9?位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法及用圖
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種9?位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的合成方法，屬化學(xué)合成領(lǐng)域，通過(guò)藥理學(xué)方面實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)衍生物具有多種價(jià)值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是其他藥物所不具備的，具體地該類(lèi)衍生物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用體現(xiàn)在可以改善口服葡萄糖耐量、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯的量等。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及食品制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及小檗堿衍生物在制備預(yù)防或治療肥胖及 相關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 全球每年大概有1200萬(wàn)人死于心血管病和腦中風(fēng)，而高脂血癥引起的動(dòng)脈粥樣硬 化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥） 藥的全球年銷(xiāo)售額近80億美元，成為當(dāng)年世界最暢銷(xiāo)的藥物。由此可見(jiàn)，研發(fā)降血脂藥物具 有重大的社會(huì)效益和市場(chǎng)前景。貝特類(lèi)明顯降低升高的甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白 膽固醇(HDL-Ch)，降低總膽固醇(TCh)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Ch)，也降低升高的脂蛋 白a[Lp(a)]和纖維蛋白原。對(duì)大多數(shù)原發(fā)性和繼發(fā)性高脂血癥有效，特別對(duì)高TG和/或HDL-Ch缺乏者有益。對(duì)糖尿病病人，尤其非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)(多有升高的纖維蛋白 原)有益。市場(chǎng)前景良好。
[0003] 小檗堿BBR(Berberine，BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國(guó)醫(yī)藥典籍中早有記載。 《別錄》："主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調(diào)胃厚腸，益膽，療口瘡"。其 炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》："凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二 伏時(shí)，漉出，于柳木火中焙干用。"近年來(lái)，BBR開(kāi)始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的 劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強(qiáng)療效。2004年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院的科學(xué)家在 Nature Medicine上發(fā)表的結(jié)果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽 固醇的功效;2006年，Lee等在Diabetes發(fā)表的結(jié)果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近 年來(lái)，BBR的功效更是拓展到了代謝相關(guān)疾病的方方面面:在2型糖尿病患者、高脂喂養(yǎng)小鼠 以及db/db小鼠的實(shí)驗(yàn)中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功 效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效，
[0004] 鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度 低，影響了它的全身治療作用。盡管，貝特類(lèi)、小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物 利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高貝特類(lèi)藥物和小檗堿的生 物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供式一種9-位取代雙功能團(tuán)小檗堿衍生物通過(guò)藥理學(xué)方面實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該 類(lèi)衍生物具有多種價(jià)值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是其他藥物所不具備的，具 體地該類(lèi)衍生物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作 用體現(xiàn)在可以改善口服葡萄糖耐量、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯的量 等。本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
7
[0007] 其中X為m、n為1-10的整數(shù)，X為C、0、S、NH、C = 0、C00、C = 0NH 中的一種;Y為 0或 NH;Z 為?-工1-、8^、1-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子。式（1)化合物的制備方法，包括以下 步驟：
[0008] (1)將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；
[0009] (2)向步驟（1)所得的小檗紅堿與二鹵代烷烴 醚化制備式(I)化合物。
[0010] 其中步驟(2)結(jié)構(gòu)式
中，m、n為1-10的整數(shù)， X為C、0、S、NH、C = 0、⑶0、C = 0NH中的一種，Y為0或NH。式（I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加 入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優(yōu)選口服制劑。經(jīng)過(guò) 常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖 尿病、調(diào)節(jié)血糖和血脂。 具體實(shí)施例
[0011]通過(guò)以下實(shí)施例以更好的說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制。
[0012] 實(shí)施例1
[0013] a)小檗紅堿的合成
[0014] 向250mL圓燒瓶中加入小檗堿7.4g，在真空度是20-30mmHg，190-200°C條件下加熱 約30min，黃色固體逐漸變暗紅色，真空干燥器中冷卻至室溫，硅膠柱層析純化，得暗紅色粉 末4.7g，收率75 %。
[0015] b)2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯的合成
[0016] 向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.28g0.02mol)，加入 lOmLDMF溶解，室溫?cái)嚢?，加入氫氧化鈉（0.96g，0.024mol)，攪拌lOmin，再加入（7.5g， 0.04mol) 1，2-二溴乙烷，升溫至70°C，攪拌反應(yīng)約5h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml 水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，減壓 回收溶劑得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯5.6g，收率88%。
[0017] c)9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸）乙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽的合成 [0018] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmol)，5ml DMS0溶解后，加入80%鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯(3·2g，0· lmo 1)，緩慢升溫 至60°C，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純 化，得9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸）乙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.5g，產(chǎn)率71%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C3iH29ClN〇7+for 563.16found563.19.
[0019] 實(shí)施例2
[0020] a)小檗紅堿的合成
[0021] 與實(shí)施例1中a)相同
[0022] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-3-溴丙酯的合成
[0023] 向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.288,0.02111〇1)，加入 lOmLDMF溶解，室溫?cái)嚢?，加入氫氧化鈉(0.96g，2.4mmol)，攪拌lOmin，再加入(8g，0.04mol) 1，3-二溴丙烷，升溫至70 °C，攪拌反應(yīng)約5h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，用乙酸 乙酯20mL*2萃取二次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧 基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酯6g，收率90%。
[0024] c)9-(3-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸)丙氧基)-0_小檗堿氫溴酸鹽的合成 [0025] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酯(3.3g，0. lmol)，緩慢升溫 至50 °C，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入30ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得9-(3-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.7g，產(chǎn)率73%，ESI-MS(M+ +H)m/z calcd C32H3iClN〇7+for 577.18found577.23.
[0026] 實(shí)施例3
[0027] a)小檗紅堿的合成
[0028] 與實(shí)施例1中a)相同
[0029] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-4-溴丁酯的合成
[0030] 向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.3g，0.02mmol)，加入 lOmLDMF溶解，室溫?cái)嚢?，加入氫氧化鈉（lg，0 · 025mmol )，攪拌10min，再加入（8.6g, 0.04mol) 1，4-丁溴丙烷，升溫至70°C，攪拌反應(yīng)約5h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml 水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酯5.8g，收率83%。
[0031] c)9-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丁氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽的合成 [0032] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酯(3.5g，0. lmol)，緩慢升溫 至60 °C，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入35ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得9-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丁氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.5g，產(chǎn)率68%，ESI-MS(M+ +H)m/z calcd C33H33ClN〇7+for591 · 19found591 · 20 ·
[0033] 實(shí)施例4
[0034] a)小檗紅堿的合成
[0035] 與實(shí)施例1中a)相同
[0036] b)2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺的合成
[0037] 向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸（4.28g，0.02mol)，加入20mL 二氯甲烷溶解，室溫?cái)嚢?，加入CDI ( 3 · 89g，0 · 024mmo 1)，攪拌lOmin，再加入（2 · 44g， Ο . 02mol) 1-溴-2-氨基乙烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后用10ml水洗， 10ml飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺2.8g，收率89 %。
[0038] c)9-(2-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸酰胺）乙氧基)-0_小檗堿氫溴酸鹽的合成
[0039] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2_(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺(3·2g，0· lmo 1)，緩慢升 溫至60°C，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入40ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得 9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酰胺）乙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.5g，，產(chǎn)率70%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C3iH3〇ClN2〇6+for 562.18found562.19.
[0040] 實(shí)施例5
[0041] a)小檗紅堿的合成
[0042] 與實(shí)施例1中a)相同
[0043] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-3-溴丙酰胺的合成
[0044] 向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(4.28g，0.02mol)，加入30mL 二氯甲烷溶解，室溫?cái)嚢?，加?〇)1(3.98,0.024111111〇1)，攪拌101^11，再加入(2.88,0.02111〇1) 1- 溴-3-氨基丙烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后用10ml水洗，10ml飽和食 鹽水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)- 2- 甲基丙酸-3-溴丙酰胺3g，收率90%。
[0045] c)9-(3-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酰胺)丙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽的合成
[0046] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酰胺(3.3g，0. lmol)，緩慢升 溫至60°C，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入40ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得 9-(3-(2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸酰胺）丙氧基）-0-小檗堿氫溴酸鹽4.7g，產(chǎn)率72%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C32H32ClN2〇6+for 576.19found576.18.
[0047] 實(shí)施例6
[0048] a)小檗紅堿的合成
[0049] 與實(shí)施例1中a)相同
[0050] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-4-溴丁酰胺的合成
[0051 ]向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.38,0.02111〇1)，加入 20mLDCM溶解，室溫?cái)嚢?，加入CDI(3·9g，0·02mo 1)，攪拌lOmin，再加入（3g，0·02mo 1) 1-溴- 4-氨基丙烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后用10ml水洗，10ml飽和食鹽水 洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲 基丙酸-4-溴丁酰胺2.8g，收率81 %。
[0052] c)9-(4-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸酰胺)丁氧基)-0_小檗堿氫溴酸鹽的合成
[0053] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酰胺(3.3g，0. lmol)，緩慢升 溫至60°C，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入40ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得 9-(4-(2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸酰胺）丁氧基）-0-小檗堿氫溴酸鹽4.3g，產(chǎn)率65%， ESI-MS(M++H)m/z calcd for C33H34ClN2〇6+590.12found590.13.
[0054] 實(shí)施例7 9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的降血脂作用
[0055] 中國(guó)倉(cāng)鼠喂以高脂高膽固醇(HFHC)食物10天后，口服給予實(shí)施例所述化合物，25 天后測(cè)定血中總膽固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。給藥 方式:每日口服，共25天;每組動(dòng)物數(shù):n = 7。取血測(cè)定膽固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的 水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見(jiàn)表1
[0056] 表1實(shí)施例化合物在倉(cāng)鼠聯(lián)合使用的降血脂作用
[0058]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物降脂效果明顯優(yōu)于小檗堿單 體。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：其特征在于式（I)中，X為m、n為 1-10的整數(shù)，X為(：、0、3、順丄=0、0)0丄=0順中的一種4為0或順;2為?-、(：1-、8廠、1-或生理 可以接受成鹽的其它負(fù)離子。2. 權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；(2) 向步驟（1)所得的小檗紅堿與 醚化制備式 (I)化合物。3. 權(quán)利要求2所述的步驟(2)結(jié)構(gòu)，m、n為1- 10的整數(shù)，X為(：、0、3、順、0 = 0、0)0、0 = 0順中的一種，￥為0或順。4. 權(quán)利要求1所述的式（I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優(yōu)選口服制劑。5. 權(quán)利要求1所述的式（I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調(diào)節(jié)血糖和血脂。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK106045989SQ201610506111
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月29日
【發(fā)明人】何勇, 高永好, 吳宗好
【申請(qǐng)人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司