一種亞硫酸腎上腺素的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提出一種亞硫酸腎上腺素的制備方法，包括步驟：1)取亞硫酸鈉作為原料，滴加質(zhì)量濃度為98～99％的硫酸，產(chǎn)生的氣體通入到水中；2)將腎上腺素加入稀釋亞硫酸溶液中，在18～25℃下保溫?cái)嚢?，減壓蒸餾、過濾，得白色結(jié)晶性粉末；3)精制。本發(fā)明提供了一種高效的高純度的亞硫酸腎上腺素的制備方法，該方法操作簡單，原料易得，后處理方便，所得產(chǎn)品的純度較高。
【專利說明】
-種亞硫酸腎上腺素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有碳環(huán)的有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種腎上腺素衍生物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎上腺素為常用藥物，因?yàn)槠浼嬗笑梁挺率荏w的興奮作用，施用后使屯、臟收縮力上 升，屯、臟、肝、和筋骨的血管擴(kuò)張和皮膚、粘膜的血管收縮，常用于屯、臟驟停的搶救和過敏性 休克的搶救，也可用于其他過敏性疾病。
[0003] 亞硫酸腎上腺素為腎上腺素原料藥及腎上腺素的相關(guān)制劑?，F(xiàn)采用的腎上腺素制 備方法中，因?yàn)榧尤肓丝寡鮿┙箒喠蛩徜摱桩a(chǎn)生雜質(zhì)，為控制產(chǎn)品中亞硫酸腎上腺素雜 質(zhì)的含量，常使用高純度的亞硫酸腎上腺素作為對(duì)照品采用外標(biāo)法進(jìn)行檢測，因此提供高 純度亞硫酸腎上腺素的制備方法很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于本領(lǐng)域存在的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種亞硫酸腎上腺素的制備方 法。亞硫酸腎上腺素的結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為：
[0007] -種亞硫酸腎上腺素的制備方法，包括步驟：
[000引1)取亞硫酸鋼作為原料，滴加質(zhì)量濃度為98~99%的硫酸，產(chǎn)生的氣體通入到體 積為V的水中，至飽和，再加入V體積的水稀釋所得亞硫酸溶液；
[0009] 2)將腎上腺素加入步驟1)制備的稀釋亞硫酸溶液中，在18~25°C下保溫?cái)埌?，?升溫至35~45°C反應(yīng)至溶解澄清;減壓蒸饋至蒸出（0.8~1.5)V體積的水，冷卻至0~5°C， 過濾，得白色結(jié)晶性粉末；
[0010] 3)精制，將上一步得到的白色結(jié)晶性粉末，加入至（0.8~1.5) V體積的有機(jī)溶劑 中，加熱攬拌，冷卻至室溫，過濾，所得白色固體烘干。
[0011] 步驟1)中控制通入氣體時(shí)的溫度，可W得到較確定的亞硫酸濃度，有利于確定反 應(yīng)物的投料量。
[0012] 優(yōu)選地，所述步驟1)中，亞硫酸鋼和質(zhì)量濃度為98~99%的硫酸的質(zhì)量比例為2~ 3:1，亞硫酸鋼質(zhì)量和V的比例為lg:2~3mL。
[0013] 其中，所述步驟1)中，通入氣體的水的溫度為18~22°C;尾氣用飽和碳酸鋼溶液吸 收。
[0014] 本發(fā)明所述的制備方法，采用新制亞硫酸溶液作為反應(yīng)試劑。在操作中，步驟1)制 備稀釋亞硫酸溶液后，將腎上腺素在0~30min內(nèi)加入。
[0015] 進(jìn)一步地，所述步驟2)中，將腎上腺素加入稀釋亞硫酸溶液中，在20°C下保溫?cái)?拌，再升溫至40°C反應(yīng)至溶解澄清，再保溫反應(yīng)30min。
[0016] 步驟2)中反應(yīng)溫度先于20°C反應(yīng)2~地，后升溫反應(yīng)有利于減少亞硫酸的揮發(fā)促 進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。
[0017] 其中，所述步驟2)中，在溫度為60°C條件下減壓蒸饋至蒸出V體積的水，攬拌下冷 卻至0~5°C，過濾，得白色結(jié)晶性粉末。
[0018] 其中，所述步驟3)中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇，異丙醇、乙二醇中的一種。
[0019] 本發(fā)明的有益效果為：
[0020] 本發(fā)明提供了一種高效的高純度的亞硫酸腎上腺素的制備方法，該方法操作簡 單，原料易得，后處理方便，所得產(chǎn)品的純度較高。
[0021] 本制備方法W腎上腺素、亞硫酸鋼，98%硫酸為原料，經(jīng)過亞硫酸溶液的制備、取 代反應(yīng)、精制最終得到高純度的亞硫酸腎上腺素本發(fā)明提供的制備方法適合實(shí)驗(yàn)室中較大 批量的制備。
【附圖說明】
[0022] 圖1，實(shí)施例1產(chǎn)品的高效液相色譜圖。
[0023] 圖2:實(shí)施例1產(chǎn)品的質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明的方法，其反應(yīng)機(jī)理如下：
[0025] 步驟一:亞硫酸溶液的制備
[0029] W下通過具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0030] 實(shí)施例1:
[0031] 步驟一:亞硫酸溶液的制備
[0032] 取化2S化44g加入到250ml反應(yīng)瓶中，取濃硫酸20g加入滴液漏斗中，攬拌下，將濃 硫酸緩慢的滴加入反應(yīng)瓶內(nèi)，產(chǎn)生的氣體通入到裝有100ml純化水的250ml的吸收反應(yīng)瓶 內(nèi)，控制吸收反應(yīng)瓶內(nèi)溫度在20°C，尾氣采用飽和碳酸鋼進(jìn)行吸收。濃硫酸滴加入化2S化的 反應(yīng)瓶內(nèi)，滴畢，繼續(xù)攬拌至無氣泡放出時(shí)停止反應(yīng)。
[0033] 第一步所得的新制亞硫酸溶液，在30min之內(nèi)即進(jìn)行第二步的反應(yīng)。
[0034] 步驟二:取代反應(yīng)
[0035] 將第一步制備的100ml亞硫酸溶液中加入100ml純化水配制成200ml亞硫酸溶液， 取腎上腺素2始加入到200ml亞硫酸溶液中。20°C保溫?cái)埌杌?，升溫?0°C反應(yīng)至溶解澄清， 保溫反應(yīng)30min"6(TC減壓蒸饋至蒸出100ml水。攬拌下冷卻至4°C，過濾，得白色結(jié)晶性粉 〇
[0036] 步驟二:精制
[0037] 將上一步得到的白色固體，加入至200ml乙醇溶液中，60°C攬拌，冷卻至室溫，過 濾，所得白色固體于真空烘箱中50°C烘干，得產(chǎn)品31.2g，總收率82.4%。
[0038] 參見圖1，保留時(shí)間(min)l.650處的峰面積為15702.9,由高效液相色譜測定本實(shí) 施例產(chǎn)品HPLC含量99.51 %。圖2的質(zhì)譜圖（縱坐標(biāo)為相對(duì)豐度)驗(yàn)證了產(chǎn)品為亞硫酸腎上腺 素。
[0039] 實(shí)施例2
[0040] 步驟一:亞硫酸溶液的制備
[0041 ] 取化2S化44g加入到250ml反應(yīng)瓶中，取濃硫酸20g加入滴液漏斗中，攬拌下，將濃 硫酸緩慢的滴加入反應(yīng)瓶內(nèi)，產(chǎn)生的氣體通入到裝有100ml純化水的250ml的吸收反應(yīng)瓶 內(nèi)，控制吸收反應(yīng)瓶內(nèi)溫度在20°C，尾氣采用飽和碳酸鋼進(jìn)行吸收。第一步所得的新制亞硫 酸溶液，在lOmin之內(nèi)即進(jìn)行第二步的反應(yīng)。
[0042] 步驟二:取代反應(yīng)
[0043] 將第一步制備的100ml亞硫酸溶液中加入100ml純化水配制成200ml亞硫酸溶液， 取腎上腺素2始加入到200ml亞硫酸溶液中。20°C保溫?cái)埌杌?，反?yīng)至溶解澄清，保溫在20°C 反應(yīng)30min"6(TC減壓蒸饋至蒸出100ml水。攬拌下冷卻至25°C，過濾，得白色結(jié)晶性粉末。
[0044] 步驟Ξ操作同實(shí)施例1。產(chǎn)品的收率為5 8.5 %。高效液相色譜測定ΗPLC含量 99.42%。
[0045] 實(shí)施例3
[0046] 步驟一操作同實(shí)施例1。
[0047] 步驟二:取代反應(yīng)
[004引將第一步制備的100ml亞硫酸溶液中加入100ml純化水配制成200ml亞硫酸溶液， 取腎上腺素2始加入到200ml亞硫酸溶液中。20°C保溫?cái)埌杌?，升溫?0°C反應(yīng)至溶解澄清， 保溫反應(yīng)30min"6(TC減壓蒸饋至蒸出100ml水。攬拌下冷卻至(TC，過濾，得白色結(jié)晶性粉 0
[0049] 步驟Ξ:將上一步得到的白色固體，加入至200ml甲醇溶液中，60°C攬拌，冷卻至室 溫，過濾，所得白色固體于真空烘箱中50°C烘干，得產(chǎn)品21.2g，總收率54%。高效液相色譜 測定冊1(：含量99.32%。
[0050]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉，W上的實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描 述，并非對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計(jì)精神的前提下，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方 案作出的各種變型和改進(jìn)，均應(yīng)落入本發(fā)明的權(quán)利要求書確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種亞硫酸腎上腺素的制備方法，其特征在于，包括步驟： 1) 取亞硫酸鈉作為原料，滴加質(zhì)量濃度為98~99 %的硫酸，產(chǎn)生的氣體通入到體積為V 的水中，至飽和，再加入V體積的水稀釋所得亞硫酸溶液； 2) 將腎上腺素加入步驟1)制備的稀釋亞硫酸溶液中，在18~25°C下保溫?cái)嚢瑁偕郎?至35~45 °C反應(yīng)至溶解澄清;減壓蒸餾至蒸出（0.8~1.5) V體積的水，冷卻至0~5 °C，過濾， 得白色結(jié)晶性粉末;3)精制，將上一步得到的白色結(jié)晶性粉末，加入至(0.8~1.5)V體積的 有機(jī)溶劑中，加熱攪拌，冷卻至室溫，過濾，所得白色固體烘干。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，亞硫酸鈉和質(zhì)量濃度為 98~99%的硫酸的質(zhì)量比例為2~3:1，亞硫酸鈉質(zhì)量和V的比例為lg:2~3mL。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，通入氣體的水的溫度為 18~22°C ;尾氣用飽和碳酸鈉溶液吸收。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)制備稀釋亞硫酸溶液后，將腎上 腺素在〇~30min內(nèi)加入。5. 如權(quán)利要求1~4任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，將腎上腺素加入 稀釋亞硫酸溶液中，在20°C下保溫?cái)嚢?，再升溫?0°C反應(yīng)至溶解澄清，再保溫反應(yīng)30min。6. 如權(quán)利要求1~4任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，在溫度為60°C條 件下減壓蒸餾至蒸出V體積的水，攪拌下冷卻至0~5°C，過濾，得白色結(jié)晶性粉末。7. 如權(quán)利要求1~4任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中，所述有機(jī)溶劑為 甲醇、乙醇，異丙醇、乙二醇中的一種。
【文檔編號(hào)】C01B17/48GK106083659SQ201610446860
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月20日
【發(fā)明人】鄭愛, 王棟, 張 杰, 馬金成
【申請(qǐng)人】蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司