一種2?(2?芳基異吲哚?1?亞基)丙二腈類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2?(2?芳基異吲哚?1?亞基)丙二腈類化合物的制備方法，以鄰苯二甲醛、丙二腈以及取代苯胺為原料，以醇、腈、水、二甲亞砜、四氫呋喃或六氟異丙醇為溶劑，以無機堿、有機酸或酸性鹽為催化劑(或亦可不使用催化劑)，經(jīng)過簡單的三組分反應，一步合成得到一系列在異吲哚的1?位含有丙二腈骨架的結構新穎的2?(2?芳基異吲哚?1?亞基)丙二腈類化合物。與現(xiàn)有的異吲哚化合物制備方法相比，本發(fā)明的制備方法的反應時間較短，條件較為簡單，目標化合物的收率較高。
【專利說明】
-種2-(2-芳基異間哄-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合成領域，具體而言，設及一種2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二 臘類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 異嗎I噪作為雜環(huán)化合物的一種，顯示出卓越的生物活性，例如抑制NMDA受體 (Alanine,A.；Burner,S.；Buettelmann,B.；Heitz,N.M.；Jaeschke,G.；Pinard,E.；Wyler, 1?.611'.?日1.4卵1.2001，6? 1090917.)、抑制日18腎上腺素受體化日7日3日}11，1?.;化111〇'1，6.; Isogaya，M. ;Morikawa，M. ;Kumagai，H.PCT Int.Appl.2000,WO 0078716.)、抑制淀粉樣蛋 白聚合（Auge 11 i-Szafran,C.E. ;Lai ,Υ. ;Sakkab,A.Τ. ;Walker,L.C.PCT Int.Appl .2000, WO 0076969.)、調節(jié)雌激素受體(Bhagwat，S.S. ;Gayo，L.M. ;Stein，B. ;Chao，Q. ;Gangloff， 八.；]\1誠16，1.;1^。6，1(.口(：1'1111.4卯1.2000，胖0 0055137.)、調節(jié)多己胺03和04受體 (Johnson,C.N.;Stemp,G.PCT Int.Appl.2000,WO 0021950;B;roughton,H.B.;Kulagowski, J.J. ;Leeson，P.D. ;Mawer, I.M.PCT Int.Appl.1994，W0 9421628.)、抑制5-HT7 受體（Cain, G.A. ;McEl;roy,J.F.PCT Int.Appl.2000,WO 0000472.)、抗菌（Yamada'M. ;Hamamoto,S.; Hayashi,K.；Takaoka,K.；Matsukura,H.；Yotsuji,M.；Yonezawa,K.；0jima,K.；Takamatsu, T.;Taya,K.;化mamoto,H.;Kiyoto,T.;Kotsubo,H.PCT Int.A卵1.1999,W0 9921849.)、抑 制一氧化氮合成酶形成化owe,J.A.;怖ittle，P.J.PCT Int.Appl. 1997，W0 9736871.)、選 擇性抑制5-?基色胺再攝取化apples，K. J. ; auitske，G.M. J.胎terocyc 1. Chem. 1997，：M， 1335 .)、調節(jié)5-HTlA 受體（George ,P. ;Sev;rin,M. ;Mangane ,M. ;Me;rly,J.P. ;Bigg, D.Eur.Pat.Appl. 1990,EP 351283.)等（Sun,Q. ;Zhou,X. ;Islam,K. ;Kyle D.J.Tetr址e化on Lett.2001,42,6495.)。
[0003] DPP8是DPP-IV的脯氨酷基二膚酶類似物，它還是II型糖尿病的藥物作用目標，但 是DPP8的生物功能尚未得到確定。Chen課題組合成一系列的異哇嘟和異嗎I噪化合物，并測 試其對于DPP8、DPP-IV和DPP-II的抑制性。對于DPP8的抑制作用，與異哇嘟化合物相比，異 嗎I噪表現(xiàn)出更好的生物活性（Jiaang，W.;化en,Y. ;Hsu,T. ;Wu,S. ;Chien,C.;畑ang,C.; Qiang, S. ; Lee, S. ; Qien,X. Bioorg.Med. Qiem丄ett. 2005,15,687)?；?W上運些特點，異 嗎I噪環(huán)的合成也受到許多化學工作者的關注。
[0004]
[0005] 2015年Ge等通過酷胺和DMF在Ni/化催化下合成異嗎隙化合物，其反應式如下：
[0006]
[0007] 該反應在催化劑作用下使得芳環(huán)的sp2C-H和未活化的sp3C-H發(fā)生幾基化反應，反 應在氧氣氛圍中進行，此方法使用的是雙齒定位基。反應中sp2C-H官能團化具有很好的區(qū) 域選擇性和官能團耐受性。與α-亞甲基、0-W及丫-甲基相比，sp3C-H官能團化更容易發(fā)生 在α-甲基上（Wu，X. ;Zhao，Y. ;Ge，H.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4924.)。
[0008] Miura課題組也利用苯甲酯胺為原料合成異嗎I噪化合物，他們選用的另一種原料 為異臘，其反應式如下：
[0009]
[0010] 此反應選用銅鹽作為催化劑，8-氨基哇嘟作為導向基團，通過[4+1]環(huán)加成反應構 建目標結構（Takamatsu, K. ; Hirano, K. ; Miura, Μ. 0;rg 丄ett. 2015,17,4066.)。
[0011] 2015年Cui小組通過芳香酬、水合阱W及酷胺"一鍋煮"構建異嗎I噪酬骨架(Zhang, Y. ;Wang，D. ;Cui，S.0rg丄ett.2015,17,2494.)，其反應式如下：
[0012]
[0013] 2016年Praman化等通過鄰甲酯基苯甲酸、胺W及含有締酬或締胺結構化合物，其 反應式如下：
[0014]
i
[0015] 該方法在納米二氧化鋒催化下，經(jīng)過Ξ組分"一鍋煮"反應合成取代異嗎I噪酬衍生 物（Debnath,K. ;Muldie;rjee,S. ;Bodhak,C. ;Pramanik,A.Rsc Adv.2016,6,21127.)。
[0016] 最近Lee課題組W4-芳基硫酸酷胺和丙締酸甲醋經(jīng)過多步反應合成取代異嗎I噪化 合物，其反應式如下：
[0017]
】
[0018] 該方法W Ξ價錠催化芳基鄰位C-H締基化，在經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化反應合成中間產(chǎn)物 (Son's.;Seo,Y.J.;Lee,Η. Qiem.Commun.2016,52,4286.)。
[0019] Wu課題組利用鄰苯二甲醒、N-取代脈W及芳醒通過Ξ組分反應合成3-取代異嗎I噪 酬化合物，其反應式如下：
[0020]
[0021] 在該反應中de值高達99%，說明該多組分反應有很好的立體選擇性（Wan, J.; Zhou,J.;Mao,Η.;Pan,Y.;Wu,A.Tetrahedron 2008,64,11115.)。
[0022] 2016年Ding小組在Tetr址e化on上報道了通過Ugi-4CR或者Ugi-3CR合成異哇嘟或 者異嗎I噪化合物，其反應式如下：
[0023]
7
[0024] 該方法合成兩類化合物都是W鄰醒基苯甲酸醋、胺和異臘為起始原料，在合成異 嗎I噪時Ding等選用憐酸作為催化劑促進反應進行，而在合成異哇嘟時他們將乙醇鋼作為催 化劑，同時還向反應體系中加入簇酸參與Ugi-4CR(化an ,D . ;Duan , Z . ; Rao , Y . ;Ding , M.Tetrahedron 2016,72,338.)。
[0025] 化auhan課題組通過鈕催化無配體參與的Ugi四組分異臘插入反應合成多樣性的 異嗎I噪骨架，其反應式如下：
[0026]
[0027]此方法反應條件溫和、收率很好、操作簡單、經(jīng)濟，是合成藥物等的重要步驟 (Sharma,M.；Khan,I.；Khan,S.；Mahar,R.；Shukla,S.K.；Kant,R.；Chauhan, P.M.S.Tetr址edron Lett.2015,56,5401.)。
[00巧]2016年Luesse等W丙締胺、2-巧喃醒、2-硝基苯酪和異臘為原料，通過化i-Smiles 偶聯(lián)合成N-芳基環(huán)氧異嗎I噪衍生物，其反應式如下：
[0029]
[0030] 該結構的構建包括Ugi-Smiles多組分反應W及分子內(nèi)Diels-Alder環(huán)加成反應 (Κ;?χ1ι^,Β.;Μ33〇η,Κ.Μ.;]ν^γθΓ3,Μ.8.;?Λ?θ33θ,5.Β.Τθ1：Γ3??θ^οηΙθ1:1:.2016,57,492.)。
[0031] 多組分反應是指將Ξ個或者Ξ個W上的起始原料一次或依次加入反應，通過一鍋 煮的方法得到目標產(chǎn)物，每個中間體都是下一步反應的原料，而在終產(chǎn)物的結構中包含所 有原料片段的一種高效合成方法。通過多組分反應可W利用一些簡單易得的原料，方便、高 效地構建具有結構多樣性和復雜性的化合物，該方法已經(jīng)廣泛應用于各種雜環(huán)化合物的合 成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 基于異嗎I噪衍生物具有廣泛的生物和藥理活性，本發(fā)明提供一種W鄰苯二甲醒、 丙二臘和取代苯胺為原料，通過簡單的Ξ組分反應，一步合成得到一系列在異嗎I噪的1-位 含有丙二臘骨架的結構新穎的2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二臘類化合物的方法。
[0033] 為實現(xiàn)上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明通過W下技術方案實現(xiàn)：
[0034] -種2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基）丙二臘類化合物的制備方法，W鄰苯二甲醒(式 1)、丙二臘(式2) W及取代苯胺(式3)為原料，W醇、臘、水、二甲亞諷、四氨巧喃或六氣異丙 醇為溶劑，W無機堿、有機酸或酸性鹽為催化劑(或亦可不使用催化劑），經(jīng)過Ξ組分反應一 步合成得到目標化合物，即2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二臘類化合物(式4):
[0038] 進一步的，所述取代苯胺(式3)為對甲苯胺、對叔下基苯胺、4-異丙基苯胺、4-甲氧 基苯胺、苯胺、4-氣苯胺、4-氯苯胺、3-異丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3，5-二甲基苯 胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氣苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一種。
[0039] 本發(fā)明的制備方法，是由鄰苯二甲醒(式1)、丙二臘(式2)和取代苯胺(式3)、催化 劑和適當溶劑所組成的反應體系，其中，所述W鄰苯二甲醒試1)、所述丙二臘試2)和所述 取代苯胺(式3)的摩爾比為或1:1:1.4中的一種。
[0040] 本發(fā)明的制備方法，可W使用催化劑，也可W不使用催化劑。所用到的催化劑可W 為心脯氨酸、氨氧化鋼、硝酸姉錠或Ξ氯化鐵中的一種。
[0041] 本發(fā)明的制備方法，所述鄰苯二甲醒(式1)、所述丙二臘(式2)和所述取代苯胺(式 3)的Ξ組分反應是在溶劑中進行的，其中，所述溶劑可W為乙醇、乙臘、二甲亞諷、N，N-二甲 基甲酯胺、四氨巧喃、乙二醇、水或六氣異丙醇中的一種。
[0042] 進一步的，本發(fā)明的制備方法的反應時間為20分鐘或2小時。
[0043] 進一步的，本發(fā)明的制備方法的反應溫度為60~120°C或為加熱回流條件。
[0044] 經(jīng)過多次反應條件篩選，作為優(yōu)選，確定將W鄰苯二甲醒(式1)、丙二臘(式2)和對 甲苯胺(式3)按照1:1:1.2的摩爾比，W六氣異丙醇作為溶劑，在不使用催化劑，且在加熱回 流條件下反應2小時，得到的目標產(chǎn)物的收率最高。
[0045] 本發(fā)明的有益效果是：
[0046] 本發(fā)明提供了一種W鄰苯二甲醒、丙二臘和取代苯胺為原料，通過簡單的Ξ組分 反應，一步合成得到一系列在異嗎I噪的1-位含有丙二臘骨架的結構新穎的2-(2-芳基異嗎I 噪-1-亞基)丙二臘類化合物的方法，與現(xiàn)有的異嗎I噪化合物制備方法相比，本發(fā)明的制備 方法的反應時間較短，條件較為簡單，目標化合物的產(chǎn)率較高。
[0047] 上述說明僅是本發(fā)明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術手段， 并可依照說明書的內(nèi)容予W實施，W下W本發(fā)明的較佳實施例詳細說明。本發(fā)明的具體實 施方式由W下實施例詳細給出。
【具體實施方式】
[0048] 下面將結合實施例，來詳細說明本發(fā)明。
[0049] -種2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基）丙二臘類化合物的制備方法，W鄰苯二甲醒(式 1)、丙二臘(式2) W及取代苯胺(式3)為原料，W醇、臘、水、二甲亞諷、四氨巧喃或六氣異丙 醇為溶劑，W無機堿、有機酸或酸性鹽為催化劑(或亦可不使用催化劑），經(jīng)過Ξ組分反應一 步合成得到目標化合物，即2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二臘類化合物(式4):
[0053] 進一步的，所述取代苯胺(式3)為對甲苯胺、對叔下基苯胺、4-異丙基苯胺、4-甲氧 基苯胺、苯胺、4-氣苯胺、4-氯苯胺、3-異丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3，5-二甲基苯 胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氣苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一種。
[0054] 本發(fā)明的制備方法，是由鄰苯二甲醒(式1)、丙二臘(式2)和取代苯胺(式3)、催化 劑和適當溶劑所組成的反應體系，其中，所述W鄰苯二甲醒試1)、所述丙二臘試2)和所述 取代苯胺(式3)的摩爾比為或1:1:1.4中的一種。
[0055] 本發(fā)明的制備方法，可W使用催化劑，也可W不使用催化劑。所用到的催化劑可W 為心脯氨酸、氨氧化鋼、硝酸姉錠或Ξ氯化鐵中的一種。
[0056] 本發(fā)明的制備方法，所述鄰苯二甲醒(式1)、所述丙二臘(式2)和所述取代苯胺(式 3)的Ξ組分反應是在溶劑中進行的，其中，所述溶劑可W為乙醇、乙臘、二甲亞諷、N，N-二甲 基甲酯胺、四氨巧喃、乙二醇、水或六氣異丙醇中的一種。
[0057]進一步的，本發(fā)明的制備方法的反應時間為20分鐘或2小時。
[005引進一步的，本發(fā)明的制備方法的反應溫度為60~120°C或為加熱回流條件。
[0059] 經(jīng)過多次反應條件篩選，作為優(yōu)選，確定將W鄰苯二甲醒(式1)、丙二臘(式2)和對 甲苯胺(式3)按照1:1:1.2的摩爾比，W六氣異丙醇作為溶劑，在不使用催化劑，且在加熱回 流條件下反應2小時，得到的目標產(chǎn)物的收率最高。
[0060] 下面由W下實施例對該種2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法 進行詳細舉例和說明：
[0061] 實施例1
[0062] 25mL圓底燒瓶中加入鄰苯二甲醒（Immo 1)、丙二臘（Immo 1)、對甲苯胺（1.2mmo 1) W 及六氣異丙醇5mL。對反應體系加熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷 卻，反應體系通過柱層析(石油酸：乙酸乙醋= 10:1)得到白色固體，為2-(2-(對甲苯基）異 嗎隙-1-亞基）丙二臘(化合物4曰），收率57% ;烙點 179-180°C;1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S: 8.45(d，J=8.4Hz，lH，ArH)，7.81-7.75(m，2H，ArH)，7.71-7.67(m，lH，ArH)，7.51-7.49(m, 2H,ArH) ,7.34-7.32(m，2H，ArH) ,5.18(3，2H，CH2),2.38(s，3H,C出）；13〇醒尺（1001化，015〇- d6)5:162.6,141.8,139.1,135.5,132.6,132.5,129.6,128.6,127.1,124.1,123.1,117.9, 114.4,62.3,43.2,20.8;HRMS calcd for Cl抽i4N3[M+H]+272.1188,found 272.1179。
[0063] 實施例2
[0064] 25mL圓底燒瓶中加入鄰苯二甲醒（Immol)、丙二臘（Immol)、對叔下基苯胺 (1.2mmol) W及六氣異丙醇5mL。對反應體系加熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應 完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油酸：乙酸乙醋= 10:1)得到黃色固體，為2-(2- (4-叔下基苯基）異嗎I噪-1-亞基）丙二臘（化合物4b)，收率60%;烙點216-218°C;iH匪R (400MHz,DMS0-d6)5：8.44(d J = 8.0Hz,lH,ArH),7.79-7.74(m,2H,ArH),7.69-7.66(m,lH, ArH),7.52(8，4H，ArH),5.19(s，2H，C出），1.31(s，9H，（CH3)3C) ;1化 NMR(100MHz，DMS0-d6)S: 162.6,152.2,141.8,135.5,132.6,132.5,128.6,126.9,125.9,124.1,123.1,118.0, 114.3,62.2,43.3，：M.5,31.0;HRMS calcd for C21 出oN3[M+H]+314.1657,found 314.1658。 [00化]實施例3
[0066] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成4-異丙基苯胺。對反應體系加 熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-異丙基苯基)異嗎隙-1-亞基)丙二臘(化合物4c)，收率 58% ;烙點 182-184Γ ; 1h 醒R(400MHz，DMSO-ds)δ : 8.44(d，J = 8. OHz，1H, ArH)，7.79-7.74 (m,2H,ArH),7.70-7.66(m,lH,ArH),7.53-7.51(m,2H,ArH),7.39-7.37(m,2H,ArH),5.19 (s，2H，CH2)，2.98-2.95(m，lH，CH)，1.22(d，J = 6.細z，細，（CH3)2C);l3CNMR(100MHz，DMS0- d6)5:162.6,149.9,141.8,135.7,132.6,132.5,128.6,127.2,127.0,124.1,123.1,118.0, 114.3,62.2,43.3,33.2,23.7;HRMS calcd for C2地i8N3[M+H]+300.1501,found 300.1500。
[0067] 實施例4
[0068] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成4-甲氧基苯胺。對反應體系加 熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-甲氧基苯基)異嗎隙-1-亞基)丙二臘(化合物4d)，收率 59%;烙點178-180。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.43(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.80-7.74 (m，2H，ArH)，7.70-7.66(m，lH，ArH)，7.55-7.53(m，2H，ArH)，7.05(d，J=8.8Hz，2H，ArH), 5.15(s，2H，Ol2)，3.81(s，3H，CH30);i3CMffi(100MHz，DMS0-d6)S:163.0，159.9，141.9， 132.5,132.4,130.7,128.9,128.6,124.1,123.1,118.0,114.5,114.3,62.5,55.4,43.0； HRMS calcd for Cl抽i4N3〇[M+H]+288.1137,found 288.1126。
[0069] 實施例5
[0070] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成苯胺。對反應體系加熱使其回 流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油酸：乙酸乙 醋= 10:1)，得到2-(2-苯基異嗎隙-1-亞基)丙二臘(化合物4e)，收率50%;烙點192-194°C ;1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S:8.45(d，J = 8.4Hz，lH，ArH)，7.80-7.75(m，2H，ArH)，7.71-7.67 (m，lH，A^)，7.64-7.61(m，2H，A^)，7.55-7.49(m，3H，A^)，5.22(s，2H，Ol2);i3CNMR (100MHz,DMS0-d6)5：162.6,141.9,138.0,132.6,132.5,129.5,129.2,128.6,127.4, 124.1,123.1,117.9,114.3,62.3,43.4;HRMS calcd for Cl訊i2N3[M+H]+258.1031,found 258.1028。
[0071 ] 實施例6
[0072] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成4-氣苯胺。對反應體系加熱使 其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油酸：乙 酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-氣苯基)異嗎隙-1-亞基)丙二臘(化合物4f)，收率52%;烙點 198-200 °C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds) δ: 8.44(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.81-7.75 (m，2H，ArH)， 7.73-7.67(m，3H，Aril) ,7.38(t，J = 8.8Hz，2H，ArH) ,5.19(s，2H，C此）；13c 匪R(100MHz, DMS0-d6)S:162.3(ijcF = 245Hz)，163.2，141.9，134.4，132.7，132.4，130.1(3jcF = 9Hz), 128.6,124.1,123.1,117.7,116.1 (^Jcf = 23Hz) ,114.4,62.3,43.4；HRMS calcd for Cl訊 11FN3 [M+H] +276.0937，found 276.0933。
[0073] 實施例7
[0074] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成4-氯苯胺。對反應體系加熱使 其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油酸：乙 酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-氯苯基)異嗎隙-1-亞基)丙二臘(化合物4g)，收率56%;烙點 178-180 °C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds) δ: 8.44(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.79-7.77 (m，2H，ArH)， 7.70-7.68(m，3H，ArH)，7.62-7.60(m，2H，ArH)，5.20(s，2H，CH2);Uc NMR(100MHz，DMS0-d6) δ :162.9,141.9,137.0,134.0,132.8,129.5,129.3,128.7,124.1,123.1,117.6， 114.462.2,43.7;HRMS calcd for Cl訊iiCl化[M+H]+292.0642,found 292.0633。
[00巧]實施例8
[0076]按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成3-異丙基苯胺。對反應體系加 熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3-異丙基苯基)異嗎隙-1-亞基)丙二臘(化合物地），收率 62%;烙點152-154。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.79-7.74 (m,2H,ArH),7.70-7.66(m,lH,ArH),7.49(s,lH,ArH),7.45-7.42(m,2H,ArH),7.36-7.34 (m，lH，Aril)，5.22(s，2H，CH2)，2.98-2.91(m，lH，CH)，1.23(d，J = 6.8Hz，6H，（ai3)2C);Uc NMR(100MHz,DMS0-d6)5：162.4,149.6,141.8,137.9,132.6,132.5,129.1,128.6,127.5, 125.3.124.5.124.1.123.1.118.0. 114.2.62.2.43.4.33.3.23.5;HRMS calcd for C20出8化 [M+扣+300.1501'found 300.1499。
[0077] 實施例9
[0078] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成3-甲基苯胺。對反應體系加熱 使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油酸： 乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(間甲基苯基)異嗎I噪-1-亞基)丙二臘(化合物4i)，收率54%; 烙點188-190。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.48(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.82-7.70(m，3H， ArH)，7.47-7.41(m，3H，ArH)，7.35-7.：M(m，lH，ArH)，5.24(s，2H，ai2)，2.40(s，3H，CH3);Uc NMR(100MHz,DMS0-d6)5：162.4,141.8,138.7,137.9,132.6,132.5,130.1,129.0,128.6, 127.6,124.3,124.1,123.1,117.9,114.4,62.2,43.3,20.9;HRMS calcd for Cl姐i4N3[M+H ]+272.1188,found 272.1186。
[0079] 實施例10
[0080] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成2-甲基苯胺。對反應體系加熱 使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油酸： 乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(鄰甲基苯基)異嗎I噪-1-亞基)丙二臘(化合物4j)，收率53%; 烙點218-220。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.82-7.76(m，2H， Aril)，7.72-7.68(m，lH，ArH)，7.57(d，J=7.6Hz，lH，ArH)，7.45-7.41(m，lH，Aril)，7.39- 7.32(m，2H，ArH)，5.18(s，2H，Ol2)，2.19(s，3H，CH3);UCNMR(100MHz，DMS0-d6)S:162.4， 141.8.138.7.137.9.132.6.132.5.130.1.129.0. 128.6.127.6.124.3.124.1.123.1, 117.9,114.4,62.2,43.4,20.9；HRMS calcd for C18H14N3 [M+H] "272.1188, found 272.1183。
[OOW] 實施例11
[0082]按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成3，5-二甲基苯胺。對反應體系 加熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3,5-二甲基苯基)異嗎I噪-1-亞基)丙二臘(化合物4k)，收 率63% ;烙點 198-200°C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds)δ: 8.44(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.79-7.23 (m,2H,ArH),7.69-7.66(t J = 7.2Hz,lH,ArH),7.21(s,2H,ArH),7.12(s,lH,ArH),5.18(s, 2H，CH2)，2.32(s，細，C出 X 2); 1化醒R( lOOMHz，DMSO-ds) δ : 162.3，141.8，138.4，137.7， 132.6,132.5,130.8,128.6,124.6,124.1,123.1,117.9,114.4;HRMS calcd for Cl曲 16化[M +H]+286.1:344,found 286.1345。
[OOW] 實施例12
[0084]按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-甲基苯胺。對反應體系 加熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3-氯-4-甲基苯基)異嗎隙-1-亞基）丙二臘(化合物41); 烙點202-204。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.80-7.75(m，3H， ArH)，7.71-7.67(m，lH，ArH)，7.54-7.49(m，2H，ArH)，5.20(s，2H，Ol2)，2.39(s，3H，CH3);i3c NMR(100MHz,DMS0-d6)5：162.8,141.8,137.0,136.9,133.3,132.7,132.4,131.5,128.6, 127.8,126.3,124.2,123.1,117.6,114.4,62.2,43.8,19.4;HRMS calcd for Cl抽 13CI化[M+ H]+306.0798,found 306.0803。
[0085] 實施例13
[0086] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-氣苯胺。對反應體系加 熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3-氯-4-氣苯基)異嗎I噪-1-亞基）丙二臘(化合物4m)，收 率56%;烙點198-200°(：;4醒1?(4001化，0150-(16)8:8.44((1，1 = 8.0化，把，4地），8.05-8.03 (m，lH，ArH)，7.82-7.68(m，4H，ArH)，7.61(t，J = 8.8Hz，lH，ArH)，5.20(s，2H，Ol2);i3CNMR (100MHz，DMS0-d6)S:163.4，157.7(ijcF = 247Hz)，141.8，135.0(4jcF = 3Hz)，132.9，132.2， 130.4，129.1(4Jcf = 3Hz)，128.7，124.2，123.1，119.9(2Jcf=19Hz)，117.3(2Jcf = 22Hz)， 117.4,114.5,62.1,43.9;HRMS calcd for Cl訊i〇C1FN3[M+H]+310.0547,found 310.0548。
[0087] 實施例14
[0088] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成2，4-二甲基苯胺。對反應體系 加熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(2,4-二甲基苯基)異嗎I噪-1-亞基)丙二臘(化合物4n)，收 率64%;烙點188-190°(：;4醒1?(4001化，0150-(16)8:8.45((1，1 = 8.0化，把，4地），7.80-7.75 (m,2H,ArH),7.70-7.66(m,lH,ArH),7.43-7.41(m,lH,ArH),7.18(s,lH,ArH),7.15-7.13 (m，lH，ArH)，5.13(s，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.14(s，3H，CH3);i3c NMR(100MHz，DMS0-d6) 5:162.5,142.1,139.7,135.9,133.8,132.6,132.0,131.1,128.6,127.9,127.4,124.2, 123.2.117.8.113.8.61.4.43.0. 20.8.16.8;HRMS calcd for Cl訊i6N3[M+H]+286.1：M4， found 286.1334。
[0089] 實施例15
[0090] 按照實施例1和實施例2的方法，將對甲基苯胺換成2，3-二甲基苯胺。對反應體系 加熱使其回流化，反應過程通過化C監(jiān)測，反應完成后體系冷卻，反應體系通過柱層析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(2,3-二甲基苯基)異嗎I噪-1-亞基)丙二臘(化合物4〇)，收 率63% ;烙點220-222°C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds)δ: 8.45(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.81 -7.76 (m，2H，ArH)，7.72-7.68(m，lH，ArH)，7.39(d，J = 7.6Hz，lH，ArH)，7.32(d，J = 7.2Hz，lH， A巧），7.22( t，J = 8.0Hz, IH, Aril) ,5.20-5.09(m，2H，C出），2.30(s，3H，C出），2.05( s，3H, CH3);i3c NMR(100MHz，DMS0-d6)S:162.6，142.1，137.7，136.3，134.9，132.6，132.0，131.3， 128.6.126.2.125.7.124.2.123.3.117.8.113.7.61.6.43.1.20.0. 13.7；HRMS calcd for Cl姐 16N3 [M+H] +286.1 ：M4，found 286.1 ：M0。
[0091] 上述實施例只是為了說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的是在于讓本領域內(nèi)的 普通技術人員能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)W實施，并不能W此限制本發(fā)明的保護范圍。凡 是根據(jù)本
【發(fā)明內(nèi)容】
的實質所作出的等效的變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
【主權項】
1. 一種2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法，其特征在于鄰苯二 甲醒(式1)、丙二臘(式2) W及取代苯胺(式3)為原料，W醇、臘、水、二甲亞諷、四氨巧喃或六 氣異丙醇為溶劑，在不使用催化劑或W無機堿、有機酸或酸性鹽作為催化劑的條件下，經(jīng)過 Ξ組分反應一步合成得到目標化合物，即2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基）丙二臘類化合物（式 4):2. 根據(jù)權利要求1所述的2-(2-芳基異嗎隙-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法，其特 征在于:所述取代苯胺(式3)為對甲苯胺、對叔下基苯胺、4-異丙基苯胺、4-甲氧基苯胺、苯 胺、4-氣苯胺、4-氯苯胺、3-異丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3，5-二甲基苯胺、3-氯- 4-甲基苯胺、3-氯-4-氣苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一種。3. 根據(jù)權利要求1所述的2-(2-芳基異嗎隙-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法，其特 征在于:所述W鄰苯二甲醒(式1)、所述丙二臘(式2)和所述取代苯胺(式3)的摩爾比為1:1: 或 1:1:1.4中的一種。4. 根據(jù)權利要求1所述的2-(2-芳基異嗎隙-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法，其特 征在于:所述催化劑為k脯氨酸、氨氧化鋼、硝酸姉錠或Ξ氯化鐵中的一種。5. 根據(jù)權利要求1所述的2-(2-芳基異嗎隙-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法，其特 征在于:所述溶劑為乙醇、乙臘、二甲亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、四氨巧喃、乙二醇、水或六氣 異丙醇中的一種。6. 根據(jù)權利要求1所述的2-(2-芳基異嗎隙-1-亞基)丙二臘類化合物的制備方法，其特 征在于:其反應時間為20分鐘或2小時。7. 根據(jù)權利要求1所述的2-(2-芳基異嗎I噪-1-亞基)丙二臘衍生物的合成方法，其特征 在于:其反應溫度為60~120°C或為加熱回流條件。
【文檔編號】C07D209/44GK106083692SQ201610355465
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】史達清, 黃志斌, 馮賢
【申請人】蘇州大學