5?氟?4?亞氨基?3?（烷基/取代烷基）?1?（芳基磺?；?3,4?二氫嘧啶?2（1h）?酮及其制備方法
【專利摘要】提供5?氟?4?亞氨基?3?(烷基/取代烷基)?1?(芳基磺酰基)?3,4?二氫嘧啶?2(1H)?酮及它們的制備方法，其包括堿金屬碳酸鹽和烷基化劑(III)的使用。
【專利說明】5-氟-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1 -(芳基磺?；?-3,4-二氫嘧陡-2(1 H)-酮及其制備方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年12月31日提交的美國臨時專利申請61/922,582與61/922,572 的權(quán)益，其公開內(nèi)容在此明確地引入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供5-氟-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺?；?-3,4_二氫嘧 啶-2(1H)_酮及它們的制備方法。
【背景技術(shù)】 [0004] 和
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 申請?zhí)枮镹o. 13/090,616、公開號為No. 2011/0263627的美國專利尤其描述了某種 N3-取代-N1-磺?；?5-氟嘧啶酮化合物及其作為殺真菌劑的用途。此申請的公開在此明確 引入。該專利描述了 N3-取代-N1-磺?；?5-氟嘧啶酮化合物的多種合成路線。這有利于提 供制備、分離和純化N3-取代-N1-磺?；?5-氟嘧啶酮殺真菌劑和相關(guān)化合物的更直接和有 效的方法，例如通過使用反應(yīng)物和/或化學(xué)中間物及改進(jìn)時間和成本效率的分離和純化技 術(shù)。
[0006] 本發(fā)明提供5-氟-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺?；?-3,4_二氫嘧 啶-2(1H)-酮及它們的制備方法。在一個實施方案中，提供一種制備通式III化合物的方法：
〇
[0010] 其中包括：在諸如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲亞砜（DMS0)、二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈(CH3CN)等濃度為約0.1摩爾(M)至約3M的極性溶劑中， 通式II化合物與堿，例如堿金屬碳酸鹽，例如鈉、鉀、銫和鋰的碳酸鹽(Na2C03、K2C03、Cs2C〇3 和Li2C03)，或堿金屬的醇鹽，例如鉀的叔丁醇(K〇tBu)，以及烷基化劑，例如通式R 2-X的鹵代 烷接觸，其中R2如前定義且X為鹵素，例如碘、溴和氯。在一些實施方式中，通式II化合物與 堿的摩爾比率為約3:1至約1:1，且通式II化合物與烷基化劑的摩爾比率為約1:1至約3:1。 在其他實施方式中，使用的通式II化合物與堿、通式II化合物與烷基化劑的摩爾比率分別 為約2:1和1:3。在一些實施方式中，反應(yīng)在-78°C至90°C進(jìn)行，并且在其他實施方式中，反應(yīng) 在22°C至60°C進(jìn)行。
[0011]
[0012]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解上述參數(shù)的復(fù)制可生成包含通式II、III和IV化合物的產(chǎn) 物混合物，如路線1所示，其中形成的通式II、III和IV的化合物的比率為約0: 2:1至約1:2: 0。在一些實施方式中，優(yōu)選包含通式II和III化合物混合物的組合物，原因在于通過沉淀和 重結(jié)晶能夠?qū)崿F(xiàn)分離和純化，并且能夠回收和再循環(huán)利用通式II的中間反應(yīng)物化合物。作 為對比，包含通式III和IV化合物混合物的組合物需要色譜分離以得到伴隨著不期望的通 式IV的二烷基化副產(chǎn)物的III。
[0013]路線 1
[0015] 在另一個實施方式中，通過通式II化合物與Li2C〇3和碘化鉀(CH3I)在DMF(l.OM)中 以約1:0.6:3的摩爾比率在45°C下接觸得到期望的粗組合物，即通式II和III的化合物的混 合物，其中Ri為甲氧基(〇CH3)并且R2為甲基(CH3)。一旦反應(yīng)完成，用諸如CH 3CN的極性、非質(zhì) 子溶劑稀釋粗組合物，其中CH3CN: DMF的比率為約2:1至約1: 2，隨后用pH在約8至約10.5的 硫代硫酸鈉(Na2S2〇3)水溶液稀釋，其中2.5wt. %Na2S2〇3水溶液:DMF的比率為約1:2至約3: 1，提供經(jīng)過濾而可分離的沉淀。在一個實施方式中，CH 3CN: DMF的比率為約1:2且2.5wt. % Na2S2〇3水溶液:DMF的比率為約1:1，而生成的固體通過結(jié)晶/沉淀從加水(H2O)的極性、非質(zhì) 子溶劑例如CH3CN、約30°c-40°c的含固體的熱溶液中進(jìn)一步純化，其中H20: CH3CN的比率為 約1:2至約3:1，以得到純化的通式III化合物，而在另一個實施方式中影響純III的沉淀的 H20:CH3CN的比率為約2:1。
[0016] 在另一個實施方式中，通式I化合物與雙-N，0-三甲硅基乙酰胺(BSA)在升高的溫 度，例如70°C下接觸反應(yīng)約1小時(h)，隨后冷卻且含有受保護(hù)的羥基嘧啶的溶液與取代的 苯磺酰氯Ri_PhS0 2Cl在約20°C-25°C接觸，其中心如前定義，可制得通式II化合物。在一些實 施方式中，通式I化合物與BSA和磺酰氯的摩爾比率分別為約1:3:1.1，而在另一個實施方式 中降低反應(yīng)物的摩爾比率至約1:1.1:1.1以提供改進(jìn)的產(chǎn)率。
[0017]
[0018]術(shù)語"烷基"指的是支化的、未支化的、或不飽和環(huán)烴鏈，包括但不限于甲基、乙基、 丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0019] 術(shù)語"烯基"指的是含有一個或多個雙鍵的支化的、未支化的或環(huán)烴鏈，包括但不 限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丙烯基、異丁烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
[0020] 術(shù)語"芳基"指的是任意芳香族的，單環(huán)或雙環(huán)的，含有雜原子。
[0021]術(shù)語"雜環(huán)"指的是任意芳香或非芳香環(huán)，單環(huán)或雙環(huán)的，含有一個或多個雜原子。 [0022]術(shù)語"烷氧基"指的是-0R取代基。
[0023]術(shù)語"鹵素"或"，指的是一個或多個齒原子，定義為F、C1、Br和I。
[0024]術(shù)語"鹵代烷基"指的是被C1、F、I或Br取代的烷基或它們的任意組合。
[0025] 通過本公開，通式I、II、III和IV的化合物被認(rèn)為還包含光學(xué)異構(gòu)體和鹽。示例性 的鹽可以包含氯化氫、溴化氫、碘化氫等。另外，通式Ι、Π 、ΙΙΙ和IV的化合物可以包含互變 異構(gòu)形式。
[0026] 本文中公開的化合物能以一種或多種異構(gòu)體存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為一種異 構(gòu)體可以比其他單體更具活性。為了清晰，僅用一種幾何形式畫出本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)，但是 代表了分子的所有幾何和互變異構(gòu)形式。
[0027] 在一個示例性實施方式中，提供了制備通式III化合物的方法。該方法包括將通式 II化合物與堿金屬碳酸鹽和烷基化劑接觸;并形成通式III化合物，
[0028]
[0030] R 2 選自 |
[0029] 其中辦選自以及^
* 5·
和
[0031] 在一個更具體的實施方式中，接觸步驟在22°C至60°C進(jìn)行。
[0032] 在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，接觸步驟進(jìn)一步包含選自DMF、 DMS0、DMA、NMP和CH3CN的溶劑。
[0033]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，堿金屬碳酸鹽選自Na2C03、 K2C〇3、Cs2〇3 和 Li2C〇3。
[0034]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，烷基化劑選自鹵代烷和芐鹵。 在另一個甚至更具體的實施方式中，鹵代烷和芐鹵選自碘甲烷(CH3I)、碘乙烷(C2H 5I)和芐 基溴(BnBr)。
[0035]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，堿金屬碳酸鹽為Cs2C03,且溶劑 為 DMF〇
[0036]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，化合物II與堿金屬碳酸鹽的摩 爾比率為約3:1至約1:1以及化合物II與烷基化劑的摩爾比率為約1:1至約3:1。在一個更為 具體的實施方式中，化合物Π 與堿金屬碳酸鹽的摩爾比率為約2:1，化合物II與烷基化劑的 摩爾比率為1:3。
[0037]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，方法進(jìn)一步包括用CH3CN和 2.5 %Na2S2〇3水溶液稀釋完全反應(yīng)的混合物的步驟。在一個更為具體的實施方式中，DMF與 CH3CN的比率為約1:1至約3:1且DMF與2.5%Na2S2〇3水溶液的比率為約1:2至約2:1。在一個 更具體的實施方式中，DMF與CH 3CN的比率為約2:1且DMF與2.5%Na2S2〇3水溶液的比率為約 1:1〇
[0038]在另一個實施方式中，提供了制備通式II化合物的方法。該方法包括通式I化合物 與雙-N，0-三甲硅基乙酰胺(BSA)接觸：
[0039]并形成通式II化合物：
[0040]
[00411其中化合物I與雙-N，0-三甲硅基乙酰胺(BSA)的摩爾比率為1:1.1且接觸步驟在 約22°C至約70°C進(jìn)行。
[0042]在一個更具體的實施方式中，接觸步驟進(jìn)一步包含將化合物I與CH3CN接觸。
[0043]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，方法包含將BSA處理過的反應(yīng) 混合物與芳基磺酰氯接觸。
[0044]在上述實施方式中任意一個更具體的實施方式中，化合物I與芳基磺酰氯的摩爾 比率為約1: 2至約2:1。在一個更具體的實施方式中，化合物I與芳基磺酰氯的摩爾比率為1: 1.1〇
[0045]上述實施方式僅用來舉例，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到或?qū)⒛軌虼_定使用常規(guī) 實驗、大量具體化合物、材料和方法。所有這些變形被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且包含于附 加的權(quán)利要求中。
【具體實施方式】
[0046] 5-氟-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-卜(芳基磺?；?- 3,4-二氫嘧啶-2(1H)_酮 如實施例1-2中所示。
[0047] 實施例1:5-氟-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4_二氫嘧啶-2 (1!〇-酮(1)的制備：
[0048]
[0049] 向安裝有機(jī)械攪拌棒、氮氣入口、滴液漏斗、溫度計和回流冷凝器的500毫升(mL) 干燥圓底燒瓶中加入5-氟胞嘧啶（20.0克（g)，155毫摩爾(mmol))和CH 3CN(100mL)。向生成 的混合物中一次性加入834(34.78，170111111〇1)并加熱至70°(：且攪拌30分鐘(1^11)。生成的均 相溶液冰浴冷卻至5 °C并滴加苯磺酰氯處理。反應(yīng)在0 °C -5 °C下攪拌lh并隨后在室溫下過 夜。生成的淺黃色懸浮液倒入冷水（1.5升(L))中并持續(xù)攪拌lh。生成的固體通過真空過濾 收集，水洗，并在40°C下真空過夜干燥以得到4-氨基-5-氟-1-(苯磺基）嘧啶-2(1H)_酮 (29.9 8,72%)白色固體粉末：1!1匪1?(400順2,015〇-(16)38.56(8，1!〇,8.35-8.26(111，2!1)， 8.07-7.98(m，2H)，7· 84-7 ·74(ι?，1H)，7· 72-7 ·61(ι?，2H) ;19F 匪R(376MHz，DMS0-d6)S- 163.46;ESIMS m/z 270([M+H]+)。
[0050] 表la中的化合物1-3依據(jù)路線1描述的反應(yīng)和實施例1中描述的方法制備?；衔?1-3的表征數(shù)據(jù)如表lb所不。
[0051] 路線 1
[0057] a除非另有注明，所有咕NMR數(shù)據(jù)均在400MHz下測量。
[0058] b除非另有注明，所有13C NMR數(shù)據(jù)均在101MHz下測量。
[0059] ^除非另有注明，所有19F NMR數(shù)據(jù)均在376MHz下測量。
[0060] 實施例2:5-氟-4-亞氨基-3-甲基-1-甲苯磺酰基-3，4_二氫嘧啶-2(1H)_酮(5)的 制備：
[0061]
[0062] 向DMF(20mL)中4-氨基-5-氟-1-甲苯磺?；奏?2( 1H)-酮（5 · 66g，20mmol)和 Li2C03(0.880g，12. Ommo 1)的混合物中加入碘甲烷(8.52g，60.0 mmo 1)，并將生成的混合物加 熱至40°C且攪拌5h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH3CN(10mL)稀釋，并用2.5%Na 2S2〇3(20mL) 水溶液處理。生成的混合物在室溫下攪拌lOmin并過濾收集固體。用CH 3CN(10 % CH3CN，在水 中）對濾餅洗滌且空氣干燥2h。濾餅在40 °C下溶解于CH3CN(15mL)并用H20 (30mL)對溶液處 理。生成的懸浮液冷卻至室溫，攪拌2.5h并過濾。再次用10 % CH3CN水溶液對濾餅洗滌并隨 后在50 °C下真空干燥以得到白色固體的目標(biāo)化合物（2.70g，45 % ):mp 156-158 °C ; 4 NMR (400MHz，DMS0-d6)S8.54(d，J = 2.3Hz，lH)，7.99(dd，J = 6 ·0,0·6Ηζ，1H)，7.95-7.89(m， 2H)，7.53-7.45(m，2H)，3.12(d，J = 0.7Hz，3H)，2.42(s，3H);19F MMR(376MHz，DMS0-d6)-157.86(s);ESIMS m/z 298([M+H]+)。
[0063] 表2a中的化合物4-6是依據(jù)路線2中所述反應(yīng)和實施例2中所述方法而制得的?；?合物4-6的表征數(shù)據(jù)如表2b所示。
[0064] 路線 2.
[0068]表2b.
[0069]
[0070] a除非另有注明，所有咕NMR數(shù)據(jù)均在400MHz下測量。
[0071] b除非另有注明，所有13C NMR數(shù)據(jù)均在101MHz下測量。
[0072] 。除非另有注明，所有19F NMR數(shù)據(jù)均在376MHz下測量。
【主權(quán)項】
1. 一種制備通式III化合物的方法，包括如下步驟： 通式II化合物與堿金屬碳酸鹽和烷基化劑接觸，以及 形成通式III的化合物：其中Ri選自:以及 R2選自2. 權(quán)利要求1的方法，其中接觸步驟在22 °C至60 °C進(jìn)行。3. 權(quán)利要求1的方法，其中接觸步驟進(jìn)一步包括選自DMF、DMSO、DMA、NMP和CH3CN的溶劑。4. 權(quán)利要求1的方法，其中堿金屬碳酸鹽選自Na2C03、K2C0 3、Cs2C03和Li2C03。5. 權(quán)利要求1的方法，其中烷基化劑選自鹵代烷和芐鹵。6. 權(quán)利要求5的方法，其中鹵代烷和芐鹵選自碘甲烷、碘乙烷和芐基溴。7. 權(quán)利要求3、4、5或6的方法，其中堿金屬碳酸鹽是Cs2C03且溶劑是DMF。8. 權(quán)利要求2、3、4、5、6或7的方法，其中通式11化合物與堿金屬碳酸鹽的摩爾比為約3: 1至約1:1，并且通式II化合物與烷基化劑的摩爾比為約1:1至約3:1。9. 權(quán)利要求8的方法，其中通式II化合物與堿金屬碳酸鹽的摩爾比為約2:1，并且通式 II化合物與烷基化劑的摩爾比為約1:3。10. 權(quán)利要求9的方法，進(jìn)一步包括用CH3CN和2.5%Na2S2〇 3水溶液稀釋完全反應(yīng)混合物 的步驟。11. 權(quán)利要求1 〇的方法，其中DMF與CH3CN的比為約1:1至約3:1并且DMF與2.5 % Na2S2〇3水 溶液的比為約1:2至約2:1。12. 權(quán)利要求11的方法，其中DMF與CH3CN的比為約2:1并且DMF與2.5 % Na2S2〇3水溶液的 比為約1:1。13. -種制備通式II化合物的方法，包括如下步驟：通式I化合物與雙-N，0-三甲硅基乙酰胺接觸 以及 5 形成通式II化合物：其中化合物I與雙-N，0-三甲硅基乙酰胺的摩爾比為1:1.1并且接觸步驟在約22°C至約 70°C進(jìn)行。14. 權(quán)利要求13的方法，其中接觸步驟進(jìn)一步包括用CH3CN接觸化合物I。15. 權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包含雙-N，0-三甲硅基乙酰胺處理過的反應(yīng)混合物與芳 基磺酰氯接觸的步驟。16. 權(quán)利要求15的方法，其中通式I化合物與芳基磺酰氯的摩爾比為約1:2至約2:1。17. 權(quán)利要求16的方法，其中通式I化合物與芳基磺酰氯的摩爾比為約1:1. 1。
【文檔編號】C07D409/06GK106068268SQ201480076563
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2014年12月29日 公開號201480076563.7, CN 106068268 A, CN 106068268A, CN 201480076563, CN-A-106068268, CN106068268 A, CN106068268A, CN201480076563, CN201480076563.7, PCT/2014/72566, PCT/US/14/072566, PCT/US/14/72566, PCT/US/2014/072566, PCT/US/2014/72566, PCT/US14/072566, PCT/US14/72566, PCT/US14072566, PCT/US1472566, PCT/US2014/072566, PCT/US2014/72566, PCT/US2014072566, PCT/US201472566
【發(fā)明人】N·蔡, 小羅納德·羅斯
【申請人】阿達(dá)瑪馬克西姆股份有限公司