吲哚美辛聚乙二醇酯及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種化學(xué)名為2?甲基?1?(4?氯苯甲?；??5?甲氧基?1H?吲哚?3?乙酸聚乙二醇酯的新化合物吲哚美辛聚乙二醇酯及其制劑和制備方法。該化合物是通過將聚乙二醇（PEG）與吲哚美辛（IMC）溶解在乙腈中、在催化劑以及脫水劑存在下進行酯化反應(yīng)，純化后得到不同分子量的吲哚美辛聚乙二醇酯（IPE）。該化合物可與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合制備成片劑、膠囊劑等各種劑型。該化合物或以該化合物為活性成分的制劑具有消炎及鎮(zhèn)痛作用。此方法工藝簡單、操作安全、成本低、易于實現(xiàn)吲哚美辛聚乙二醇酯的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
吲哚美辛聚乙二醇酯及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種吲哚美辛聚乙二醇酯藥用化合物及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 非留體抗炎藥（nonSteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)具有良好的解 熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，常被用于治療骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。自阿司匹林 在1898年首次合成后，100多年來已有百余種、上千個品牌的NSAIDs類藥物上市，廣泛用于 抗炎、抗風(fēng)濕、止痛和抗凝血等方面，己成為全球使用最多的藥物種類之一，其中不少藥物 已作為非處方藥(0TC)使用。據(jù)估計，全球每天有3000-4000萬患者應(yīng)用NSAIDs，其中60歲 以上的老人超過40% ASAIDs在我國的藥品生產(chǎn)中是僅次于抗感染藥的第二大類產(chǎn)品，其 應(yīng)用十分廣泛，且臨床使用量逐年遞增，統(tǒng)計資料顯示僅上海等8個城市2000年醫(yī)院NSAIDs 用量就達1億9千萬人民幣。20世紀90年代以來，隨著我國人口的快速老齡化，伴之而來的是 心腦血管疾病的高發(fā)病率，心血管疾病患者多同時應(yīng)用NSAIDs藥物，這些因素使臨床應(yīng)用 NSAIDs的頻率成倍的增加。此外，NSAIDs及其復(fù)方制劑又是一般家庭常用的消炎解熱鎮(zhèn)痛 藥，這也增加了其使用率。NSAIDs上市以來百年不衰，說明它比較安全有效，短期用于鎮(zhèn)痛 而不違反用藥禁忌時，通常不引起嚴重的藥物不良反應(yīng)(ADR)。
[0003] 吲哚美辛（頂〇為非留體抗炎藥，近年來大量研究資料表明，吲哚美辛可通過抑制 環(huán)氧化酶活性，抑制前列腺素的合成，誘導(dǎo)細胞凋亡，還可以通過抑制腫瘤血管的形成，降 低消化道的發(fā)病率和死亡率。對于結(jié)腸癌細胞(HCT1 16和SW480)有良好的抑制作用，長期 服用可降低結(jié)腸癌發(fā)生率和死亡率，并對癌癥末期患者的免疫功能有良好的保護作用，在 結(jié)腸癌治療及其它腫瘤治療預(yù)防方面具有良好的開發(fā)前景。然而，吲哚美辛具有水溶性差， 對胃腸道的刺激較強，長期服用病人順應(yīng)性差的缺點。
[0004] BC的結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]聚乙二醇是由于它的無毒，商業(yè)價值高，在水中的溶解度好而被廣泛應(yīng)用的聚合 物。它是具有開放的螺旋結(jié)構(gòu)的透明聚合物(化學(xué)結(jié)構(gòu):H〇-[CH2-CH2-0]n-H)，因此它具有低 熔點和水溶性好的特點。聚乙二醇鏈接蛋白質(zhì)，多肽以及小分子藥物后形成的化合物已被 證實能夠通過改變?nèi)芙舛群痛x速率從而增加療效。擁有H〇-[CH 2-CH2-0]n-H結(jié)構(gòu)的聚乙二 醇由于鏈的長度不同而產(chǎn)生不同的物理特性(例如:黏度），但是它們的化學(xué)性質(zhì)卻基本相 同。由于聚乙二醇的每一個單元含有兩個CH 2基團以至于隨著鏈的長度的增加而疏水性增 強。
[0007] 小分子有機藥物與水溶性聚合物結(jié)合技術(shù)是一門比較熱門的技術(shù)。因為它能夠?qū)?聚合物的優(yōu)良性能賦予修飾后的藥物，改變其在水溶液中的生物分配行為和溶解性，而且 有利于產(chǎn)品的純化。因此，本發(fā)明合成一種吲哚美辛酯化物可以改善原藥在水中的溶解性， 期望提高其生物利用度，降低藥物對胃腸道的刺激，并在結(jié)腸癌及其他癌癥的臨床治療上 發(fā)揮重要作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了提供一種吲哚美辛酯（IPE)及其制備方法，采用一步合成法 是本發(fā)明的創(chuàng)新點，以吲哚美辛和聚乙二醇為原料，避免使用揮發(fā)性和毒性較大的試劑，減 少合成步驟避免造成原料及試劑的大量損耗，同時使合成過程更加環(huán)保。另外，該種化合物 制成的消炎鎮(zhèn)痛藥物具有高效、長效、毒副作用小等特點。
[0009] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0010]本發(fā)明所述的吲哚美辛聚乙二醇酯具有如下結(jié)構(gòu)：
[0012] 其中：n = 4~134,優(yōu)選為33~134。
[0013]本發(fā)明的吲哚美辛聚乙二醇酯合成過程如下：
[0015] 本發(fā)明中，R引噪美辛聚乙二醇酯的具體制備方法，包括：
[0016] (1)取PEG和BC加入到有機溶劑中攪拌溶解；
[0017] (2)向上述燒瓶中加入N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 反應(yīng)2-30h，薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進程。
[0018] (3)反應(yīng)結(jié)束后過濾除去不溶物，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，純化并干燥產(chǎn)物得到 IPE。
[0019] 其中步驟(1)中所述的有機溶劑可以為乙腈，丙酮等有機溶劑;所述有機溶劑的用 量以頂C計，其體積(ml)為頂C(g)的30-60倍;PEG :頂C=l:l-l:10(mol，摩爾比）
[0020] 步驟(2)所述的反應(yīng)溫度可以為0-35 °C條件下；步驟(2)所述的DCC的加入量與頂C 的加入量的摩爾比為：頂C: DCC = 1:1-1: 3JMAP的質(zhì)量為PEG與頂C總質(zhì)量的0.05-0.3%。 [0021] 步驟(3)中的展開劑為甲醇：乙酸乙酯，比例為1:1-1:3;步驟(3)所述的純化過程 中，向反應(yīng)物中加入2-10倍體積乙酸乙酯進行多次提純，去除乙酸乙酯層，通風(fēng)干燥。產(chǎn)率 50-80% 〇
[0022]本發(fā)明的吲哚美辛聚乙二醇酯可以用以與藥學(xué)上可接受的載體制備臨床上可用 的劑型，從而增加藥物溶解性，提高生物利用度。
【具體實施方式】
[0023]以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0024]在本發(fā)明中，所有的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實施 例中的方法，如無特殊說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。實施例1 [0025]吲哚美辛-聚乙二醇-1500酯的合成
[0026]向500mL的三頸瓶中加入吲哚美辛5.16g，加入lOOmL乙腈，攪拌溶解，再加入聚乙 二醇-1500 18.00g，再次加入適量乙腈，攪拌溶解，將DCC 3.00g和DMAP 0.096g加入到三頸 瓶后用剩余的乙腈(共300mL)沖洗瓶口和瓶壁，攪拌反應(yīng)24h，用薄層色譜法確定反應(yīng)終點 (展開劑：甲醇：乙酸乙酯= 1:1，v/V)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙腈，用乙酸乙酯多 次提純，通風(fēng)干燥，得淡黃色固體粉末，收率為58.16 ± 0.2 %，純度為99.71 %，熔程為41.31 至|J52.25°C。
[0027] IR譜（cm-1):2888·2，2740·04，2695·3，1737·9，1684·8，1594·1，1468·7，1360·5， 1344.1，1324.5,1281.0,1241.5,1148.5,1112.1，1060.4。
[0028] 4 MMR(400MHz，DMS0)S7.66(t，J = 6.2Hz，10H)，7.04((1, J = 2.5Hz，4H)，6.94((1, J = 9.0Hz,4H) ,6.73(d ,J = 9.2Hz,4H) ,4.17(s , 5H), 3.72( t ,J = 36.2Hz , 27H), 3.50(d ,J = 12.3Hz,276H),3.47-3.38(m,llH),3.33(s,301H),2.51(dt,J=3.6,1.8Hz,89H),2.22(s, 7H),0.01(s,3H).
[0029] 實施例2
[0030] 吲哚美辛-聚乙二醇-6000酯的合成
[0031]向lOOmL的三頸瓶中加入吲哚美辛0.86g，加入20mL乙腈，攪拌溶解，再加入聚乙二 醇-6000 12.00g，再次加入適量乙腈，攪拌溶解，將DCC 0.50g和DMAP 0.016g加入到三頸瓶 后用剩余的乙腈(共50mL)沖洗瓶口和瓶壁，攪拌反應(yīng)24h，用薄層色譜法確定反應(yīng)終點（展 開劑：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 純，通風(fēng)干燥，得淡黃色固體粉末，收率為68.35 ± 0.6 %，純度為99.68 %，熔程為46.11到 55.28。。。
[0032] 實施例3
[0033]吲哚美辛聚乙二醇-1500酯的鎮(zhèn)痛活性
[0034] 選取20只正常昆明種小鼠，隨機分成4組，禁食過夜。第1組選取5只小鼠，作為空白 對照組，灌胃給予生理鹽水（l〇mg/kg體重）；第2組選取5只小鼠，作為頂C組，灌胃給予頂C水 混懸液（1 〇mg/kg，體重）；第3組選取5只小鼠，作為IPE組，灌胃給予IPE水溶液（10mg/kg，體 重）；第4組選取5只小鼠，作為MC當(dāng)量組，灌胃給予IPE水溶液(60mg/kg，體重）。1小時后腹 腔注射〇. 7 %冰醋酸溶液(0. lmL/ 10g體重），觀察記錄注射致痛劑后5到20分鐘內(nèi)小鼠扭體 次數(shù)，計算鎮(zhèn)痛百分率。實驗結(jié)果見表1。
[0036] 表1 DC，IPE灌胃給藥對醋酸致痛小鼠的鎮(zhèn)痛作用(mean 土 SD，n = 5)
[0038] *Ρ〈〇·〇5
[0039] 實施例4
[0040] 吲哚美辛聚乙二醇-1500酯的抗炎活性
[0041] 選取20只正常昆明種小鼠，隨機分成4組，禁食過夜。第1組選取5只小鼠，作為空白 對照組，灌胃給予生理鹽水（l〇mg/kg體重）；第2組選取5只小鼠，作為頂C組，灌胃給予頂C水 混懸液（1 〇mg/kg，體重）；第3組選取5只小鼠，作為IPE組，灌胃給予IPE水溶液（1 Omg/kg，體 重）；第4組選取5只小鼠，作為頂C當(dāng)量組，灌胃給予IPE水溶液(60mg/kg，體重）。給藥45min 后，將0.03mL二甲苯均勻涂于小鼠右耳正反兩面致炎，15min后迅速脫頸椎處死小鼠，沿耳 廓剪下左右兩耳，用直徑8_的不銹鋼園沖沿耳緣相同部位沖下，精密天平稱重，以左、右兩 耳重量差作為腫脹度，計算抑制率。結(jié)果見表2。
[0042] 腫脹度=右耳重-左耳重
[0044] 表2頂C，IPE灌胃給藥對小鼠二甲苯耳腫脹影響(mean 土 SD，η = 5)
[0046] *Ρ〈〇·〇5
[0047] 實施例5
[0048] 吲哚美辛聚乙二醇酯在水中的溶解度的測定
[0049] 精密稱取ΙΡΕ(吲哚美辛-聚乙二醇-1500酯)適量(99.80mg)，置于100mL的棕色容 量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，配置成濃度約為l〇〇〇yg · ml/1的溶液。精密移取上 述溶液適量配置濃度分別為50、100、200、400、600、800、1000μg·mL-1的IPE系列標(biāo)準溶液。 精密量取上述溶液各20yL注入液相色譜儀，記錄色譜圖結(jié)果見表3:
[0050] 表3.用高效液相色譜法測定IPE標(biāo)準溶液濃度的結(jié)果。
[0052]在此色譜條件下，以IPE峰面積(A)對其質(zhì)量濃度(C)進行線性回歸，得到標(biāo)準曲線 回歸方程:厶=5407.4(：-114005.5876(1?2 = 0.99973)。由此可見，在50~100(^8*1111/1范圍 內(nèi)，IPE線性關(guān)系良好。
[0053] 精密稱取IMC適量（10.4mg)，置于100mL的棕色容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻 度，搖勻，配置成濃度約為l〇〇yg · ml/1的溶液。精密移取上述溶液適量配置濃度分別為5、 10、20、40、60、80、100yg · mL-1的頂C系列標(biāo)準溶液。精密量取上述溶液各20yUi入液相色譜 儀，記錄色譜圖結(jié)果見表4:
[0054] 表4.用高效液相色譜法測定IMC標(biāo)準溶液濃度的結(jié)果。
[0056]在此色譜條件下，以頂C峰面積(Α)對其質(zhì)量濃度(C)進行線性回歸，得到標(biāo)準曲線 回歸方程:A = 59817C - 14600(R2 = 0.99965)。由此可見，在5~100yg · mL-1范圍內(nèi)，頂C線性 關(guān)系良好。
[0057] 25°C下，取IPE和IMC適量分別加到裝有一定量蒸餾水的燒杯中，磁力攪拌使其溶 解，持續(xù)加入樣品至不再溶解后恒溫間隔一段時間過濾，進樣，直至樣品濃度不再改變后再 次測定MC和IPE的樣品濃度，所得結(jié)果即為在25 °C下，頂C和IPE在水中的溶解度。
[0058] 色譜條件：色譜柱:BenetnachTM C18( 150 X 4 · 6mm，5μπι);流動相：乙腈:0 · 1M冰醋酸 (50:50);流速1. OmL · min-1;檢測波長:228nm;柱溫:室溫;進樣量:20yL。
[0059] 溶解度測試結(jié)果可知，25°C下頂C和IPE在水中的溶解度分別為304.27yg · 100mL一1 和54.08X 106yg · 100mL-1。此數(shù)據(jù)表明IPE的溶解度明顯強于頂C，前者是后者的1.78X 105 倍。
[0060] 實施例6
[0061] 處方：
[0062]吲哚美辛聚乙二醇酯25g
[0063] 低取代羥丙纖維素75g
[0064] 羥丙基纖維素 15g
[0065] 泊洛沙姆5g
[0066] 微粉硅膠lg
[0067] 硬脂酸鎂2g
[0068] 制成 1000 片
[0069]制備工藝:取羥丙基纖維素、吲哚美辛聚乙二醇酯用乙醇溶解，制成約10%的粘合 劑溶液;取過80目篩的泊洛沙姆和低取代羥丙甲纖維素混合均勻，加入上述乙醇溶液制成 適度的軟材，過14目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片，包 衣。每片含吲哚美辛聚乙二醇酯25mg。
[0070] 實施例7
[0071]吲哚美辛聚乙二醇酯膠囊 [0072]吲哚美辛聚乙二醇酯25g
[0073] 淀粉 60g
[0074] 糊精 30g
[0075] 10 %淀粉漿適量
[0076]制備工藝:取吲哚美辛聚乙二醇酯溶于少量的水中形成溶液，與淀粉和糊精混合， 加淀粉漿制成軟材，過14目，于55°C干燥，整粒，填入空膠囊中，即得。每粒含吲哚美辛聚乙 二醇酯25mg。
【主權(quán)項】
1. 具有如下結(jié)構(gòu)的吲哚美辛聚乙二醇酯：其中，n為4~134。2. 如權(quán)利要求1所述的吲哚美辛聚乙二醇酯，其特征在于，n為4~134。3. 如權(quán)利要求1所述的吲哚美辛聚乙二醇酯的制備方法，其特征在于： (1) 將PEG和IMC置于圓底燒瓶中，有機溶劑溶解； (2) 向上述燒瓶中加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶，反應(yīng)2-30h，薄層色 譜監(jiān)測反應(yīng)過程； (3) 反應(yīng)結(jié)束后過濾除去不溶物，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，純化并干燥產(chǎn)物得到IPE;4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，DCC的加入量與IMC的加入量的摩爾比為： 頂C:DCC= 1:1-1:3，DMAP的質(zhì)量為PEG與頂C總質(zhì)量的0? 05-0? 3%。5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機溶劑為乙腈或丙酮;所述 的反應(yīng)溫度為0-35 °C。6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（2)中的展開劑為甲醇-乙酸乙酯，兩者 體積比為1:1-1:3。7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)所述純化過程中，向產(chǎn)物中加入2-10 倍體積乙酸乙酯進行多次提純，去除乙酸乙酯層，通風(fēng)干燥。8. 如權(quán)利要求3-7任何一項所述的方法，其中IPE的制備過程中可采用磁力攪拌和機械 攪拌，攪拌速度為100-2000rpm。9. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述吲哚美辛聚乙二醇酯和藥學(xué)上可接受的載 體。10. 權(quán)利要求1或2所述的吲哚美辛聚乙二醇酯在制備提高藥物生物利用度制劑中的應(yīng) 用。
【文檔編號】A61P19/02GK106046343SQ201610398159
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】王晶, 張向榮, 李岳, 陳磊
【申請人】沈陽藥科大學(xué)