一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法，以1S?(1?芐基?3?氯?2?羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯為原料，以手性羰基還原催化劑{N?[3?(η6?苯基)丙基]?[(1S?2S)?1,2?二苯基?1?4?甲基苯磺酰胺 (kN)?乙基?2?氨基?(kN)]}釕（II）催化加氫制備地瑞那韋關(guān)鍵中間體1S,2S?（1?芐基?3?氯?2?羥基丙基）氨基甲酸叔丁酯。本發(fā)明提供的合成方法路線簡單，反應(yīng)條件溫和，通過實驗驗證，其收率高且光學(xué)純度高。反應(yīng)完成后1S,2S?（1?芐基?3?鹵?2?羥基丙基）氨基甲酸叔丁酯后處理簡單，通過過濾就可以完成手性羰基還原催化劑的分離，溶劑回收利用，催化劑可以循環(huán)利用，成本低，符合綠色化學(xué)的理念，解決了現(xiàn)有技術(shù)中1S,2S?（1?芐基?3?鹵?2?羥基丙基）氨基甲酸叔丁酯的三廢排放問題，降低了成本。
【專利說明】
-種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于制備地瑞那韋的中間體，更具的說，設(shè)及一種1S，2S-(1-節(jié) 基-3-氯-2-徑基丙基)氨基甲酸叔下醋的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 地瑞那韋，商品名為Prezista，化學(xué)名稱為：[(1S，2R)-3-[ (4-氨基苯基)橫酷](2- 甲基丙基)氨基]-2-徑基-1-苯甲基丙基氨基甲酸(3R，3As，6aR)-六氨巧喃并[2,3-b]巧喃- 3-醋-乙醇合物，英文名稱為：[(1S, 2S)-3-[ [4-aminophenyl ] (2-methylp;ropyl )amino]-2- hydroxy-1-(phenyImethy1)propy1] -carbamic acid (3R,3As,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y1 ester monoethanolate。CAS號：618109-00-5。
[0003] 地瑞那韋 地瑞那韋是由強生冰島分公司Tibotec研發(fā)的一種非膚類HIV蛋白酶抑制劑。地瑞那韋 具有較強的體外一直病毒活性，包括對目前常用的PI具有耐藥性的HIV菌株。在優(yōu)化的背景 治療(optimized backgroun化egimens)方案的隨機臨床試驗中，地瑞那韋顯示出了優(yōu)于對 照組的病毒學(xué)和免疫學(xué)反應(yīng)。2006年6月23日美國抑A批準其上市，2007年3月在歐盟的27個 成員國上市。Prezista為口服片劑，適用于感染了艾滋病病毒但服用現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥 物未見療效的成年人。該藥必須與低劑量的利托那韋或其他抗艾滋病藥物結(jié)合使用，W提 高藥效。
[0004] 15,25-(1-芐基-3-氯-2-徑基丙基)氨基甲酸叔下醋(〔45號165727-45-7)是制備 地瑞那韋的關(guān)鍵中間體。
[0005]
1S，2S-( 1-芐基-3-氯-2-徑基丙基)氨基甲酸叔下醋 目前地瑞那韋主要W1S，2S-(1-芐基-3-氯-2-徑基丙基)氨基甲酸叔下醋為中間體制 備得到，而國內(nèi)外合成該中間體的主要方法如下： 彭方毅等化R2012110682,重慶理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)），2004,28,11:48-51，CN 10:3468757，WO 2002014528，WO 2000044706)WlS-(l-芐基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸 叔下醋為原料，采用棚氨化鐘或棚氨化鋼做還原劑制得到產(chǎn)品，反應(yīng)溫度為-l〇°C，反應(yīng)完 后經(jīng)過乙酸處理，調(diào)pH值，經(jīng)過甲醇或乙醇精制得到產(chǎn)品，收率為80%左右。該法反應(yīng)溫度比 較低，廢水排放較高。
[0006] Hamada 等（Journal of Organic Chemistry , 69,21 : 7391-7394,2004 ; QiemCatQiem,7,6:984-992,2015;Tet;r址e化on: Asymmetiy, 20,21:2462-2466,2009.，W0 2011005527) WlS-(l-芐基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋為原料，采用生物酶法制 備，收率為90% W上，但對反應(yīng)條件，比如pH值，反應(yīng)溫度等要求比較苛刻。
[0007] OnisM等（EP 1428818，US 20020151722，W0 9855452，W0 2000043357，）WlS-(l- 芐基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋為原料，采用Ξ叔下氧基氨化侶裡或二異下基氨 侶等侶鹽還原，收率為92%。該法Ξ廢排放較高，反應(yīng)溫度較低。
[0008] 上述文獻中設(shè)計的方法存在廢水排放較大，溶劑回收困難，反應(yīng)條件較苛刻等不 足。本發(fā)明是采用一種新的綠色環(huán)保的催化加氨法制備1S，2S-(1-芐基-3-氯-2-徑基丙基） 氨基甲酸叔下醋，具有手性純度高，催化劑和溶劑均循環(huán)套用，成本低等優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于提供一種新的地瑞那韋關(guān)鍵中間體1S，2S-(1-芐基-3-氯-2-徑基 丙基)氨基甲酸叔下醋的制備方法，該方法可W解決現(xiàn)有技術(shù)中Ξ廢排放高，手性純度不高 的技術(shù)問題。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過W下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的。本發(fā)明是一種地瑞那韋關(guān)鍵中間 體的合成方法，其特點是：W1S-(1-芐基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋為原料，W手 性幾基還原催化劑催化加氨制備地瑞那韋關(guān)鍵中間體1S，2S-(1-芐基-3-氯-2-徑基丙基） 氨基甲酸叔下醋。
[0011] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述手性幾基還原催化劑優(yōu)選為{N-[3-(ri6-苯基倆 基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺化N)-乙基-2-氨基-化N) ]}釘（II)。
[0012] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述的1S-(1-芐基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下 醋與手性幾基還原催化劑的質(zhì)量比優(yōu)選為10 : 1~100 : 1，進一步優(yōu)選20 : 1~40 : 1，再一步優(yōu)選25 : 1~35 : 1，最優(yōu)選30:1。
[0013] 本發(fā)明所述的合成方法中，反應(yīng)所采用的溶劑優(yōu)選自：甲醇、乙醇、異丙醇、四氨巧 喃、二氯甲燒或正下醇中的一種，也可是前述溶劑中任何二種或多種組成的混合溶劑，混合 溶劑中，其混合比例可W按需要配比。
[0014] 本發(fā)明所述的合成方法中，原料1S-(1-芐基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋 與溶劑的質(zhì)量比為1 : 4~1 : 10,優(yōu)選1 : 6~1 : 8,最優(yōu)選1:7。
[0015] 本發(fā)明所述的合成方法中，加氨反應(yīng)中氨氣壓力優(yōu)選為0 .〇5-3MPa，進一步優(yōu)選0.5- 3MPa，再進一步優(yōu)選0.8-2MPa，最優(yōu)選1.5 MPa。
[0016] 本發(fā)明所述的合成方法中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20-50°C，進一步優(yōu)選為25-35Γ，最優(yōu) 選是30 C。
[0017] 本發(fā)明所述的合成方法中，催化劑套用次數(shù)最好不小于8次。
[0018] 本發(fā)明所述的合成方法，其進一步優(yōu)選的技術(shù)方案的具體步驟如下：1S-(1-節(jié) 基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋投入到高壓反應(yīng)蓋中，用溶劑溶解，加入陽-[3-(116- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}釘 (II)，氨氣置換，氨氣壓力控制在0.1~3 MPa,反應(yīng)溫度為20~50°C，反應(yīng)1~化。后處理，泄 壓，過濾分別收集濾液和催化劑，催化劑重復(fù)套用，濾液微負壓回收甲醇，得到產(chǎn)品，甲醇重 復(fù)套用。
[0019] 本發(fā)明方法的工藝路線為：
其中：X為0H，C1,化。
[0020] 所述的溶劑優(yōu)選極性溶劑，將原料1S，2S-(1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔 下醋溶于極性溶劑，所述的極性溶劑比如醇類溶劑，如甲醇，乙醇，異丙醇，正下醇等；或酸 類溶劑，如乙酸，四氨巧喃，異丙酸等。
[0021] 手性幾基還原催化劑：（5,5)-了6*}1-了3化611郵(：1，中文名：陽-[3-(116-苯基）丙 基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺化N)-乙基-2-氨基-化N)]}釘（II)，其CAS 編號為851051-43-9，分子式為〔3〇也1(：1化〇2咖5，分子量為620.17。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的合成方法路線簡單，反應(yīng)條件溫和，通過實驗驗 證，其收率達到85.0~96.0%，且光學(xué)純度高。反應(yīng)完成后1S，2S-( 1-芐基-3-面-2-徑基丙 基)氨基甲酸叔下醋后處理簡單，通過過濾就可W完成手性幾基還原催化劑的分離，溶劑回 收利用，催化劑可W循環(huán)利用，成本低，符合綠色化學(xué)的理念，解決了現(xiàn)有技術(shù)中1S，2S-(1- 芐基-3-面-2-?基丙基)氨基甲酸叔下醋的Ξ廢排放問題，降低了成本。
【具體實施方式】
[0023] W下結(jié)合說明書對本發(fā)明的實施例進行詳細說明，但是本發(fā)明可W由權(quán)利要求限 定和覆蓋的多種不同方式實施。
[0024] W下實施例中所用的儀器和試劑均為市售。
[0025] 實施例1，一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法：在潔凈的150ml高壓蓋中，投入 20.0克1S，2S-( 1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.2 g的幾基還原催化劑陽- [3-(116-苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺（kN)-乙基-2-氨基- 化N)]}釘（II)，加入100ml甲醇氨氣置換3遍，氨氣壓力0.5 MPa,攬拌，控制30 °C反應(yīng)，反應(yīng) 祉。泄壓，過濾，得到濾液和濾餅，濾餅用少量甲醇淋洗，重復(fù)套用。濾液減壓蒸饋，回收甲 醇，重復(fù)套用。得到產(chǎn)品粗品，收率95.2%，含量98.1 %。MS(+1) =337.5。
[0026] 實施例2,一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法:在潔凈的150ml高壓蓋中，投入20 克1S，2S-( 1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.5g的幾基還原催化劑{N-[3-(ri6- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}釘 (II)，加入100ml甲醇氨氣置換3遍，氨氣壓力ο. 5MPa，控制30°C反應(yīng)，反應(yīng)化。泄壓，過濾，得 到濾液和濾餅，濾餅用少量甲醇淋洗，重復(fù)套用。濾液減壓蒸饋，回收甲醇，重復(fù)套用。得到 產(chǎn)品粗品，收率95.6%，含量98.3%dMS(+1 )=337.94。
[0027]實施例3,一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法，在潔凈的150ml高壓蓋中，投入20 克1S，2S-(1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.2g的幾基還原催化劑{N-[3-(ri6- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}釘 (II)，加入100 ml甲醇氨氣置換3遍，氨氣壓力1.0 MPa,控制30°C反應(yīng)，反應(yīng)化。泄壓，過濾， 得到濾液和濾餅，濾餅用少量甲醇淋洗，重復(fù)套用。濾液減壓蒸饋，回收甲醇，重復(fù)套用。得 到產(chǎn)品粗品，收率95.2%，含量97.5%dMS(+1 )=337.94。
[00%]實施例4,一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法:在潔凈的150ml高壓蓋中，投入20 克1S，2S-(1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.2g的幾基還原催化劑{N-[3-(ri6- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}釘 (II)，加入100ml甲醇氨氣置換3遍，氨氣壓力0.5 MPa，控制30°C反應(yīng)，反應(yīng)化。泄壓，過濾， 得到濾液和濾餅，濾餅用少量甲醇淋洗，重復(fù)套用。濾液減壓蒸饋，回收甲醇，重復(fù)套用。得 到產(chǎn)品粗品，收率93.2%，含量94.7%eMS(+l )=337.94。
[0029] 實施例5,一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法，在潔凈的150ml高壓蓋中，投入20 克1S，2S-(1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，加入重復(fù)套用了9次的幾基還原催 化劑{N-[3-(ri6-苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺化N)-乙基-2-氨 基-化N)]}釘（11)0.2克，加入100 ml甲醇氨氣置換3遍，氨氣壓力0.5 MPa,控制30°C反應(yīng)， 反應(yīng)化。泄壓，過濾，得到濾液和濾餅，濾餅用少量甲醇淋洗，重復(fù)套用。濾液減壓蒸饋，回收 甲醇，重復(fù)套用。得到產(chǎn)品粗品，收率85.1 %，含量89.4%。MS(+1) =337.94。
[0030] 實施例6，一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法，在潔凈的高壓蓋中，投入20克1S， 2S-(1-芐基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，加入重復(fù)套用了 10次的幾基還原催化劑 {N-[3-(ri6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯橫酷胺（kN)-乙基-2-氨基- 化N)]}釘（11)2克，加入120 ml甲醇氨氣置換3遍，氨氣壓力1 MPa,控制25°C反應(yīng)，反應(yīng)化。 泄壓，過濾，得到濾液和濾餅，濾餅用少量甲醇淋洗，重復(fù)套用。濾液減壓蒸饋，回收甲醇，重 復(fù)套用。得到產(chǎn)品粗品，收率89.1 %，含量89.6%。MS(+1) =337.94。
【主權(quán)項】
1. 一種地瑞那韋關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：以1S_( 1-芐基-3-氯-2-羰基丙 基)氨基甲酸叔丁酯為原料，以手性羰基還原催化劑催化加氫制備地瑞那韋關(guān)鍵中間體1S， 2S-( 1-芐基-3-氯-2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性羰基還原催化劑為{N-[3-(ri6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺（kN)_乙基-2-氨基_(kN)]}釕 (11) 〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述的1S-(1-芐基-3-氯-2-羰基丙 基)氨基甲酸叔丁酯與手性羰基還原催化劑的質(zhì)量比為10 : 1~100 : 1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于:所述的1S-(1-芐基-3-氯-2-羰基丙 基)氨基甲酸叔丁酯與手性羰基還原催化劑的質(zhì)量比為20 : 1~40 : 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 4任何一項所述的合成方法，其特征在于:反應(yīng)所采用的溶劑選自： 甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷或正丁醇中的一種或多種組成的混合溶劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:原料1S-(1-芐基-3-氯-2-羰基丙基） 氨基甲酸叔丁酯與溶劑的質(zhì)量比為1 : 4~1 : 10,優(yōu)選1 : 6~1 : 8。7. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 4任何一項所述的合成方法，其特征在于:加氫反應(yīng)中氫氣壓力為 0 · 05-3MPa，優(yōu)選 0 · 5-2MPa。8. 根據(jù)權(quán)利要求1 一4任何一項所述的合成方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為20-50°C，優(yōu) 選25-35 °C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 4任何一項所述的合成方法，其特征在于:催化劑套用次數(shù)不小于8 次。10. 根據(jù)權(quán)利要求1 一6任何一項所述的合成方法，其特征在于，其具體步驟如下：1S-(1-芐基-3-鹵-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯投入到高壓反應(yīng)釜中，用溶劑溶解，加入{N-[3-(n6-苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺（kN)_乙基-2-氨基-(kN) ]}釕（II)，氫氣置換，氫氣壓力控制在0.1~3 MPa，反應(yīng)溫度為20~50°C，反應(yīng)1~5h， 后處理，泄壓，過濾分別收集濾液和催化劑，催化劑重復(fù)套用，濾液微負壓回收甲醇，得到產(chǎn) 品，極性溶劑醇重復(fù)套用。
【文檔編號】C07C271/16GK106083656SQ201610441820
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月20日
【發(fā)明人】黃朋勉, 王篤政, 謝建新, 王川民, 鄭曉斌
【申請人】連云港篤翔化工有限公司