用于試劑的受控結(jié)合的裝置的制造方法
【專利說明】用于試劑的受控結(jié)合的裝置
【背景技術(shù)】
[0001] 敗血癥由于在醫(yī)院的高發(fā)和高致死率而成為重大的健康護(hù)理問題。敗血癥的一個(gè) 主要原因是血流感染（BSI)。BSI最通常的是用血液培養(yǎng)進(jìn)行診斷，其中血液樣本與微生物 生長(zhǎng)培養(yǎng)基在大氣控制的環(huán)境下共同孵育以促進(jìn)細(xì)菌的生長(zhǎng)。現(xiàn)有的自動(dòng)血培養(yǎng)系統(tǒng)可以 在12-48小時(shí)內(nèi)檢測(cè)血液中傳染性微生物的存在并在5天內(nèi)排除任何的傳染性微生物的存 在。通常，血液培養(yǎng)需要結(jié)合添加劑從而確保BSI存在與否的檢測(cè)盡可能快速和準(zhǔn)確。例 如，患者的血液在取樣時(shí)已經(jīng)含有抗生素?？股氐拇嬖跁?huì)進(jìn)一步增加檢測(cè)傳染性微生物 所需要的時(shí)間。此外，它將增加額外的12-48小時(shí)用于確認(rèn)傳染性微生物，方法是傳代培養(yǎng) 陽(yáng)性血液培養(yǎng)并進(jìn)行鑒定和抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。這些結(jié)果對(duì)于改變治療過程來說可能會(huì) 太遲從而導(dǎo)致患者的死亡。
[0002] 各種吸附樹脂可以用來吸附患者血液樣本中的抗生素，從而縮短檢測(cè)傳染性微生 物存在所需要的時(shí)間。另外，吸附來自患者血液樣本中的抗生素使得微生物可以恢復(fù)和生 長(zhǎng)，從而確認(rèn)樣品中這些微生物的存在。吸附樹脂和微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基典型地混合于一個(gè) 密封容器內(nèi)。除了通過削弱抗生素對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響來降低微生物檢測(cè)的時(shí)間，還經(jīng)常 通過過濾血液樣本來捕捉存在的任何微生物以得到更快的檢測(cè)細(xì)菌的時(shí)間。然而，現(xiàn)在在 普通的微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行這項(xiàng)工作需要多種工具和步驟。
[0003] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化的培養(yǎng)基處方中的一些成分與樹脂是不兼容的。當(dāng)一種細(xì)胞溶解 介質(zhì)存在于含有吸附樹脂和生長(zhǎng)培養(yǎng)基的混合物時(shí)，吸附樹脂可能會(huì)吸附細(xì)胞溶解試劑的 成分。這種吸附導(dǎo)致細(xì)胞溶解功能的喪失。因此在單獨(dú)封閉系統(tǒng)中將細(xì)胞溶解試劑與樹脂 和血培養(yǎng)基隔離是符合期望的，從而促進(jìn)培養(yǎng)基的穩(wěn)定和盡可能降低微生物生長(zhǎng)所必需的 培養(yǎng)基成分的非特異性吸附（例如，營(yíng)養(yǎng)物，洗滌劑等）。因此，用于結(jié)合添加劑至血液培 養(yǎng)和血液樣品BSI診斷程序的改進(jìn)方法和設(shè)備仍然是被期待的。 【實(shí)用新型內(nèi)容】
[0004] 本文描述的是將各種樣品成分釋放至血液樣本/血液培養(yǎng)基的方法和裝置。在一 個(gè)實(shí)施例中，考慮使用時(shí)間控制釋放的機(jī)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)在優(yōu)選的時(shí)間間隔內(nèi)混合某些成分至血 液樣本/血液培養(yǎng)基中。該方法特別與BSI檢測(cè)相關(guān)并在該背景下進(jìn)行描述。然而，本領(lǐng) 域技術(shù)人員明白，本文描述的方法和裝置可以在各種尋求用于下游分析的受控制的成分結(jié) 合的背景中使用。
[0005] 在本文描述的方法和裝置的實(shí)施例中，使用如具有多個(gè)隔離室的BACTECFX? 9000 系列的血液培養(yǎng)瓶，其由Becton Dickinson診斷設(shè)備系統(tǒng)公司制造。隔離室將例如微生物 生長(zhǎng)培養(yǎng)基、吸附樹脂和細(xì)胞溶解劑彼此隔離并且該裝置具有在所需的時(shí)間釋放室中的內(nèi) 容物的多種方法，其可以用例如BACTECFX 9000系列設(shè)備的系統(tǒng)手動(dòng)或自動(dòng)控制。通過控 制隔離室的成分例如吸附劑（例如樹脂）、細(xì)胞溶解劑和生長(zhǎng)培養(yǎng)基的結(jié)合，可以控制血液 樣本中利用樹脂進(jìn)行的抗生素的吸附。
[0006] 在另一個(gè)實(shí)施例中，描述了在單獨(dú)系統(tǒng)中通過時(shí)間控制的程序接種樣品的方法和 裝置。在一個(gè)實(shí)施例中，本文描述的裝置具有兩個(gè)腔室和以推力或壓力控制的釋放機(jī)構(gòu)。該 釋放機(jī)構(gòu)使得腔室中的內(nèi)容物可以結(jié)合。
[0007] 在一個(gè)實(shí)施例中，腔室設(shè)置于瓶中。具有尖端的桿連接蓋子上，該蓋子固定在瓶子 上。桿指向蓋子的下端。血液培養(yǎng)瓶的底部設(shè)置有傳感器?？商鎿Q地，傳感器可以位于血 液培養(yǎng)瓶的任何位置，可以懸掛在瓶?jī)?nèi)、或在培養(yǎng)基中是可溶的。傳感器監(jiān)測(cè)血液培養(yǎng)的環(huán) 境條件，其指示微生物的存在與否。在另外的實(shí)施例中，可以用測(cè)量細(xì)胞密度或細(xì)胞阻抗性 能代替?zhèn)鞲衅鱽肀O(jiān)測(cè)培養(yǎng)條件。血液樣本放在裝有生長(zhǎng)培養(yǎng)基的腔室的上面的腔室中。桿 的尖端穿透腔室使得血液樣本可以與生長(zhǎng)培養(yǎng)基結(jié)合。釋放血液樣本到生長(zhǎng)培養(yǎng)基和吸附 室的裝置同樣可以控制血液樣本滲透到血液培養(yǎng)瓶的距離。換而言之，可以校準(zhǔn)滲透力來 控制樣品分配到培養(yǎng)基的程度。這種控制可以是手動(dòng)的或自動(dòng)的。
[0008] 在其它實(shí)施例中，存在多于一個(gè)的腔室?？梢钥刂仆频膭?dòng)作從而只打開第一個(gè)腔 室的密封。遲些時(shí)候，第二次推的動(dòng)作將打開另外一個(gè)或更多個(gè)腔室的密封?？商鎿Q地，推 一次可以同時(shí)打開多個(gè)腔室的密封。密封一旦打開，打開密封的腔室的內(nèi)容物與相鄰的腔 室的內(nèi)容物相通。一旦所有的室的密封都打開，錐形桿延伸至腔室的最底部。在一個(gè)實(shí)施 例中，延伸的桿作為攪拌器使用，可以通過自動(dòng)或內(nèi)部手動(dòng)或外力（例如磁鐵）而攪拌。
[0009] 在另一實(shí)施例中，釋放機(jī)構(gòu)是扭力操控的螺旋機(jī)構(gòu)。具有內(nèi)部螺旋線的蓋子和特 征為具有尖銳尾端的桿插入血液培養(yǎng)瓶中，該血液培養(yǎng)瓶具有外部螺旋線和一個(gè)或更多個(gè) 密封腔室。血液樣本通過蓋孔或隔膜設(shè)置在第一腔室。在優(yōu)選的時(shí)間，自動(dòng)或手動(dòng)地朝下 扭下蓋子，使得桿的錐形尾端打破隔離第一和第二室的密密封，從而使第一腔室的血液樣 本與第二室的內(nèi)容物結(jié)合。可以自動(dòng)或手動(dòng)控制螺旋釋放機(jī)構(gòu)以順序地或幾乎同時(shí)地打開 單獨(dú)的隔室密封。一旦所有的隔室密封都打開并且它們的內(nèi)容物都相互結(jié)合一段所需的或 預(yù)定的時(shí)間，可以自動(dòng)或手動(dòng)地倒置該裝置以釋放結(jié)合的內(nèi)容物進(jìn)入一個(gè)單獨(dú)的容器用于 進(jìn)一步的檢測(cè)。
[0010] 在另一個(gè)實(shí)施例中，裝置具有一個(gè)以上的穿刺機(jī)構(gòu)。在該實(shí)施例中，頂部和底部的 容器相互連接并相互推進(jìn)以促使該機(jī)構(gòu)穿刺容器室之間的密封。特定地，具有一個(gè)或更多 個(gè)腔室的插入物設(shè)置在瓶子的頂部容器中，該瓶子具有包含過濾器和過濾采集腔室的底部 容器。頂部容器具有安在其蓋子上的穿刺機(jī)構(gòu)（例如有錐形端的桿），而底部容器具有指向 頂部容器的長(zhǎng)釘。
[0011] 頂部容器放在底部容器上，從而在這兩者之間形成一個(gè)額外的腔室。在一個(gè)實(shí)施 例中，該腔室具有低于正常大氣壓的壓強(qiáng)?？商鎿Q地，該腔室可以是空的或可以包含例如細(xì) 胞溶解劑的成分。此處描述的空腔室或腔室的空余部分指的是腔室或裝置的頂部空隙。
[0012] 血液樣本通過頂部容器蓋子的開孔或隔膜而引入到頂部和底部容器之間的腔室。 可以手動(dòng)或自動(dòng)地使頂部和底部容器相互推進(jìn)。當(dāng)推進(jìn)容器時(shí)，頂部容器中桿的錐形端穿 刺隔離過濾腔室與相鄰腔室的密封。同樣地，底部容器的長(zhǎng)釘也穿刺隔離腔室插入物和相 鄰腔室的密封。相互推進(jìn)頂部和底部容器可以是受控的推進(jìn)，其只允許最先打開過濾密封 然后相應(yīng)打開其它腔室的密封，或同時(shí)打開過濾密封和腔室密封。一旦腔室之間的密封打 開，腔室的內(nèi)容物相互結(jié)合從而在腔室的頂部形成一個(gè)濃縮物，而多余的液體副產(chǎn)物流入 并通過過濾采集腔室進(jìn)行過濾。
[0013] 在可替換的實(shí)施例中，使用螺旋機(jī)構(gòu)來推進(jìn)容器，其中通過扭轉(zhuǎn)一個(gè)或互相關(guān)聯(lián) 的兩個(gè)容器來相互推進(jìn)頂部和底部的容器。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施例中，使用鐵磁切刀來穿刺一個(gè)或更多個(gè)密封,使一個(gè)或更多個(gè)腔 室的內(nèi)容物結(jié)合以確保樣品的處理。一個(gè)或更多個(gè)分隔的具有腔室和鐵磁切刀的密封插入 物設(shè)置在血液培養(yǎng)瓶中并用具有能容納至少一個(gè)插入物的流體通道的蓋子進(jìn)行密封?？梢?通過在血液培養(yǎng)瓶中安置插入物以形成額外的底部腔室。血液樣本通過流體通道進(jìn)入血液 培養(yǎng)瓶。其它實(shí)施例可以在把插入物放入瓶中之前或之后將血液樣本最先引入插入物的各 個(gè)腔室中的一個(gè)腔室內(nèi)。
[0015] 可以手動(dòng)或自動(dòng)地啟動(dòng)鐵磁切刀。切刀沿著流體通道形成的軸推進(jìn)，其穿刺各個(gè) 腔室之間的密封，使得一個(gè)腔室的內(nèi)容物與相鄰腔室的內(nèi)容物結(jié)合。控制鐵磁切刀的推進(jìn)， 使其以順序地或幾乎同時(shí)打開多個(gè)密封。可以控制鐵磁切刀從流體通道中出現(xiàn)后繼續(xù)旋 轉(zhuǎn)，然后引入到培養(yǎng)瓶中，進(jìn)一步混合培養(yǎng)中的相隔離的腔室的內(nèi)容物，直到形成優(yōu)選的混 合物。
[0016] 在可替換的實(shí)施例中，自動(dòng)或手動(dòng)地推進(jìn)錐形桿通過通道。在自動(dòng)模式中，使用磁 力推進(jìn)桿。使用其它釋放機(jī)構(gòu)，例如上面討論的（例如扭轉(zhuǎn)，推）推進(jìn)錐形桿通過流體通道。
[0017] 在另一個(gè)實(shí)施例中，使用磁性小珠研磨生物學(xué)上惰性的聚合物（例如硅屏障），所 述聚合物將樹脂與培養(yǎng)基隔離。磁性小珠設(shè)置在一個(gè)底部腔室內(nèi)，其含有硅傳感器、樹脂、 屏障和培養(yǎng)基。當(dāng)用外力啟動(dòng)時(shí)，磁性小珠研磨硅屏障，以使樹脂和培養(yǎng)基以及血液培養(yǎng)基 相結(jié)合。血液樣本通過用于密封瓶子的可刺透的蓋子導(dǎo)入到血液培養(yǎng)瓶中。外力可以是手 動(dòng)或自動(dòng)啟動(dòng)的磁力。在其它實(shí)施例中，外力，例如超聲波、電力和重力，可以用來完全或部 分破壞生物學(xué)上惰性的聚合物。
[0018] 可替換的實(shí)施例預(yù)期到設(shè)置在血液培養(yǎng)瓶中的模制插入物的使用。在這些實(shí)施例 中，上述的腔室由插入物提供。模制插入物懸在培養(yǎng)瓶的頸部或與其隔離并懸掛在培養(yǎng)瓶 中，因此可以用外力來攪動(dòng)它。各種凸緣和蓋子可以用來固定培養(yǎng)瓶中的插入物。還提供 了隔膜和隔膜蓋子，通過它們將培養(yǎng)用的血液樣本灌入到瓶子中。在一些實(shí)施例中，蓋子用 可刺透的針與培養(yǎng)瓶分離。在其它實(shí)施例中，針穿透隔膜前，蓋子以拉、扭等方式分離。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施例中，插入物具有管狀腔室，其中設(shè)置血液培養(yǎng)所需的試劑（例如樹 脂和/或細(xì)胞溶解介質(zhì)）以傳送到培養(yǎng)瓶中用于與培養(yǎng)基和其它試劑結(jié)合。插入物具有一 主體和一較寬的頂部，其用于固定培養(yǎng)瓶頸部的插入物。插入物的管狀腔室用薄膜密封。 插入物用隔膜/蓋子組件固定在培養(yǎng)瓶中。插入物較寬的頂部具有與培養(yǎng)瓶流體連通的開 口。這樣，引入到插入物中的血液將從插入物流到培養(yǎng)瓶中。當(dāng)培養(yǎng)瓶/插入物組件倒置 時(shí)，一旦密封膜破裂，插入物的內(nèi)容物（例如樹脂和/或細(xì)胞溶解介質(zhì)）將同樣流過開口， 流入到培養(yǎng)瓶的下部腔室中。通過針刺穿蓋子并使薄膜破裂，將血液樣本引入到培養(yǎng)瓶中。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施例中，模制插入物具有均勻的主體部分，其延伸通過培養(yǎng)瓶的頸部， 并用隔膜或凸緣固定在培養(yǎng)瓶中。頂部附近有開口以允許插入物內(nèi)部和血液培養(yǎng)瓶之間的 流體連通。開口下方有密封，如果倒置培養(yǎng)瓶/插入物組件以方便插入物的內(nèi)容物和培養(yǎng) 瓶的內(nèi)容物相混合，那么當(dāng)密封破裂時(shí)，其將使得插入物的內(nèi)容物與培養(yǎng)瓶中的內(nèi)容物流 體連通。
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施例中，插入物配置成塞子，其具有頭部、中空的主體部分和基部。頭 部位于培養(yǎng)瓶的頸部上和上方。中空的主體部分是含有與血液和血培養(yǎng)基（例如樹脂和/ 或細(xì)胞溶解介質(zhì)）結(jié)合的組分/試劑的腔室?；渴怯糜诜乐共迦胛锏膬?nèi)容物與培養(yǎng)瓶的 內(nèi)容物混合的膜。插入物用隔膜帽固定在培養(yǎng)瓶中，該隔膜帽覆蓋塞子插入物的頭部并固 定至培養(yǎng)瓶的頸部。大的蓋子和隔膜是可刺透的。血液樣本可以通過樣品傳送裝置引入 到培養(yǎng)瓶中，該裝置具有在針內(nèi)的插管，血液樣本能在其中流動(dòng)。優(yōu)選地，針穿透可刺透的 蓋子/隔膜并撕裂或破裂基膜，從而使得血液樣本和插入物的內(nèi)容物通過插管流到培養(yǎng)瓶 中，并與這些內(nèi)容物混合。
[0022] 在可選的實(shí)施例中，插入物配置成通過培養(yǎng)瓶的頸部而被接納。插入物用具有較 寬直徑的頂部的隔膜固定在培養(yǎng)瓶上，這將使得隔膜可以停留在培養(yǎng)瓶頸部的頂部。隔膜 的底部是凸起的并固定在插入物的凹處，使得插入物懸掛在培養(yǎng)瓶中但通過隔膜固定在 頸部。隔膜下方是位于隔膜和插入物上部之間的屏障，其限定一個(gè)腔室。在一些實(shí)施例中， 針的動(dòng)作導(dǎo)致插入物脫離并掉入培養(yǎng)瓶中，以便于插入物的內(nèi)容物、培養(yǎng)瓶的內(nèi)容物和血 液的混合。在其它實(shí)施例中，在插入物底部的密封用真空保持就位。當(dāng)針刺透密封并將血 液引入插入物時(shí)，密封脫落，使得插入物的內(nèi)容物流入血液培養(yǎng)瓶中。另一方面，隨著針的 推進(jìn)，插入物的內(nèi)容物與血液培養(yǎng)瓶的內(nèi)容物和血液相混合。
[0023] 在另一實(shí)施例中，插入物又一次通過血液培養(yǎng)瓶的頸部而被接納、并固定在其上。 延伸至血液培養(yǎng)瓶的插入物部分具有凸起的中央部分，其在插入物的底部形成了一個(gè)管 子。該管子的頂部具有可刺透的密封，在密封保持完整時(shí)，密封防止腔室內(nèi)的內(nèi)容物流入培 養(yǎng)瓶中。當(dāng)瓶子被用注射器灌入血液時(shí)，針刺透密封，使得血液流過插入物的管子并流入培 養(yǎng)瓶。腔室的內(nèi)容物與瓶子的內(nèi)容物混合，可以通過倒置瓶子以使腔室的內(nèi)容物通過破裂 的密封流入培養(yǎng)瓶，或使腔室的底部與頂部分開，以促使腔室的內(nèi)容物與血液培養(yǎng)瓶的內(nèi) 容物相混合。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施例中，腔室是隔膜籠?；\可以包含一個(gè)或更多個(gè)含有試劑（例如樹 脂）的膠囊。膠囊在血液培養(yǎng)瓶的內(nèi)容物中不能溶解，并設(shè)置成使得：當(dāng)用于灌入血液到血 液培養(yǎng)瓶的針刺透籠和內(nèi)容物時(shí)，它們分解并將膠囊