頭孢硝噻吩的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢硝噻吩的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一個(gè)全新的以化合物I為原料制備頭孢硝噻吩的工藝路線?；衔颕可利用7?ACA制得。本發(fā)明所用制備方法可以7?ACA為起始原料經(jīng)七步制得頭孢硝噻吩。起始原料7?ACA是頭孢菌素關(guān)鍵性中間體，且早已產(chǎn)業(yè)化，市場(chǎng)價(jià)格低廉。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)易處理，產(chǎn)物易純化，收率高，易于工業(yè)化，降低了生產(chǎn)成本。
【專利說(shuō)明】
頭孢硝噻吩的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢硝噻吩的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 青霉素和頭孢菌素是一類具有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的抗生素，這類抗生素被廣泛應(yīng)用在 抗感染治療中。但是在長(zhǎng)期使用這類藥物后，病原體可能會(huì)產(chǎn)生使藥物失活的酶，如β-內(nèi)酰 胺酶。β-內(nèi)酰胺酶是一種水解酶，它可以水解青霉素或頭孢菌素，使抗生素失去藥效，病原 體就會(huì)產(chǎn)生抗藥性。頭孢硝噻吩是一種頭孢菌素，它可以用來(lái)檢測(cè)細(xì)菌是否產(chǎn)生了 β-內(nèi)酰 胺酶，即檢測(cè)細(xì)菌的耐藥性。對(duì)細(xì)菌耐藥性的檢測(cè)可以盡量避免治療過(guò)度、治療錯(cuò)誤等，從 而提高治療的效率和質(zhì)量，降低患者的痛苦，降低治療成本。并且，通過(guò)頭孢硝噻吩檢測(cè)法， 可以用來(lái)幫助篩選β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，有助于新型藥物的開發(fā)。但是，目前頭孢硝噻吩的市 售價(jià)格昂貴，且國(guó)內(nèi)需求多為進(jìn)口，限制了這類檢測(cè)試劑的應(yīng)用。我們?cè)诒景l(fā)明中，提出了 一條有別于以前報(bào)道的合成頭孢硝噻吩的新合成路線，該新路線具有原料低廉，收率較高， 易于操作，便于工業(yè)化的特點(diǎn)。
[0003] 1973年Glaxo實(shí)驗(yàn)室報(bào)道的一篇德國(guó)專利DE 2249165和1998年的一篇文章 (Synthesis 1998,145-147)，報(bào)道了頭孢硝噻吩的合成方法，但是他們的方法都需要先將 原料結(jié)構(gòu)中S氧化并且最后再將其還原，合成步驟繁瑣，且收率低。2005年Shahriar Mobashery等報(bào)道了一種新的頭孢硝噻吩的合成方法(J.Org. Chem. 2005,70,367-369)，該 合成方法步驟短，收率較高，但是所用的起始原料在市場(chǎng)購(gòu)買的價(jià)格昂貴，并不利于工業(yè)化 成產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服頭孢硝噻吩現(xiàn)有合成方法中的問題和缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了頭孢硝噻吩的 一種新的合成方法。
[0005] 頭孢硝噻吩的合成方法，包括下述工藝步驟：
[0006] ①于四氫呋喃中，使化合物I與PBr3反應(yīng)，由此獲得化合物II;
[0007]
[0008] ②于乙酸乙酯中，使化合物II與PPh3反應(yīng)，由此獲得化合物III;
[0009]
[0010] ③于二氯甲烷中，在碳酸鈉存在下，使化合物III與2,4_二硝基苯甲醛反應(yīng)，由此 獲得化合物IV;
[0011]

[0012] ④于二氯甲烷中，在三氟乙酸存在下，使化合物IV與苯甲醚反應(yīng)，由此獲得頭孢硝 噻吩
[0013]
[0014] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選步驟①中，優(yōu)選所述反應(yīng)在Ar氣保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-5 °C ;優(yōu)選滴加 PBr3的速度為2drops/min;進(jìn)一步地，優(yōu)選化合物I與PBn的摩爾比為2:1。
[0015] 具體地，所述步驟①可按下述方法進(jìn)行:化合物I置于四氫呋喃中形成溶液，將溶 液降溫至-5°C，向上述溶液中滴加 PBr3;反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入加有乙酸乙酯的冰水中， 萃取、洗滌、干燥、過(guò)濾、濃縮干燥，得化合物II。
[0016] 進(jìn)一步地，所述步驟①可按下述方法進(jìn)行:化合物I置于四氫呋喃中形成溶液，將 溶液降溫至-5 °C，向上述溶液中滴加 PBr3;于室溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15h。
[0017] 更進(jìn)一步地，所述"萃取、洗滌、干燥、過(guò)濾、濃縮干燥"可按下述方方法進(jìn)行：萃取 一次，水洗一次，飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，室溫減壓濃縮，并抽干得到化 合物II。
[0018] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選步驟②中，將化合物II溶于乙酸乙酯中，加入PPh3,待反應(yīng) 完成后，反應(yīng)容器中析出大量固體，抽濾，用乙酸乙酯洗三次，抽干得到產(chǎn)物III。
[0019] 進(jìn)一步地，優(yōu)選化合物II與PPh3的摩爾比為1:1.2。
[0020] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選步驟③中，將化合物III溶于二氯甲烷中，降溫至0°C，加入 2，4-二硝基苯甲醛，滴加碳酸鈉溶液，反應(yīng)至少lh，升至室溫，再攪拌至少1.5h;利用NaHS〇4 溶液將反應(yīng)液中和至中性，洗滌、干燥、粗產(chǎn)物層析，得化合物IV。
[0021 ]進(jìn)一步地，優(yōu)選化合物III與2，4-二硝基苯甲醛的摩爾比為1:1.2;優(yōu)選化合物III 與碳酸鈉的摩爾比為1:1.2。
[0022]更進(jìn)一步地，所述"洗滌、干燥、粗產(chǎn)物層析"可按下述方方法進(jìn)行:水洗一次，飽和 食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，室溫減壓濃縮至干，粗產(chǎn)物柱層析純化得化合物IV。
[0023] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選NaHS〇4溶液的濃度為10% ;碳酸鈉溶液的濃度為20%。
[0024]上述技術(shù)方案中，優(yōu)選步驟④中，將化合物IV溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚，降溫 至0°C，加入三氟乙酸(TFA)，反應(yīng)至少30min，并維持這個(gè)溫度減壓快速抽出反應(yīng)液中易揮 發(fā)的物質(zhì)，待反應(yīng)瓶中剩余少量的苯甲醚時(shí)，加入乙醚，析出大量黃色固體，在〇 °C下抽濾， 濾餅用乙醚洗兩次，產(chǎn)物在〇°C減壓抽干；將得到的產(chǎn)物溶于含有二甲基亞砜（DMS0)的 CHC13中，0 °C下攪拌2天，0 °C下濃縮抽干得到頭孢硝噻吩。
[0025] 進(jìn)一步地，優(yōu)選化合物IV與苯甲醚的摩爾比為1:5.5;優(yōu)選化合物IV與TFA的摩爾 比為1:45。
[0026] 進(jìn)一步地，所述"含有DMS0的CHC13"中DMS0濃度為10%。
[0027] 本發(fā)明所述合成方法中，優(yōu)選所述化合物I按下述方法制得：
[0028] i .于甲醇水溶液中，使7-ACA與NaOH反應(yīng)，由此獲得7-AHCA;
[0029；
[0030] i i .于水中，pH=8下，使7-AHCA與噻吩乙酰氯反應(yīng)，獲得中間化合物；
[0031] iii.使中間化合物與重氮二苯基甲烷反應(yīng)，由此獲得化合物I。
[0032] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選步驟i按下述方法進(jìn)行:將7-ACA加入到甲醇水溶液中，降溫 到-10~-20°C，滴加2.2當(dāng)量10m 〇l/L NaOH溶液，滴加完畢攪拌lOmin，維持這個(gè)溫度，反應(yīng) 液用lmol/L HC1緩慢中和至pH為3.0，中和完畢后抽濾，濾餅依次用甲醇、丙酮、乙醚洗滌， 得到產(chǎn)物7-AHCA，
[0033] 其中，甲醇和水體積比為1:1，中和后的反應(yīng)液pH為3.0。
[0034] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選步驟ii和iii按下述方法進(jìn)行:將7-AHCA加入到水中，降溫， 緩慢滴加 NaOH水溶液至7-AHCA全溶，且使反應(yīng)液pH為8;將用丙酮稀釋的噻吩乙酰氯滴加到 反應(yīng)液中，同時(shí)通過(guò)滴加 NaOH溶液維持反應(yīng)液pH為8,待噻吩乙酰氯滴加完畢后，加入乙酸 乙酯，在低溫下用HC1溶液酸化反應(yīng)液至pH為2.5~3.0;酸化完畢后，用乙酸乙酯萃取，有機(jī) 層依次用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥；向反應(yīng)液中加入重氮二苯基甲烷至顏色不 再褪去，并繼續(xù)攪拌30min，反應(yīng)液在常溫下減壓濃縮至干，得到化合物I;
[0035] 其中，NaOH溶液的濃度為2mo 1 /L;維持反應(yīng)液pH的NaOH溶液濃度分別為2mo 1 /L和 lmol/L;用于酸化的HC1的濃度為lmol/L，酸化時(shí)的溫度為0°C，酸化后的反應(yīng)液pH為2.5~ 3.0〇
[0036] 進(jìn)一步地，優(yōu)選7-AHCA與噻吩乙酰氯的摩爾比為1:1.2;所述"用丙酮稀釋的噻吩 乙酰氯"中丙酮與噻吩乙酰氯的摩爾比為1:5。
[0037]本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案為：以7-ACA為原料合成頭孢硝噻吩，包括下述工藝步 驟：
[0038] 第一步:于甲醇水溶液中，使7-ACA與NaOH反應(yīng)，由此獲得7-AHCA;
[0039]第二步:于水中，pH=8下，使7-AHCA與噻吩乙酰氯反應(yīng)，獲得中間化合物；
[0040]第三步:使中間化合物與重氮二苯基甲烷反應(yīng)，由此獲得化合物I;
[0041 ]第四步:于四氫呋喃中，使化合物I與PBr3反應(yīng)，由此獲得化合物II;
[0042]第五步:在乙酸乙酯存在下，使化合物II與PPh3反應(yīng)，由此獲得化合物III;
[0043]第六步:于二氯甲烷中，在碳酸鈉存在下，使化合物III與2,4_二硝基苯甲醛反應(yīng)， 由此獲得化合物IV;
[0044]第七步:于二氯甲烷中，在三氟乙酸存在下，使化合物IV與苯甲醚反應(yīng)，由此獲得 頭孢硝噻吩。
[0045] 工藝路線如下：
[0046]
v
[0047] 本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提供了一個(gè)全新的以化合物I為原料制備頭孢硝噻 吩的工藝路線。化合物I利用7-ACA制得。本發(fā)明所用制備方法可以7-ACA為起始原料經(jīng)七步 制得頭孢硝噻吩。起始原料7-ACA是頭孢菌素關(guān)鍵性中間體，且早已產(chǎn)業(yè)化，市場(chǎng)價(jià)格低廉。 本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)易處理，產(chǎn)物易純化，收率高，易于工業(yè)化，降低了生產(chǎn)成本。
【附圖說(shuō)明】
[0048] 圖 1:7-AHCA的1H NMR
[0049] 圖2:化合物I的1H NMR
[0050] 圖3:化合物IV(Z:E = 1:7.7)的1H NMR [0051 ] 圖4:化合物V的1H NMR
【具體實(shí)施方式】
[0052]下述非限制性實(shí)施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以 任何方式限制本發(fā)明。
[0053]下述實(shí)施例中所述試驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0054] 實(shí)施例1
[0055] 第一步:將20g 7-ACA加入到由140mL甲醇和140mL水組成的溶液中，降溫到-10~-20°C，滴加15.6mL 10mol/L的NaOH溶液，滴加完畢攪拌lOmin，維持溫度為-10~-20°C，反應(yīng) 液用lmol/L的HC1溶液緩慢中和至pH為3，中和完畢后抽濾，濾餅依次用甲醇、丙酮、乙醚洗 滌，真空干燥后收到14.5g白色的7-AHCA，收率為86%;
[0056] 7-AHCA的1H NMR
[0057] 1ΗΜ?(400ΜΗζ，ΤΡΑ)δ5·62(υ = 5·0Ηζ，1Η)，5·49(υ = 5·1Ηz，1Η)，5·3Ρ5·13 (m,2H),4.09(d ,J = 18.9Hz, 1Η), 3.88(d,J = 19.0Hz, 1Η).
[0058] 第二、三步：第一步制備所得的7.5g 7-AHCA加入到水中，降溫到0°C，滴加2mol/L 的NaOH溶液至7-AHCA全溶，且溶液pH=8。將6.2g噻吩乙酰氯用14mL丙酮稀釋，緩慢滴加到 上述反應(yīng)液中，同時(shí)通過(guò)滴加2mol/L的和lmol/L的NaOH，維持反應(yīng)的pH=8,待噻吩乙酰氯 滴加完畢后，加入80mL乙酸乙酯，維持0°C用lmol/L的HC1溶液酸化反應(yīng)液至pH=2.5~3.0。 酸化完畢后，每次用80mL乙酸乙酯萃取，萃取4次，有機(jī)層分別用100mL水洗，100mL飽和食鹽 水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。向反應(yīng)液中加入重氮二苯基甲烷至顏色不再褪去，繼續(xù)攪拌30min， 反應(yīng)液再減壓濃縮至干。得到8.7g白色產(chǎn)物，收率為51%。該白色產(chǎn)物為化合物I。
[0059] 化合物I的1H NMR
[0060] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S7.42(d，J = 7.2Hz，2H)，7.36-7.27(m，8H)，7.25-7.27(dd， J = 4.9,1.6Hz,lH),6.99(dd,J = 5.0,3.5Hz,lH),6.96(d,J = 3.1Hz,lH),6.90(s,lH) ,6.51 (d,J = 9.2Hz,lH) ,5.87 (dd,J = 9.2,4.9Hz,lH) ,4.93 (d,J = 4.9Hz,lH) ,4.39 (d,J = 13.0Hz,lH),3.93(d ,J = 13.0Hz,1H),3.84(s,2H),3.53(s,2H),2.62(s,1H).MS:[M+NH4] + = 538.03.
[0061] 第四步：將第二、三步制備所得的4.7g產(chǎn)物加入到反應(yīng)燒瓶中，Ar氣保護(hù)，加入 16mL THF，降溫到-5°C，滴加1.08g PBr3，5min內(nèi)滴完，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入加有25mL 乙酸乙酯的20mL冰水中，萃取一次，20mL水洗一次，20mL飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，室溫減壓濃縮，并抽干，得到定量收率的白色固體。該白色固體為化合物II。
[0062]第五步:將第四步制備所得的5.2g產(chǎn)物溶于18mL乙酸乙酯中，加入2.8g PPh3,反 應(yīng)在室溫下進(jìn)行15h，反應(yīng)瓶中析出白色固體，抽濾，用10mL乙酸乙酯洗三次，抽干稱重。得 到5.7g白色固體，收率為76%。該白色固體為化合物III。
[0063]第六步：將第五步制備所得的3.38g產(chǎn)物溶于20mL二氯甲烷中，降溫至0°C，加入 0.94g 2，4-二硝基苯甲醛，滴加2.54g 20%的碳酸鈉溶液，反應(yīng)lh，升至室溫，再攪拌1.5h。 用10 % NaHS〇4溶液將反應(yīng)液中和至中性，然后水洗一次，飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干 燥，室溫減壓濃縮至干，粗產(chǎn)物柱層析純化得到1.9g黃色固體，收率為70%。該黃色固體為 化合物IV。
[0064] 化合物IV的1H NMR
[0065] 咕 Mffi(400MHz，CDCl3)S8.86(d，J = 2.2Hz，lH)，8.28(dd，J = 8.5,2.2Hz，lH)， 7.49-7.44(m,3H),7.36-7.27(m,llH),7.02-6.99(m,lH),6.96(d,J=3.2Hz,lH),6.92(s, lH),6.84(d,J= 12.1Hz, 1H),6.76(d,J= 12.1Hz, 1H),6.26(d,J = 9.0Hz,lH) ,5.88(dd,J = 9.0,5.0Hz, 1H) ,4.96(d,J = 5.0Hz,lH) ,3.84(s,2H),3.28(d,J=18.4Hz,lH) ,2.85(d,J = 18·4Hz，1H) .MS: [M-H] -= 681 · 27 ·
[0066] 第七步:將第六步中純化得到的1.3g產(chǎn)物溶于1 lmL二氯甲烷中，加入lmL苯甲醚， 降溫至0 °C，加入6mL TFA，反應(yīng)30min。維持0 °C減壓快速抽出反應(yīng)液中易揮發(fā)的物質(zhì)，待反 應(yīng)瓶中剩余少量的苯甲醚時(shí)，加入乙醚，析出黃色固體，在〇 °C下抽濾，濾餅用乙醚洗兩次， 產(chǎn)物在〇°C條件下減壓抽干，得至Ij0.86g黃色產(chǎn)物，收率為87%。將得到的產(chǎn)物溶于含有10% DMS0的20mL CHC13中，0°C攪拌兩天，然后0°C濃縮抽干定量地得到目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為最終 產(chǎn)物頭孢硝噻吩，_20°C保存。頭孢硝噻吩的 1H NMR
[0067] ΧΗ NMR(400MHz,CDCl3)58.80(d,J = 2.3Hz,lH),8.40(dd,J = 8.7,2.3Hz,lH),8.34 (d,J = 8.6Hz,lH),7.91(d,J = 8.8Hz,lH) ,7.79(d,J=16.2Hz,lH),7.30(s,lH) ,7.26(s, 1H) ,7.22(dd,J = 4.9,1.3Hz,lH) ,6.97(d,J = 5.0Hz,2H) ,5.86(dd,J = 8.6,4.9Hz,lH), 5.09(d,J = 5.0Hz,lH),3.91-3.82(m,2H) ,3.78(d,J = 2.1Hz,lH),3.68(d,J=17.5Hz,lH) ,MS:[M+Na] + = 538.96.
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 頭抱硝嚷吩的合成方法，包括下述工藝步驟： ①于四氨巧喃中，使化合物I與PBn反應(yīng)，由此獲得化合物II;③ 于二氯甲燒中，在碳酸鋼存在下，使化合物III與2,4-二硝基苯甲醒反應(yīng)，由此獲得 化合物IV;④ 于二氯甲燒中，在Ξ氣乙酸存在下，使化合物IV與苯甲酸反應(yīng)，由此獲得頭抱硝嚷吩2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述化合物I按下述方法制得： i .于甲醇水溶液中，使7-ACA與化0H反應(yīng)，由此獲得7-A肥A;ii .于水中，pH=8下，使7-A肥A與嚷吩乙酷氯反應(yīng)，獲得中間化合物； iii .使中間化合物與重氮二苯基甲燒反應(yīng)，由此獲得化合物I。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟①:化合物I置于四氨巧喃中形成 溶液，將溶液降溫至-5°C，向上述溶液中滴加 PBn;反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入加有乙酸乙醋 的冰水中，萃取、洗涂、干燥、過(guò)濾、濃縮干燥，得化合物II。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟②:將化合物II溶于乙酸乙醋中， 加入PPh3,待反應(yīng)完成后，反應(yīng)容器中析出固體，抽濾，用乙酸乙醋洗立次，抽干得到產(chǎn)物 III。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟③:將化合物ΙΠ 溶于二氯甲燒 中，降溫至0°C，加入2，4-二硝基苯甲醒，滴加碳酸鋼溶液，反應(yīng)至少化，升至室溫，再攬拌至 少1.化;利用NaHS化溶液將反應(yīng)液中和至中性，洗涂、干燥、粗產(chǎn)物層析，得化合物IV。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟④:將化合物IV溶于二氯甲燒中， 加入苯甲酸，降溫至〇°C，加入TFA，反應(yīng)至少30min，并維持運(yùn)個(gè)溫度減壓快速抽出反應(yīng)液中 易揮發(fā)的物質(zhì)，待反應(yīng)瓶中剩余少量的苯甲酸時(shí)，加入乙酸，析出大量黃色固體，在〇°C下抽 濾，濾餅用乙酸洗兩次，產(chǎn)物在〇°C減壓抽干;將得到的產(chǎn)物溶于含有DMSO的CHC13中，0°C下 攬拌2天，(TC下濃縮抽干得到頭抱硝嚷吩。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述步驟i :將7-ACA加入到甲醇水溶液中， 降溫到-10~-20°C，滴加2.2當(dāng)量lOmol/L化0H溶液，滴加完畢攬拌lOmin，維持運(yùn)個(gè)溫度， 反應(yīng)液用Imol/L肥1緩慢中和至抑為3.0,中和完畢后抽濾，濾餅依次用甲醇、丙酬、乙酸洗 涂，得到產(chǎn)物7-AHCA， 其中，甲醇和水體積比為1:1，中和后的反應(yīng)液pH為3.0。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述步驟ii和iii:將7-AHCA加入到水中， 降溫，緩慢滴加化0H水溶液至7-A肥A全溶，且使反應(yīng)液抑為8;將用丙酬稀釋的嚷吩乙酷氯 滴加到反應(yīng)液中，同時(shí)通過(guò)滴加化0田容液維持反應(yīng)液pH為8，待嚷吩乙酷氯滴加完畢后，加 入乙酸乙醋，在低溫下用HC1溶液酸化反應(yīng)液至抑為2.5~3.0;酸化完畢后，用乙酸乙醋萃 取，有機(jī)層依次用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鋼干燥；向反應(yīng)液中加入重氮二苯基甲燒 至顏色不再稱去，并繼續(xù)攬拌30min，反應(yīng)液在常溫下減壓濃縮至干，得到化合物I; 其中，化0田容液的濃度為維持反應(yīng)液抑的化0H溶液濃度分別為2mol/L和Imol/ L用于酸化的肥1的濃度為Imol/L，酸化時(shí)的溫度為0°C，酸化后的反應(yīng)液抑為2.5~3.0。
【文檔編號(hào)】C07D501/24GK106083894SQ201610417261
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610417261.2, CN 106083894 A, CN 106083894A, CN 201610417261, CN-A-106083894, CN106083894 A, CN106083894A, CN201610417261, CN201610417261.2
【發(fā)明人】王保民, 朱國(guó)棟, 危倩, 曲景平, 代齊敏
【申請(qǐng)人】大連理工大學(xué)