一種多西拉敏雜質(zhì)g的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，包括如下步驟：多西拉敏和氯甲酸苯酯反應得到中間產(chǎn)物；中間產(chǎn)物水解得到多西拉敏雜質(zhì)G。本發(fā)明提出的多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，通過多西拉敏與氯甲酸苯酯反應，將N原子上的甲基脫去得到多西拉敏雜質(zhì)G，合成路線短，反應選擇性高，原料易得，產(chǎn)物純度高，反應條件溫和，經(jīng)濟環(huán)保，操作簡便。
【專利說明】
-種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其設及一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 班巧酸多西拉敏（doxylamine succinate)，化學名：N，N-二甲基-2-[ 1-苯基-1- (2-化晚）乙氧基]乙胺班巧酸鹽，CAS:562-10-7。班巧酸多西拉敏是一類乙醇胺類藥物，具 有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮(zhèn)靜作用，其活性強而胃腸道副作用低等特點，適用于 多種過敏性皮膚病，枯草熱，過敏性鼻炎，哮喘性支氣管炎等。1978年10月FDA批準CHATTEM 公司的多西拉敏25mg片劑上市，用于幫助減輕入睡困難，1979年成為0TC，1996年9月批準和 2004年8月批準LNK公司的仿制藥上市。2013年4月8日FDA批準Diclegis(班巧酸多西拉敏和 鹽酸化唉醇)為口服緩釋片，用于治療對保守處理反應不佳的妊娠婦女經(jīng)受惡屯、和嘔吐。其 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 班巧酸多西拉敏合成的關(guān)鍵主要在于雜質(zhì)的控制，因此班巧酸多西拉敏雜質(zhì)的合 成研究具有十分重要的意義，可W用于班巧酸多西拉敏生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性和定量分析，從 而可W提高班巧酸多西拉敏的質(zhì)量標準?，F(xiàn)文獻指出班巧酸多西拉敏研究需要的雜質(zhì)包 括：
[0005] 1、多西拉敏雜質(zhì)A，化學名：N，N-二甲基-2-[l-苯基-1-(4-化晚）乙氧基]乙胺，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 2、多西拉敏雜質(zhì)B，化學名：2-化晚基苯基甲基甲醇，結(jié)構(gòu)式如下：
[000引
7
[0009] 3、多西拉敏雜質(zhì)C，化學名：N，N-二甲基-2-[l-苯基-1-(4-化晚）甲氧基]乙胺，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0010]
[0011] 4、多西拉敏雜質(zhì)D，化學名:2-苯甲酯基化晚，結(jié)構(gòu)式如下：
[0012]
[OOU] 5、多西拉敏雜質(zhì)G，化學名：N-甲基-2-[l-苯基-1-(2-郵晚）乙氧基化胺，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0014]
[0015] 目前國內(nèi)外對于多西拉敏雜質(zhì)的合成文獻報道文獻很少，尤其是對多西拉敏雜質(zhì) G的合成目前尚未見文獻報道。
[0016] 《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》(【H】GPII3-1，第6~7頁)指出：有機雜質(zhì)的 檢測一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法采用外標法（雜質(zhì) 對照品法），外標法定量比較準確。
[0017] 多西拉敏雜質(zhì)G是多西拉敏質(zhì)量標準中所須重點關(guān)注的雜質(zhì)，其對于多西拉敏雜 質(zhì)的相關(guān)研究意義非常重大。因此，提供一種簡便高效制備高純度的多西拉敏雜質(zhì)G的方 法，對于多西拉敏雜質(zhì)的相關(guān)研究意義重大。它可W用于多西拉敏生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性和定 量的分析，從而可W提高多西拉敏的質(zhì)量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，通 過多西拉敏與氯甲酸苯醋反應，將N原子上的甲基脫去得到多西拉敏雜質(zhì)G，方法簡便，反應 條件溫和，原料易得，污染物少，純度高，經(jīng)濟環(huán)保。
[0019] 本發(fā)明提出的一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，包括如下步驟：
[0020] S1、多西拉敏(I)和氯甲酸苯醋反應得到中間產(chǎn)物（Π );
[0021] S2、中間產(chǎn)物（Π )水解得到多西拉敏雜質(zhì)G(虹）；
[0025]優(yōu)選地，S1中，多西拉敏（I)在堿性條件下與氯甲酸苯醋反應，柱層析后得到中間 產(chǎn)物（Π )。
[00%]優(yōu)選地，S1中，將多西拉敏（I)加入第一溶劑中混合均勻，接著加入第一強堿，再置 于冰浴中滴加氯甲酸苯醋，滴加完畢后升溫，保溫，洗涂，干燥，柱層析后得到中間產(chǎn)物 (Π)ο
[0027] 優(yōu)選地，S1中，多西拉敏與氯甲酸苯醋的摩爾比為1:1~1.5,優(yōu)選為1:1. 1。
[002引優(yōu)選地，別中，多西拉敏與第一溶劑的質(zhì)量體積比（g/mU為1:5~10,優(yōu)選為1:6。 [00巧]優(yōu)選地，S1中，第一溶劑為甲苯、二甲苯、二甲亞諷、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中 的一種或兩種W上組合物，優(yōu)選為甲苯。
[0030] 優(yōu)選地，S1中，多西拉敏與第一強堿的摩爾比為1:2~4,優(yōu)選為1:3。
[0031] 優(yōu)選地，S1中，第一強堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、Ξ乙胺中的一種或兩種W上組合 物，優(yōu)選為Ξ乙胺。
[0032] 優(yōu)選地，別中，滴加完畢后升溫至48~52°C，保溫4.5~5.化。
[0033] 優(yōu)選地，別中，柱層析過程中，洗脫劑采用石油酸/乙酸乙醋體系。
[0034] 優(yōu)選地，石油酸:乙酸乙醋的體積比為6~10:1，優(yōu)選為8:1。
[0035] 優(yōu)選地，S2中，中間產(chǎn)物（Π )在堿性條件下水解得到多西拉敏雜質(zhì)G(m)。
[0036] 優(yōu)選地，S2中，將中間產(chǎn)物（Π )加入第二溶劑中混合均勻，接著加入第二強堿，升 溫至回流，保溫回流，再降溫，抽濾，洗涂，干燥得到多西拉敏雜質(zhì)G (m)。
[0037] 優(yōu)選地，S2中，保溫回流時間為2~2.化。
[0038] 優(yōu)選地，S2中，降溫至4~6 Γ。
[0039] 優(yōu)選地，S2中，中間產(chǎn)物（Π )與第二強堿的摩爾比為1:5~15，優(yōu)選為1:10。
[0040] 優(yōu)選地，S2中，第二強堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、Ξ乙胺中的一種或兩種W上組合 物，優(yōu)選為氨氧化鐘。
[OOW 優(yōu)選地，S2中，中間產(chǎn)物（Π )與第二溶劑的質(zhì)量體積比（g/mU為1:5~15，優(yōu)選為 1:10。
[0042] 優(yōu)選地，S2中，第二溶劑為甲苯、二甲苯、二甲亞諷、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中 的一種或兩種W上組合物，優(yōu)選為正下醇。
[0043] 本發(fā)明通過采用多西拉敏與氯甲酸苯醋反應，將N原子上的甲基脫去得到多西拉 敏雜質(zhì)G，合成路線短，方法簡便，反應選擇性高，反應條件溫和，污染物少，純度高，每步反 應收率高達80% W上，經(jīng)濟環(huán)保，可W用于班巧酸多西拉敏生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性和定量分析， 從而可W提高班巧酸多西拉敏的質(zhì)量標準。
【附圖說明】
[0044] 圖1為本發(fā)明所得多西拉敏雜質(zhì)G的核磁共振氨譜。
[0045] 圖2為本發(fā)明所得多西拉敏雜質(zhì)G的質(zhì)譜圖。
【具體實施方式】
[0046] 下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明。
[0047] 實施例1
[004引本發(fā)明提出的一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，包括如下步驟：
[0049] S1、將多西拉敏加入甲苯中混合均勻，多西拉敏與甲苯的質(zhì)量體積比（g/mU為1: 5,接著加入氨氧化鋼，多西拉敏與氨氧化鋼的摩爾比為1:4,再置于冰浴中滴加氯甲酸苯 醋，多西拉敏與氯甲酸苯醋的摩爾比為1:1.5,滴加完畢后升溫至52°C，保溫4.化，水洗1次， 飽和食鹽水洗涂1次，有機相干燥，過濾，旋干，接著柱層析后得到中間產(chǎn)物，柱層析過程中， 洗脫劑采用石油酸/乙酸乙醋體系，石油酸:乙酸乙醋的體積比為10:1;
[0050] S2、將中間產(chǎn)物加入甲苯中混合均勻，中間產(chǎn)物與甲苯的質(zhì)量體積比（g/mL)為1: 5,接著加入Ξ乙胺，中間產(chǎn)物與Ξ乙胺的摩爾比為1:15,升溫至回流，保溫回流化，再降溫 至6 °C，抽濾，濾液旋干，溶于二氯甲燒中，水洗至中性，加鹽酸調(diào)節(jié)PH至2 ± 0.5，分層，水層 滴加氨氧化鋼水溶液至PH值為12 W上，加入二氯甲燒萃取3次后，合并有機層，無水硫酸鋼 干燥，過濾，濾液旋干，加入甲叔酸攬拌溶解后，抽濾，濾液旋干，得到多西拉敏雜質(zhì)G。
[0化1]實施例2
[0052] 本發(fā)明提出的一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，包括如下步驟：
[0053] S1、將多西拉敏加入二甲亞諷中混合均勻，多西拉敏與二甲亞諷的質(zhì)量體積比（g/ mU為1:10,接著加入氨氧化鐘，多西拉敏與氨氧化鐘的摩爾比為1:2,再置于冰浴中滴加氯 甲酸苯醋，多西拉敏與氯甲酸苯醋的摩爾比為1:1.5,滴加完畢后升溫至48°C，保溫5.化，水 洗1次，飽和食鹽水洗涂1次，有機相干燥，過濾，旋干，接著柱層析后得到中間產(chǎn)物，柱層析 過程中，洗脫劑采用石油酸/乙酸乙醋體系，石油酸:乙酸乙醋的體積比為6:1;
[0054] S2、將中間產(chǎn)物加入N，N-二甲基甲酯胺中混合均勻，中間產(chǎn)物與N，N-二甲基甲酯 胺的質(zhì)量體積比（g/mU為1:15,接著加入氨氧化鋼，中間產(chǎn)物與氨氧化鋼的摩爾比為1:5， 升溫至回流，保溫回流2.化，再降溫至4°C，抽濾，濾液旋干，溶于二氯甲燒中，水洗至中性， 加鹽酸調(diào)節(jié)PH至2 ± 0.5，分層，水層滴加氨氧化鋼水溶液至PH值為12 W上，加入二氯甲燒萃 取3次后，合并有機層，無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液旋干，加入甲叔酸攬拌溶解后，抽濾，濾 液旋干，得到多西拉敏雜質(zhì)G。
[0化5] 實施例3
[0056] 本發(fā)明提出的一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，包括如下步驟：
[0057] S1、將多西拉敏加入甲苯中混合均勻，多西拉敏與甲苯的質(zhì)量體積比（g/mU為1: 6,接著加入Ξ乙胺，多西拉敏與Ξ乙胺的摩爾比為1:3,再置于冰浴中滴加氯甲酸苯醋，多 西拉敏與氯甲酸苯醋的摩爾比為1:1.1，滴加完畢后升溫至50°C，保溫化，水洗1次，飽和食 鹽水洗涂1次，有機相干燥，過濾，旋干，接著柱層析后得到中間產(chǎn)物，柱層析過程中，洗脫劑 采用石油酸/乙酸乙醋體系，石油酸:乙酸乙醋的體積比為8:1;
[005引S2、將中間產(chǎn)物加入正下醇中混合均勻，中間產(chǎn)物與正下醇的質(zhì)量體積比（g/mU 為1:10,接著加入氨氧化鐘，中間產(chǎn)物與氨氧化鐘的摩爾比為1:10,升溫至回流，保溫回流 2.2h，再降溫至5°C，抽濾，濾液旋干，溶于二氯甲燒中，水洗至中性，加鹽酸調(diào)節(jié)PH至2± 0.5,分層，水層滴加氨氧化鋼水溶液至PH值為12W上，加入二氯甲燒萃取3次后，合并有機 層，無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液旋干，加入甲叔酸攬拌溶解后，抽濾，濾液旋干，得到多西拉 敏雜質(zhì)G。
[0化9] 實施例4
[0060] 將35. Ig多西拉敏和210ml甲苯加入反應瓶中，加入39.5gS乙胺，冰浴降溫下滴加 22.4g氯甲酸苯醋，滴加完畢，升溫至50°C，保溫反應化，水洗1次，飽和食鹽水洗涂1次，有機 相干燥，過濾，旋干，得到47.5g產(chǎn)物，過柱，石油酸：乙酸乙醋= 8:1沖洗，得到39.5g中間產(chǎn) 物，其收率為80.8%。
[0061 ] 將39.5g中間產(chǎn)物溶于395ml正下醇中，加入58g氨氧化鐘，升溫至回流，回流化后， 降溫至5°C，抽濾，濾液旋干，溶于二氯甲燒中，水洗至中性，加鹽酸調(diào)節(jié)PH至2,分層，水層加 氨氧化鋼水溶液，調(diào)節(jié)PH至14,加入二氯甲燒萃取3次后，合并有機層，無水硫酸鋼干燥，過 濾，濾液旋干，加入甲叔酸攬拌溶解后，抽濾，濾液旋干，得到2?白色固態(tài)的多西拉敏雜質(zhì) G，其收率達81.8%。
[0062]多西拉敏雜質(zhì)G的HPLC純度的測定方法為:取多西拉敏雜質(zhì)G適量，精密稱定，加流 動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含Img的溶液，作為供試品溶液。照高效液相色譜法（中 國藥典2015年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;Ξ乙胺緩沖液(取 4mL憐酸、7mLS乙胺，加水稀釋至lOOOmL，用Ξ乙胺調(diào)節(jié)抑值至3.5)和乙臘按體積比為80: 20混合作為流動相;流速為l.OmL/min;檢測波長為262nm;柱溫為25°C。精密量取供試品溶 液lOyL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍，記錄色譜圖和結(jié)果。
[0063] 將實施例4所得多西拉敏雜質(zhì)G進行分析，其結(jié)果如圖1和圖2所示，圖1為本發(fā)明所 得多西拉敏雜質(zhì)G的核磁共振氨譜，圖2為本發(fā)明所得多西拉敏雜質(zhì)G的質(zhì)譜圖。由圖1和圖2 可知多西拉敏雜質(zhì)G的結(jié)構(gòu)，與N-甲基-2-[l-苯基-1-(2-化晚）乙氧基]乙胺的理論結(jié)構(gòu)基 本一致，證明本發(fā)明合成得到多西拉敏雜質(zhì)G，且純度很高。
[0064] W上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明掲露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其 發(fā)明構(gòu)思加 W等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 多西拉敏(I)和氯甲酸苯醋反應得到中間產(chǎn)物（Π ); 52、 中間產(chǎn)物（Π )水解得到多西拉敏雜質(zhì)G(虹）；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，多西拉敏（I)在 堿性條件下與氯甲酸苯醋反應，柱層析后得到中間產(chǎn)物（Π )。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，將多西拉敏 (I)加入第一溶劑中混合均勻，接著加入第一強堿，再置于冰浴中滴加氯甲酸苯醋，滴加完 畢后升溫，保溫，洗涂，干燥，柱層析后得到中間產(chǎn)物（Π )。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，多西拉 敏與氯甲酸苯醋的摩爾比為1:1~1.5,優(yōu)選為1:1.1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，多西拉 敏與第一溶劑的質(zhì)量體積比(g/mU為1:5~10，優(yōu)選為1:6;優(yōu)選地，S1中，第一溶劑為甲苯、 二甲苯、二甲亞諷、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中的一種或兩種W上組合物，優(yōu)選為甲苯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，多西拉 敏與第一強堿的摩爾比為1:2~4，優(yōu)選為1:3;優(yōu)選地，S1中，第一強堿為氨氧化鋼、氨氧化 鐘、Ξ乙胺中的一種或兩種W上組合物，優(yōu)選為Ξ乙胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，滴加完 畢后升溫至48~52°C，保溫4.5~5.化。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S1中，柱層析 過程中，洗脫劑采用石油酸/乙酸乙醋體系;優(yōu)選地，石油酸：乙酸乙醋的體積比為6~10:1， 優(yōu)選為8:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S2中，中間產(chǎn) 物（Π )在堿性條件下水解得到多西拉敏雜質(zhì)G;優(yōu)選地，S2中，將中間產(chǎn)物（Π )加入第二溶 劑中混合均勻，接著加入第二強堿，升溫至回流，保溫回流，再降溫，抽濾，洗涂，干燥得到多 西拉敏雜質(zhì)G(虹）；優(yōu)選地，S2中，保溫回流時間為2~2.化;優(yōu)選地，S2中，降溫至4~6°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述多西拉敏雜質(zhì)G的制備方法，其特征在于，S2中，中間產(chǎn)物（Π ) 與第二強堿的摩爾比為1:5~15,優(yōu)選為1:10;優(yōu)選地，S2中，第二強堿為氨氧化鋼、氨氧化 鐘、Ξ乙胺中的一種或兩種W上組合物，優(yōu)選為氨氧化鐘;優(yōu)選地，S2中，中間產(chǎn)物（Π )與第 二溶劑的質(zhì)量體積比（g/mL)為1:5~15，優(yōu)選為1:10;優(yōu)選地，S2中，第二溶劑為甲苯、二甲 苯、二甲亞諷、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中的一種或兩種W上組合物，優(yōu)選為正下醇。
【文檔編號】C07D213/30GK106083699SQ201610402541
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月1日
【發(fā)明人】曹明成
【申請人】合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司