反應(yīng)式如 下：
[0053] 實(shí)施例2
[0054] A)制備(R)-N-Boc_2-溴哌啶：
[0055] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（22.9278,0.08!11〇1)溶于氯仿（12011^)，加入氫氧化鈉 (3.8g，0.094mol)和氧化汞(20.4g，0.094mol)，反應(yīng)混合物25°C攪拌10分鐘，緩慢加入溴水 (16.3g，0. lOmol)，反應(yīng)混合物80°C攪拌反應(yīng)12小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至 干，緩慢加入水(30mL)，冷卻至-10 °C析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌 啶，類白色固體(17.2g)，收率82.9 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0056] B)制備丨-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0057] (R)-N-Boc-2-溴哌啶（17.(^，0.064111〇1)溶于甲基叔丁基醚（7011^)，加入鎂條 (1.9g，0.077mol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h至鎂條全部溶解，降溫至0°C，緩慢滴加1-芐 氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮（17.2g，0.084mol)的甲基叔丁基醚(70mL)溶液，反應(yīng)混合物5°C攪 拌反應(yīng)5小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至10 °C以下，滴加水(30mL)淬滅反應(yīng)，旋蒸 濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合 溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷，類白色 固體(22.7g)，收率90.5%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0058] C)制備3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0059] 1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷(22.0g，0.056mol) 溶于甲醇(70mL)，加入鈀/碳（lg)，通入氫氣常壓下35°C反應(yīng)3小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢。 抽濾通過(guò)硅藻土除去催化劑，濾液旋蒸濃縮至干，得到3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]_ 氮雜環(huán)丁烷，白色固體粉末(13.7g)，收率95.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0060] D)制備[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-B0C-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲 酮：
[0061 ] 3-羥基-3-[(2S)-N-B0C-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷（13.(^，0.05111 〇1)溶于氯仿 (901^)，攪拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯（12.38,0.063111〇1)，滴加三乙胺(23.18,0.23111〇1)， 反應(yīng)混合物45 °C攪拌反應(yīng)9小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸 調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得[2,3,4_三氟 苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮，類白色固體（18.7g)，收率 89.1 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0062] E)制備卡比替尼：
[0063] [2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(23)-.80(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮 (18 · 5g，0 · 045mo 1)溶于氯仿（80mL)，攪拌，加入2-氟-4-碘苯胺（13 · 8g，0 · 058mo 1)，滴加三 乙胺(20.3g，0.20mol)，反應(yīng)混合物55°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋 蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇 重結(jié)晶，得卡比替尼，類白色固體(20.7g)，收率87.2%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
[0064] 實(shí)施例3
[0065] A)制備(R)_N_Boc_2_ 漠呢陡：
[0066] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（18 · 5g，0 · 08mol)溶于二氯甲烷（160mL)，加入氫氧化鋰 (2 · 4g，0 · 1 Omo 1)和硝酸銀（17 · 1 g，0 · 1 Omo 1)，反應(yīng)混合物25 °C攪拌1 Omin，緩慢加入溴水 (17.4g，0.1 lmol)，反應(yīng)混合物90°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至 干，緩慢加入水(35mL)，冷卻至_10°C析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得(R)-N-Boc_2-漠哌 啶，類白色固體(18.4g)，收率86.1 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0067] B)制備丨-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0068] (1〇4-8〇。-2-溴哌啶（26.4168,0.07111〇1)溶于乙醚（7011^)，加入鎂條（2.2 8， 0.09mo 1)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h至鎂條全部溶解，降溫至0°C，緩慢滴加1-芐氧羰基 氮雜環(huán)丁烷-3-酮(20.0g，0.1 Omo 1)的乙醚(70mL)溶液，反應(yīng)混合物3 °C攪拌反應(yīng)7小時(shí)，TLC 點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至l〇°C以下，滴加水(30mL)淬滅反應(yīng)，旋蒸濃縮至干，加入乙 酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶， 得1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷，類白色固體(25.0g)，收率 92.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0069] 〇制備3-羥基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0070] 1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷(25.0g，0.064mol) 溶于甲醇（l〇〇mL)，加入鈀/碳(1.8g)，通入氫氣常壓下35°C反應(yīng)3小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完 畢。抽濾通過(guò)硅藻土除去催化劑，濾液旋蒸濃縮至干，得到3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶 基]-氮雜環(huán)丁烷，白色固體粉末(15.8g)，收率96.3%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0071] D)制備[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲 酮：
[0072] 3-羥基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷（15 · 8g，0 · 06mol)溶于乙腈 (100111〇，攪拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯（15.68,0.08111〇1)，加入4-二甲氨基吡啶（37.7 8， 0.31mol)，反應(yīng)混合物60°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干， 加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得
[2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(23)-180(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮，類白色固體 (22.5g)，收率88.0 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0073] Ε)制備卡比替尼：
[0074] [2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(25)-.80(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮 (22 · 5g，0 · 054mol)溶于乙腈（90mL)，攪拌，加入2-氟-4-碘苯胺（18 · Og，0 · 076mol)，加入4-二甲氨基吡啶（36.5g，0.30mol)，反應(yīng)混合物60°C攪拌反應(yīng)7小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮 至干，甲醇重結(jié)晶，得卡比替尼，類白色固體(23.8g)，收率82.6%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施 例1 〇
[0075] 實(shí)施例4
[0076] A)制備(R)-N-Boc_2-溴哌啶：
[0077] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（22.9g，0.10mol)溶于 1，2_ 二氯乙烷（200mL)，加入碳酸鉀 (18 · Og，0 · 13mol)和氧化汞（28 · 2g，0 · 13mol)，反應(yīng)混合物25°C攪拌lOmin，緩慢加入溴水 (24. Og，0.15mol)，反應(yīng)混合物65°C攪拌反應(yīng)18小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至 干，緩慢加入水(40mL)，冷卻至-10 °C析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌 啶，類白色固體(22.1 g)，收率83.5 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0078] B)制備丨-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0079] (R)-N-Boc-2-溴哌啶（22.1g，0.083mol)溶于甲基叔丁基醚（85mL)，加入鎂條 (2.8g，0.117mol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h至鎂條全部溶解，降溫至0°C，緩慢滴加1-芐 氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(25.6g，0.125mol)的甲基叔丁基醚(90mL)溶液，反應(yīng)混合物5 °C攪 拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至10°C以下，滴加水(40mL)淬滅反應(yīng)，旋蒸 濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合 溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷，類白色 固體(29.2g)，收率89.8%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0080] C)制備3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷：
[0081 ] 1-芐氧羰基-3-羥基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷(29 · 2g，0.075mol) 溶于甲醇（140mL)，加入鈀/碳(2.2g)，通入氫氣常壓下35°C反應(yīng)4小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完 畢。抽濾通過(guò)硅藻土除去催化劑，濾液旋蒸濃縮至干，得到3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶 基]-氮雜環(huán)丁烷，白色固體粉末(18.4g)，收率95.8%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0082] D)制備[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲 酮：
[0083] 3-羥基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷（18 · 4g，0 · 072mol)溶于甲苯 (14〇1^)，攪拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯（19.68,0.1〇111〇1)，加入11二甲苯胺（47.8 8， 0.395mol)，反應(yīng)混合物55°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至 干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶， 得[2，3，4-三氟苯基][3-羥基-3-( 2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮，類白色固體 (25.5g)，收率85.6%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0084] E)制備卡比替尼：
[0085] [2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(25)-.80(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮 (25 · 5g，Ο · 06mo 1)溶于甲苯（1 OOmL)，攪拌，加入2-氟-4-碘苯胺（19 · 7g，Ο · 083mo 1)，加入N， N-二甲苯胺(35.8g，0.295mol)，反應(yīng)混合物45°C攪拌反應(yīng)9小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反 應(yīng)液旋蒸濃縮至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至 干，甲醇重結(jié)晶，得卡比替尼，類白色固體(28.3g)，收率86.5%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例 1〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： (1) 制備(R)-N-Boc-2-溴哌啶:將(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶在堿試劑和溶劑組成的體系 中，先與硝酸銀或氧化汞進(jìn)行成鹽反應(yīng)，然后與溴水進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到(R)-N-Boc-2-溴哌 啶； (2) 制備1 -芐氧羰基-3-羥基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷:將(R)-N-Boc- 2-溴哌啶與鎂條在溶劑中，先反應(yīng)生成格氏試劑，然后與1-芐氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮進(jìn)行 格氏反應(yīng)，得到1-芐氧羰基-3-羥基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷； (3) 制備3_羥基_3_[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氣雜環(huán)丁燒:將1_節(jié)氧幾基_3_羥基_3_ [(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)，得到3-羥基-3-[(2S)-N-Boc- 2- 哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷； (4) 制備[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮:將 3- 羥基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮雜環(huán)丁烷與2，3，4_三氟苯甲酰氯在縛酸劑堿、溶劑 組成的體系中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到[2,3,4_三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮； (5) 制備卡比替尼:將[2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(23)4-8〇(：-2-哌啶基-1-氮雜環(huán) 丁基]甲酮與2-氟-4-碘苯胺在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，然后進(jìn)行脫氨 基保護(hù)反應(yīng)，得到卡比替尼。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的堿試 劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化銫或碳酸鋰;所述的溶 劑為四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、1，1，2,2_四氯乙烷或乙腈；其中，（R)-N-Boc-2-甲酸哌啶、硝酸銀或氧化汞、堿試劑、溴水、溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5): (1.1~1.5):(1.1~1.5):(10.0~35.0)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述的溶劑 為四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚;其中，（R)-N-Boc-2-溴哌啶、1-芐氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-酮、鎂條、溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5) :(1.1~1.5) :(10.0~35.0)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的縛酸 劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲 基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎啉 或N-乙基嗎啉;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六環(huán);其中，3-羥基-3- [(2S) -N-Boc-2-哌啶 基]-氮雜環(huán)丁烷、2,3,4_三氟苯甲酰氯、縛酸劑堿、溶劑之間的摩爾比為1.0: (1.1~1.5): (3.5~5.5):(10.0~35.0)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(5)所述的縛酸 劑堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲 基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三異丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基嗎啉 或N-乙基嗎啉;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六環(huán)；其中，[2，3，4-三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮、2-氟-4-碘苯胺、縛酸劑堿、溶劑之間的摩爾比 為1.0: (1.1~1.5):(3.5~5.5):(10.0~35.0)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的成鹽 反應(yīng)的溫度為20~30°C，反應(yīng)時(shí)間為10~20分鐘;所述的溴化反應(yīng)的溫度為60~90°C，反應(yīng) 時(shí)間為12~24小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述的格氏 反應(yīng)的溫度為〇~1 〇°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(3)所述的脫氨 基保護(hù)反應(yīng)的方法和條件為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的酰胺 化反應(yīng)的溫度為40~60 °C，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡比替尼的合成方法，其特征在于，步驟(5)所述的取代 反應(yīng)的溫度為40~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí);所述的脫氨基保護(hù)反應(yīng)的方法和條件為本 領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK106045969SQ201610361955
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年5月27日
【發(fā)明人】陳健
【申請(qǐng)人】湖南歐亞生物有限公司