專利名稱：改進的防生物結(jié)垢涂層的制作方法
改進的防生物結(jié)垢涂層本發(fā)明涉及用于防止基材的生物結(jié)垢的基材表面的涂層，并且涉及適用于此的涂層材料。與水接觸的物體、尤其那些由合成材料制成的物體通常容易出現(xiàn)人們不希望的生物來源的有機物質(zhì)的堆積，不管這些堆積來自蛋白質(zhì)吸附、細(xì)菌吸附以及隨后的擴散還是血栓形成。這通常被稱為"生物結(jié)垢"，并且其通常由于與包含生物材料的水或其他水性流體(此后稱為"生物流體")接觸而發(fā)生。生物結(jié)垢招致的生物材料的吸附和堆積通常是不可逆的并且是非特異性的。生物結(jié)垢在各種情形中發(fā)生。例如，船體易于遭受生物結(jié)垢。與體液接觸的醫(yī)療裝置(例如，人工植入物、導(dǎo)管、接觸鏡)可能堆積來自體液的生物材料(例如，細(xì)菌、蛋白質(zhì)、細(xì)胞)?？赡茉馐苌锝Y(jié)垢的典型表面的另一實例是用于水凈化裝置中的那些表面。生物結(jié)垢可能具有嚴(yán)重的不良后果。例如，在醫(yī)藥領(lǐng)域中，生物結(jié)垢可能引起經(jīng)由導(dǎo)管的細(xì)菌感染；在工業(yè)領(lǐng)域中，過濾器的堵塞、有機材料在表面上的堆積等也可能引起諸多問題。生物結(jié)垢的一個具體缺點是在檢測生物流體的實驗室中所遇到的。在生化分析、 診斷等中，使用許多合成的、通常是一次性的裝置；在分析前處理設(shè)備(諸如樣品抽取之前的存儲容器)中也是這樣的。在這些例子中，非常有害的是這些裝置的表面易于生物結(jié)垢， 因為對來自與其接觸的生物流體的生物材料的吸附可能影響檢測結(jié)果，例如，生物流體的內(nèi)容物受到影響，因為生物材料被吸附并因此實際上被從流體取出，以及/或者生物材料的天然構(gòu)象(例如，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu))可能受到與合成表面的相互作用(導(dǎo)致生物活性的損失)的影響。如果待測的物質(zhì)的量較低，例如當(dāng)在用于分析研究實驗室或臨床診斷測試實驗室的微滴定板中時，這個問題特別顯著。例如，在微孔板(microplate)中的非特異性鍵合的情況下，與表面的共價鍵合難以控制，常常導(dǎo)致帶污點的覆蓋，導(dǎo)致不規(guī)則鍵合、生物活性損失(敏感的單克隆抗體有時由于由與疏水表面的相互作用引起的構(gòu)象變化而失去活性)以及反復(fù)試驗的低可再現(xiàn)性。 這樣的非特異性鍵合也可能發(fā)生于細(xì)菌培養(yǎng)、酵母培養(yǎng)、質(zhì)粒純化、cDNA存儲、基因組庫的存儲、冷凍培養(yǎng)物(例如細(xì)胞培養(yǎng)物)的存儲、蛋白質(zhì)分析、蛋白質(zhì)治療發(fā)現(xiàn)和開發(fā)、干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)激酶、鄰近閃爍分析等中。已經(jīng)認(rèn)識到尤其針對疏水表面較普遍的上述問題可以通過使得這樣的表面親水的技術(shù)來解決。多種生物材料包含疏水片段，并且因此將被親水涂層排斥(正如它們易于被上述的典型合成表面的正常疏水表面吸附)。該問題不限于疏水表面，并且可能發(fā)生于任何表面，尤其還發(fā)生于帶電表面(因為許多生物分子也包含帶電基團)。盡管不同的多種親水材料，特別是聚合物是可能的，但是當(dāng)前最有利的材料是包含聚氧化乙烯(PEO)鏈的那些，即基于聚乙二醇(PEG)的聚合物。存在若干不同的方法用于將親水材料(通常為PEG)附著到將要在與生物流體接觸時防止生物結(jié)垢的物體的基本疏水的表面上。一種這樣的技術(shù)是基于嵌段共聚物。因此，US 6，093，559公開了一種通過提供涂層溶液降低疏水聚合物表面的蛋白質(zhì)鍵合的水平的方法，其中，所述涂層溶液由溶劑和HLB 數(shù)小于5的非離子表面活性劑以及至少一種可以添加到水性溶液中的疏水元素構(gòu)成。表面活性劑通常是氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物。W095/06251采用了包含聚氧化乙烯嵌段、反應(yīng)性基團功能化的聚氧化乙烯嵌段和聚氧化丙烯嵌段的三嵌段共聚物。上述的基于創(chuàng)建物理沉積層的技術(shù)的缺點在于這樣涂覆的嵌段共聚物包含易于滲出到生物流體中的組分，這對于例如分析目的是顯著的缺點(Clin Chim Acta 2007 ；378 (1-2) :181-193)。非生物結(jié)垢產(chǎn)品的其他實例是Corning NBS Microplate (Catalog#3676)。這個產(chǎn)品使用表面活性劑來提供非生物結(jié)垢性質(zhì)，并且這種表面活性劑也可能影響隨后試驗的結(jié)果。據(jù)推測，非生物結(jié)垢表面活性劑會從涂層中滲出到樣品中，從而會影響隨后的測試結(jié)果。另一種技術(shù)基于通過在表面上涂覆聚合物來形成自組裝單層(SAM)，其中，所述聚合物的一段具有對于所述表面的特別親合力。這涉及例如硅烷偶聯(lián)劑。這方面的參考文獻是％01^1301^ Jo 和 Kinam Park 的 Biomaterials 21(2000)605-616。至于 SAM，業(yè)已報導(dǎo)了關(guān)于利用硫醇化的PEG衍生物的金基材的若干研究。例如Wang et al. ,J. Phys. Chem.， B 101(1997)9767 ；Harder et al. ,J. Phys Chem. B 102 (1998) 426。這些技術(shù)難以應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的沒有缺陷的較大表面的情形。還有一種技術(shù)基于離子鍵合。該方法要求疏水表面被電離帶電，例如帶(+)電，從而使其能夠與將被附著到表面上的親水聚合物(PEO)中包含的反電荷，例如(_)，的離子基團鍵合。此類鍵合是工藝強化的，因為其需要表面改性以及適當(dāng)功能化親水聚合物。現(xiàn)有抗生物結(jié)垢涂層的另一問題是為了獲得所要求的機械性能，諸如耐刮擦性， 需要使用納米粒子，諸如W02006/016800中公開的那些。雖然這些涂層具有良好的機械性能，但是其更加剛性的結(jié)構(gòu)可能易于開裂和/或從基材剝離，從而使得涂層的抗生物結(jié)垢性能發(fā)生變化。鑒于上述事實，期望提供一種用于抗生物結(jié)垢涂層的材料，其除了包含抗生物結(jié)垢性能之外，還能夠容易地涂覆到基材上，具有良好的與基材的粘附性，對于開裂和剝離具有恢復(fù)能力，并且其功能性可以被方便地定制，以適應(yīng)基材性質(zhì)和生物結(jié)垢環(huán)境。顯然，受控和可再現(xiàn)方式的高表面親水覆蓋是形成有用的抗生物結(jié)垢涂層的關(guān)鍵。為了更好地解決前述要求的一個或多個，本發(fā)明提供適于為基材提供抗生物結(jié)垢涂層的涂層材料，所述涂層材料含有包含如下的大分子(A)大分子骨架，其包含能夠進行Michael型受體基團和Michael型供體基團之間的Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團，(B)至少一個連接到所述大分子骨架上的官能片段(functional moiety)，所述至少一個官能片段包含親水片段，其中所述官能片段可衍生自涉及所述大分子骨架上的所述反應(yīng)性基團和反應(yīng)性親水片段的Michael型反應(yīng)，以及(C)至少一個能夠交聯(lián)所述涂層材料的片段(moiety)。能夠交聯(lián)所述涂層材料的片段可以被包含在所述大分子骨架中或可以是連接到所述大分子骨架上的額外官能片段。
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業(yè)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，如本發(fā)明中所限定的與Michael型反應(yīng)性基團組合的大分子骨架能夠產(chǎn)生具有抗生物結(jié)垢性的涂層，同時具有良好的適用于寬范圍的抗結(jié)垢應(yīng)用的功能性。此外，可以生產(chǎn)具有高度的結(jié)構(gòu)和功能一致性的涂層材料，使得涂層材料特別適用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。所得的涂層的進一步優(yōu)點是其對于各種各樣的基材表現(xiàn)出良好的可再現(xiàn)的抗生物結(jié)垢結(jié)果。在另一方面中，本發(fā)明提供一種包含非生物結(jié)垢涂層的制品，所述非生物結(jié)垢涂層包含如前所述的涂層材料。在又一方面中，本發(fā)明提供如本發(fā)明中所述的涂層材料在抗生物結(jié)垢涂層中的用途，其中，所述生物結(jié)垢是指蛋白質(zhì)、多肽、核酸、酶、抗體、細(xì)胞和微生物、上述物質(zhì)的混合物以及血的非特異性粘附。在另一個方面中，本發(fā)明提供一種用于為基材提供非生物結(jié)垢涂層的方法，所述方法包括如下步驟(a)提供包含如本發(fā)明中所述的涂層材料的成膜配制品；(b)利用任何合適的涂覆方法，例如噴涂、浸涂、抽吸涂布、墨涂(優(yōu)選噴墨涂布)， 將所述配制品涂覆到基材上；(c)蒸發(fā)基本所有揮發(fā)物；(d)利用任何合適的交聯(lián)技術(shù)，如UV固化、電子束固化、熱固化，進行交聯(lián)。或者，步驟(b)可被修改，使得涂料被澆鑄以形成膜，隨后可利用粘結(jié)劑將該膜施加到基材上(步驟(e))。在另一個方面中，本發(fā)明提供用于定制涂層材料的功能性的系統(tǒng)，所述定制包括如下步驟(A)提供根據(jù)前面所述的涂層材料，其中所述大分子包含至少一個能夠進行 Michael型受體基團和Michael型供體基團之間的Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團；(B)針對預(yù)定的規(guī)定評估涂層材料的功能性能；(C)基于步驟⑶中所評估的功能性能，添加官能片段以與反應(yīng)性基團的至少一部分反應(yīng)；以及(D)重復(fù)步驟(B)和(C)，直至涂層材料的功能性能滿足預(yù)定的規(guī)定。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如本發(fā)明所述的大分子或大分子骨架在抗生物結(jié)垢涂層中的用途。寬泛地說，本發(fā)明基于將其上連接有親水片段的大分子骨架用于提供抗生物結(jié)垢涂層。大分子骨架大分子骨架是具有足夠分子質(zhì)量以連接具有良好的抗結(jié)垢功能性的親水片段的結(jié)構(gòu)。此外，大分子骨架的結(jié)構(gòu)和/或組成對涂層材料的良好化學(xué)和機械性能具有積極貢獻和/或能夠?qū)⑦M一步的化學(xué)和/或機械性能改善片段連接到其基本結(jié)構(gòu)。大分子骨架優(yōu)選是線性、支化或樹枝狀分子。分子骨架可以衍生自有機或有機-無機(雜化)低聚物或聚合物。線性低聚物或聚合物雜化大分子骨架的實例是包含懸掛基團的無機低聚物或聚合物(例如，基于硅氧烷的主鏈)，其中，所述懸掛基團包含至少一個能夠參與Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團(即，包含Michael型受體或供體基團)。雜化聚合物的其他實例是如 Polydimethylsiloxane modified chitosan. Part III :Preparation and characterization of hybrid membranes, Enescu, Daniela ；Hamciuc, Viorica ；Ardeleanu, Rodinel ；Cristea, Mariana ；Ioanid, Aurelia ； Harabagiu, Valeria ；Simionescu, Bogdan C, Department of Macromolecules, " Gh. Asachi " Technical University, Iasi, Rom. Carbohydrate Polymers (2009),76 (2), 268-278. Publisher =Elsevier Ltd中公開的聚二甲基硅氧烷改性的殼聚糖。支化低聚物或聚合物雜化大分子骨架的實例是包含懸掛基團或擴鏈基團的支化無機低聚物或聚合物(例如，支化的基于硅氧烷的聚合物或低聚物)，其中，所述懸掛基團或擴鏈基團包含至少一個能夠參與Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團(即，包含Michael型受體或供體基團)。線性低聚物或聚合物有機大分子骨架的實例是包含懸掛基團的線性有機低聚物或聚合物鏈，其中，所述懸掛基團包含至少一個能夠參與Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團 (即，包含Michael型受體或供體基團)。包含支化有機低聚物或聚合物的大分子骨架的實例包括包含至少一個能夠參與 Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團(S卩，包含Michael型受體或供體基團)的樹枝狀分子(包括超支化聚合物)。大分子骨架的主要標(biāo)準(zhǔn)是其具有足夠的分子質(zhì)量，以擁有抗生物結(jié)垢涂層中所需的必要機械性能，并且該大分子骨架能夠通過Michael型加成或反應(yīng)將親水片段以及任何其他官能片段連接到其上。為了滿足該標(biāo)準(zhǔn)，大分子骨架具有至少一個Michael型受體和 /或Michael型供體。為方便起見，Michael型供體和Michael型受體可被稱為Michael型反應(yīng)性基團， 其中，除非另有指明，大分子骨架上的Michael型反應(yīng)性基團與包括反應(yīng)性親水片段在內(nèi)的官能片段上的Michael型反應(yīng)性基團互補。當(dāng)在此使用時，術(shù)語“大分子的”或“大分子” 表示具有大分子質(zhì)量，具體為200g/mol或更大、優(yōu)選500g/mol或更大、更優(yōu)選lOOOg/mol 或更大并且最優(yōu)選1500g/mol或更大的分子質(zhì)量的分子或其一部分。對于特別低的固化收縮率而言，較高的分子質(zhì)量可能是期望的，適宜地至少1800g/mol、更適宜地至少2500g/ mol、最適宜地至少3000g/mol。為了保證涂層材料的粘度足夠低，以允許其被容易和均勻地涂覆到基材上，本發(fā)明的大分子的分子質(zhì)量優(yōu)選小于15，000g/mol、更優(yōu)選小于12，OOOg/ mol、甚至更優(yōu)選小于10，000g/mol并且最優(yōu)選小于8，000g/mol。大分子化合物可以是一種化合物(例如通過有機合成一步或多步制備的)、包含具有不同數(shù)量的重復(fù)單元的化合物的混合物的聚合材料(例如通過合適的聚合方法制備的)、可聚合的大分子化合物和/或其任何合適的混合物。如果本發(fā)明的大分子材料是聚合物(即，通過聚合物獲得的并且具有大于1的多分散性)，則本文給出的分子量的值將是本發(fā)明的該聚合物的數(shù)均分子量(Mn)。在一個實施方式中，大分子骨架包括樹枝狀分子。樹枝狀分子優(yōu)選包括超支化聚合物和/或低聚物或結(jié)構(gòu)完美分子，即樹枝狀聚合物(dendrimer)或樹狀物(dendron)的大分子變體。結(jié)構(gòu)完美的樹枝狀聚合物結(jié)構(gòu)圍繞核原子或構(gòu)建塊分子以支化基團的重復(fù)連
7接發(fā)展，所述支化基團一次又一次地分支，直至得到具有致密表面的幾乎球形形狀。迄今為止已經(jīng)報道了多種多樣的不同類型和設(shè)計的階式分子(cascade molecule)，并且自從二十年前報道第一種階式分子以來，每年關(guān)于該主題的出版物的數(shù)量一直在增長。1979年Denkewalter等人公開了關(guān)于基于氨基酸的支化結(jié)構(gòu)的專利。Tomalia描述了樹枝狀大分子諸如聚酰胺胺(PAMAM)，F(xiàn)Wchet描述了聚芳基醚。Tomalia使得高度支化的樹枝狀聚合物的概念再度引起注意。此外，這些外圍官能化的超支化樹枝狀聚合物具有小(有機)分子和高分子質(zhì)量大分子之間的連接元件，以形成納米尺寸的分子陣列；它們是用于納米架構(gòu)的理想的構(gòu)建塊。一些商業(yè)應(yīng)用業(yè)已被實現(xiàn)，例如在醫(yī)療診斷中，并且更多的應(yīng)用目前正被考慮。優(yōu)選地，樹枝狀分子是超支化聚合物和/或低聚物，因為這些分子提供良好的功能性并且較之結(jié)構(gòu)完美的樹枝狀聚合物更容易生產(chǎn)。優(yōu)選的樹枝狀分子可被描述為超支化聚合物，所述超支化聚合物發(fā)源自中心核， 具有一定數(shù)量的世代以及反應(yīng)性和官能端基，以及通過重復(fù)的反應(yīng)工序以分步方式合成。 迄今為止所述的合成要么是收斂的(在此情況下，合成了離散的多種有機化合物)，要么是發(fā)散的(在此情況下，樹枝狀聚合物的構(gòu)造可被認(rèn)為是多分散性為幾乎1的逐步聚合)。適于用作大分子骨架的樹枝狀分子或其前體的實例可以在如下的參考文獻中找至 Ij :D. A. Tomal ia, Α. Μ. Nay lor, W. A. Goddard III，Angew. Chem. 1990，102，119 ；. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990,29,138-175 ；D. A. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G.Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, P. Smith, Polym. J. Tokyo 1985,17,117-132 ； C. J. Hawker, J. M. J. Frechet, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7638 ；G. R. Newkome, X. Lin, Macromolecules 1991,24,1443 ；G.R. Newkome, A. Nayak, R. K. Behera, C.N. Moorefield, G. R. Baker, J. Org. Chem. 1992, 57, 358 ；Τ. Μ. Miller, Ε. W. Kwock, Τ. X. Neenan， Macromolecules 1992,25, 3143 ；Α. W. van der Made, P. W. N. Μ. van Leeuwen, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992,1400 ；A. Morikawa, M. Kakimoto, Y. Imai, Macromolecules 1991. 24, 3469., van Benthem et al., Macromolecules 2001,34,3559-3566 ；Froeling, J.Polym. Sci. Part A:Vol 42(2004),3110-3115 ；Tomalia et al. ,Polymer Journal,Vol 17. ,No. 1 pp 1117-132(1985) ；WO 99/61810.在優(yōu)選實施方式中，大分子骨架包括基于環(huán)狀酸酐或二羧酸以及羥基烷基胺和/ 或酯支化基團的構(gòu)建塊。適于用作大分子骨架的超支化聚合物或其前體包括Hybrane (DSM)， Boleorn(Perstorp)，多官能(甲基)丙烯酸酯(Sartomer)，超支化聚丙三醇 (HyperPolymers)以及 Priostar (Dendritic Nanotechnologies)。樹枝狀聚合物可統(tǒng)稱為重復(fù)支化物。低分子質(zhì)量的樹枝狀聚合物通常是如下的樹枝狀聚合物，其中，向核分子提供支化分子，這些支化分子接著被提供進一步的支化分子， 結(jié)果是完美的、對稱的三維結(jié)構(gòu)(后面涉及的超支化聚合物和/或低聚物不是完美的對稱 3-維結(jié)構(gòu))。變體是樹狀物，其中，核被焦點代替，所述焦點在一側(cè)保持活性片段，而在所有其它側(cè)延伸重復(fù)的分支結(jié)構(gòu)。適于用作大分子骨架的樹枝狀聚合物或其前體包括商業(yè)可得的分子，諸如 Astramol (聚(丙烯亞胺))(DSM)，Starburst (Dendritech)。
在描述優(yōu)選的大分子、尤其是包括樹枝狀分子的大分子時，可以區(qū)分如下部分構(gòu)建塊(其充當(dāng)發(fā)散合成從其開始的核)、支化基團(其用于創(chuàng)建所期望的例如超支化的結(jié)構(gòu))以及外圍(其形成分支的端鏈)。根據(jù)分子骨架和官能片段的定義，分子骨架包括大分子的除通過Michael型反應(yīng)連接的官能片段之外的所有部分。在其中官能片段通過多于一次的Michael型反應(yīng)連接到分子骨架的情況下，那么官能片段被認(rèn)為是來自并包括在官能片段上的端基之前的上一 Michael型反應(yīng)性基團的部分。因此，就大分子而言所描述的支化基團可以包括分子骨架的一部分和官能片段的一部分。MICHAEL 型反應(yīng)Michael型反應(yīng)或Michael型加成是指其中負(fù)碳離子或親核試劑(Michael型供體)與活化的烯烴(包括α ； β-不飽和化合物MMichael型受體)反應(yīng)的共軛加成。術(shù)語Michael型反應(yīng)包括原本涵蓋僅僅碳供體的加成的術(shù)語“Michael反應(yīng)”。Michael型供體可以是碳親核試劑或非碳親核試劑。合適的非碳親核試劑優(yōu)選包括選自由氮、磷、砷、氧、硫、錫和硒組成的組的供體原子。包含非碳親核試劑的合適化合物包括醇、烷氧化物、伯胺和仲胺、胼、羥胺及其衍生物、膦、硫化物、硫醇、硫醇化物、羧酸鹽/ 酯、苯酚、酚化物、苯硫酚、苯硫酚化物、硒化物和錫衍生物。合適的碳親核試劑包括得自如下的負(fù)碳離子β -酮酯、丙二酸酯、三烷基硼烷、烷基甲硅烷基衍生物、烯醇化物、甲硅烷基烯醇、烯胺，以及通過引用被包含于此的US6，887，517的示意

圖1中的陰離子。在優(yōu)選實施方式中，Michael型供體是胺，最優(yōu)選是伯胺。Michael型反應(yīng)可以直接進行或通過使用堿來進行催化，如本領(lǐng)域所已知的(例如，三乙胺)。對于仲胺，反應(yīng)可以通過使用高溫或堿催化劑來加速。在具體實施方式
中，Michael型供體是伸胺，因為此供體與Michael型受體(優(yōu)選丙烯酸化合物)快速并且有效地完全反應(yīng)，從而允許大分子的親水片段與其他片段的官能度的比值可以被有效控制。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"Michael受體"是指能夠在共軛加成反應(yīng)(諸如所謂的Michael型加成)中與親核試劑反應(yīng)的任何活化的烯烴化合物。Michael型受體的實例是公知的，并且該類型的任何化合物適用于本發(fā)明。 Michael受體包括α，β -不飽和酯、α，β -不飽和酰胺、α，β -不飽和羧酸、α，β -不飽和丙烯酸類、α , β-不飽和腈、α，β -不飽和醛和α，β -不飽和酮。α，β -不飽和羰基化合物的實例是丙烯醛、4-甲基-3-戊烯-2-酮(mesityl oxide)、丙烯酸和馬來酸。在優(yōu)選實施方式中，Michael型受體選自由如下組成的組乙烯基酮、丙烯酸酯、 甲基丙烯酸酯、乙烯基砜、丙烯酰胺、丙二烯酯、乙烯基磺酸酯、乙烯基膦酸酯、丁烯酸酯、乙烯基亞砜及其組合。更優(yōu)選地，Michael型受體選自由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺及其組合組成的組。在另一實施方式中，Michael型受體選自由如下組成的組三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯(TMPT(M)A)、己二醇二(甲基)丙烯酸酯(HDD(M)A)、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯(DP⑶(M)A)、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯(TP⑶(M)A)、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯(NPGD(M)A)、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯(PET(M)A)、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯 (PET3(M)A)、(甲基)丙烯酸異癸酯酯(ID(M)A)、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙氧基乙基酯(EOEOE(M)A)、丙三醇丙氧三(甲基)丙烯酸酯(GPT (M) A)、(甲基)丙烯酸異冰片基酯(丨80^)幻、(甲基)丙烯酸異辛基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、 己內(nèi)酯(甲基)丙烯酸酯、壬基苯酚(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸烯丙基酯、(甲基) 丙烯酸苯氧乙酯(PE(M)A)、環(huán)己烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、雙酚二(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(PE⑶(M)A)、甲氧聚乙二醇單(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸四氫呋喃基酯、三O-羥乙基)異氰脲酸酯三(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸苯酚酯、二(三羥甲基丙烷)四(甲基)丙烯酸酯(diTMPT(M)A)以及(甲基)丙烯酸羥乙基酯 (HE(M)A)及其組合。官能片段官能片段優(yōu)選是分子鏈(有機的或無機的)，其可以是線性的或支化的并且可以包含至少一個Michael型反應(yīng)性基團。優(yōu)選地，官能片段是具有官能組分和包含至少一個 Michael型反應(yīng)性基團的組分的分子鏈，其中，所述官能組分和包含至少一個Michael型反應(yīng)性基團的組分處于分子鏈的相反兩端。在此構(gòu)型下，官能組分通常形成分子的可與其環(huán)境(例如基材、生物流體)相互作用的外圍的一部分。在本發(fā)明的一個實施方式中，官能片段包括Michael型供體，并且大分子骨架的反應(yīng)性基團包括Michael型受體。將會理解的是，官能片段可以反過來包括Michael型受體，而大分子骨架的反應(yīng)性基團包括Michael型供體。實際上，官能片段和大分子骨架的反應(yīng)性基團可以都包含Michael型供體和受體基團的混合物。但是，這種實施方式一般不是優(yōu)選的，因為大分子骨架的內(nèi)部交聯(lián)的傾向增大或形成與大分子骨架分離的官能片段的傾向增大，從而增大固化涂層材料的可滲出性。在本發(fā)明的大分子中，一般可區(qū)分出至少兩個不同的結(jié)構(gòu)片段，即核(大分子骨架)和外圍(包括親水片段在內(nèi)的官能片段)。在本發(fā)明中，親水片段需要位于大分子的外圍，但是其它可選的結(jié)構(gòu)片段(例如，親水片段、能夠與基材鍵合的片段以及能夠交聯(lián)涂層組合物的片段)可以同時存在于大分子骨架以及所連接的官能片段兩者中。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“與基材鍵合”包括了與基材粘附和吸附。親水片段大分子骨架可以通過Michael型反應(yīng)接枝各種親水片段。親水片段(優(yōu)選聚合物鏈)在至少一個介于0到100°C的溫度下溶解在水中。優(yōu)選地，使用在20到40°C的溫度范圍內(nèi)溶解在水中的片段。優(yōu)選地，親水片段在每升水中溶解至少0. 1克、更優(yōu)選至少0. 5 克、最優(yōu)選至少1. 0克。為了確定在水中的溶解度，采用不包括用于接枝該片段的基團(即， Michael反應(yīng)性基團)的片段，或例如當(dāng)該片段是聚合物，則不包括任何在聚合之后連接到該聚合物上的其他基團，例如離子基團。優(yōu)選地，在pH介于3和10之間、更優(yōu)選介于5. 5 和9之間、最優(yōu)選pH為7的水中確定溶解度。聚合物鏈可以包含一種單體物質(zhì)(均聚物)或以無規(guī)方式或有序嵌段排列的多種物質(zhì)(共聚物)。本發(fā)明的大分子中所包括的親水片段優(yōu)選包含選自由如下單體單元組成的組的單體單元氧化乙烯、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸酯2-羥乙基酯、磷酸膽堿、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、糖類及其組合。
反應(yīng)性親水片段優(yōu)選包括(A)包含含有氮供體原子(或含有硫供體原子(例如硫醇基))的Michael型供體基團的反應(yīng)部；以及(B)包含位于處在與供體基團相反一端的外圍部分中的聚(氧化乙烯)基團的親水部。在示例性實施方式中，反應(yīng)性親水聚合物是聚(氧化烯烴)胺，其中氧化烯烴組分相對于該聚(氧化烯烴)的總重包含至少50wt %，優(yōu)選至少80wt %，更優(yōu)選至少95wt %以及最優(yōu)選至少99wt%的聚(氧化乙烯)。聚(氧化乙烯)的含量越高，所得的親水片段的親水性越高。反應(yīng)性親水片段的示例性實例是包含胺端基并且包含聚(氧化乙烯)的聚合物， 諸如可從Huntsman Corporation獲得的已知產(chǎn)品名為Jeffamine 的聚醚胺類，優(yōu)選M系列。優(yōu)選地，聚醚胺類是單胺(但是，二胺和三胺可以用于替代性實施方式)，其分子質(zhì)量約為500至5000，優(yōu)選1000至3000，并且其中，聚醚主鏈中氧化乙烯對氧化丙烯的摩爾比優(yōu)選為至少3 1、更優(yōu)選至少5 1并且最優(yōu)選至少10 1。氧化乙烯對氧化丙烯的比值越高，反應(yīng)性親水聚合物的親水性越高?？梢允褂萌缜八龅摹⒌蔷勖阎麈溨醒趸蚁┍妊趸﹥?yōu)選小于1 3、更優(yōu)選至少1 6并且最優(yōu)選至少1 10的聚醚胺作為反應(yīng)性疏水聚合物。這些官能片段具有低粘度、低有色性以及良好的韌性，使得其適用于本發(fā)明的抗生物結(jié)垢涂層材料。涂層賦予被涂物體的典型優(yōu)點之一是從聚合物鏈的親水性得到的涂層非常好的抗生物結(jié)垢性能。這些性能隨著涂層表面處親水聚合物鏈的濃度和長度的增大而提高。優(yōu)選地，親水聚合物的鏈包含至少平均5個單體單元；更優(yōu)選地，聚合物包含至少平均7個單體單元；還更優(yōu)選地，聚合物包含至少平均10個單體單元；甚至更優(yōu)選地，聚合物包含至少平均15個單體單元；最優(yōu)選地，聚合物包含至少平均20個單體單元。親水聚合物鏈的濃度可以例如通過提高聚合物接枝到樹枝狀分子前體上的密度或通過增大親水聚合物鏈的長度來提高。優(yōu)選地，每一個大分子骨架擔(dān)載(即，連接)至少1個親水聚合物鏈、更優(yōu)選至少 2個、甚至更優(yōu)選至少4個并且最優(yōu)選至少6個親水聚合物鏈。優(yōu)選地，連接到每一個大分子骨架上的親水聚合物鏈的數(shù)量不超過12、更優(yōu)選不超過10個并且最優(yōu)選不超過8個。每一個大分子骨架的親水鏈的數(shù)量越大，所得的涂層材料的粘度越高，使得涂覆均勻涂層變得更加困難。優(yōu)選地，涂層組合物包含大分子，所述大分子包含(A) 10至90份重量的大分子骨架；(B) 10至90份重量的如前所述經(jīng)由Michael型反應(yīng)連接到大分子骨架的親水片段；以及(C)O至90份重量的能夠交聯(lián)涂層材料的片段；(D)O至50份重量的能夠與基材鍵合的片段和/或抗微生物片段，其中，(A)+(B)+ (C)+ (D) = 100 份重量。在需要較高機械性能的實施方式中，大分子骨架(A)的含量優(yōu)選為至少40份重量并更優(yōu)選為至少50份重量，而親水片段(B)不超過60份重量并且優(yōu)選不超過50份重量。
在需要較高抗結(jié)垢性能的實施方式中，大分子骨架(A)的含量優(yōu)選不超過30份重量并更優(yōu)選不超過20份重量，而親水片段(B)為至少60份重量并且優(yōu)選至少70份重量。為了獲得良好的防霧性能，優(yōu)選具有相對短長度的聚合物鏈(例如，分子質(zhì)量為 5000g/mol，優(yōu)選 4000g/mol)。其他官能片段形成包含能夠參與Michael型反應(yīng)的Michael型反應(yīng)性基團的大分子骨架的優(yōu)點在于該同一大分子骨架可被用作各種大分子的中間體，這些大分子中的每一個根據(jù)其具體的應(yīng)用具有不同的官能度。通過這些Michael型反應(yīng)性基團，大分子骨架可以被加載各種官能片段，包括·能夠與疏水表面鍵合的疏水片段，優(yōu)選包括聚(氧化丙烯)；·抗微生物片段，其例如包括季銨和/或抗微生物多肽和/或抗生化合物。其他官能片段的添加優(yōu)選通過Michael型反應(yīng)完成，但是將會理解的是，該官能片段的一部分可以利用其它接枝技術(shù)來連接。通過制備具有預(yù)定數(shù)量的Michael型受體或 Michael型供體的大分子骨架，可以通過Michael型加成方便地連接額外的官能團(包括合適的Michael型供體或Michael型受體)。如果需要，還可以將一個或多個其他官能度連接到大分子骨架，例如，沿一個方向連接親水鏈或支鏈，沿另一方向連接疏水鏈或支鏈，以及例如沿另外一方向連接電離帶電的鏈或支鏈。將會理解的是，如果大分子骨架參與功能能力，那么大分子的結(jié)構(gòu)應(yīng)能夠暴露大分子骨架。因此，在一個實施方式中，大分子骨架是疏水的(并且因此能夠與疏水基材物理相互作用)。在生物流體的水性環(huán)境中，并且在疏水基材的存在下，外圍的親水鏈將延伸到水中，所有親水鏈都沿大致相同的方向，即指向遠(yuǎn)離疏水表面的方向，由此將疏水大分子骨架暴露于所述表面。在另一實施方式中，大分子骨架能夠電離帶電，例如具有季銨基團，并因此能夠與帶電的基材鍵合相互作用。在優(yōu)選實施方式中，除了親水片段之外，至少一個另外類型的官能片段也被連接到大分子骨架上。這些官能片段優(yōu)選是能夠與基材的表面鍵合的片段，其可以包含可以與經(jīng)適當(dāng)活化的表面(例如具有離子電荷的親水或疏水表面)鍵合的反應(yīng)性片段(例如，偶聯(lián)基團或離子基團)。基材粘附促進片段優(yōu)選地，能夠與表面鍵合的片段是疏水片段，從而允許與疏水表面鍵合。如上所述，該片段可以形成分子骨架的一部分，但是其也可以包含于所連接的官能片段中，由此被連接。在后一實施方式中，分子骨架無需針對親水特性或疏水特性進行選擇，并且主要具有作為用于親水片段和其他所需的官能片段的載體(如樹干)的功能。這種大分子因此將具有重復(fù)的沿一個方向(例如，“向上")延伸的親水支鏈以及可選的，重復(fù)的沿另一個方向(例如，“向下")延伸的疏水支鏈。參照大分子的三維結(jié)構(gòu)，將會理解的是，包含疏水和親水官能度(或其中之一或兩者)的實施方式可以沿多于1個的方向延伸。能夠交聯(lián)涂層材料的片段能夠交聯(lián)涂層材料的片段可以被包含于大分子骨架中，或可以是連接到大分子骨架上的其他官能片段。
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形成包含能夠參與Michael型反應(yīng)的Michael型反應(yīng)性基團的大分子骨架的優(yōu)點在于該同一大分子骨架可被用作各種大分子的中間體，這些大分子中的每一個根據(jù)其具體的應(yīng)用具有不同的官能度。通過這些Michael型反應(yīng)性基團，大分子骨架可以被加載可聚合片段，所述可聚合片段能夠UV交聯(lián)。通過使得前述的分子骨架連接能夠交聯(lián)的片段(例如，游離烯屬基團)，獲得了特定的益處。包含該大分子的涂層材料能夠在水性環(huán)境中被涂覆到基材上——在水性環(huán)境中，其將采取使得親水片段延伸到環(huán)境中并且其他(優(yōu)選疏水的)片段與基材的表面鍵合的構(gòu)象——然后被交聯(lián)。這被用于產(chǎn)生更堅固的涂布基材的結(jié)構(gòu)。此外，在其中涂層材料包含其他組分的實施方式中，交聯(lián)片段可被用于減小從涂層可抽提物的水平。例如，在特定實施方式中，涂層材料還包含接枝有能夠與大分子鍵合的片段的納米粒子。此實施方式的優(yōu)點是納米粒子以足夠量被添加，以改善機械性能，但是不會高到使得涂層發(fā)生開裂和剝離的濃度。因此，納米粒子相對于干涂層組合物(即除溶劑之外的涂層組合物)的總質(zhì)量的重量百分比優(yōu)選小于50wt%，更優(yōu)選小于30wt%，甚至更優(yōu)選小于15wt%，并最優(yōu)選小于10wt%。優(yōu)選地，納米粒子相對于干涂層組合物的總質(zhì)量的重量百分比為至少0. 5wt%, 更優(yōu)選至少1. 0wt%，甚至更優(yōu)選至少5wt. %。需要這些下限水平的納米粒子，以對涂層材料的功能性作出貢獻。關(guān)于可以被添加到本發(fā)明的涂層材料中的合適納米粒子的進一步細(xì)節(jié)可以在W02006/016800中找到。作為將納米粒子添加到固化的涂層材料中的替代方案，也可以將納米粒子結(jié)合到大分子的官能片段中，其中納米粒子形成包含Michael型反應(yīng)性基團的雜化(有機_無機) 化合物的一部分，從而允許該化合物能夠通過Michael型反應(yīng)連接到分子骨架上。在優(yōu)選實施方式中，被連接的片段能夠?qū)⒋蠓肿优c涂層材料的其他大分子或組分交聯(lián)。在更優(yōu)選地實施方式中，大分子包含能夠被交聯(lián)、優(yōu)選通過輻射固化、更優(yōu)選通過 UV輻射交聯(lián)的片段。通常，這些片段包含Michael型受體，諸如丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸， 但是其他片段也可以包含非Michael型反應(yīng)性基團，包括乙烯基醚、烯丙基醚、苯乙烯類及其組合。用作可聚合片段或用作分子骨架或官能片段的Michael型受體形成部的(甲基) 丙烯酸酯化合物的合適實例為(甲基)丙烯酸2-羥乙基酯，(甲基)丙烯酸2-羥丙基酯，(甲基)丙烯酸2-羥丁基酯，(甲基)丙烯酸2-羥基-3-苯氧基丙酯，1，4_ 丁二醇單 (甲基)丙烯酸酯，2-羥基烷基(甲基)丙烯酰磷酸酯，(甲基)丙烯酸4-羥基環(huán)己基酯， 1,6-己二醇單(甲基)丙烯酸酯，新戊二醇單(甲基)丙烯酸酯，三羥甲基丙烷二(甲基) 丙烯酸酯，三羥甲基乙烷二(甲基)丙烯酸酯，季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯，二季戊四醇五(甲基)丙烯酸酯，三O-羥乙基)異氰脲酸酯三(甲基)丙烯酸酯，乙二醇二(甲基) 丙烯酸酯，1，3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯，1，4_ 丁二醇二(甲基)丙烯酸酯，二乙二醇二 (甲基)丙烯酸酯，三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，以及雙 (2-羥乙基)異氰脲酸酯二(甲基)丙烯酸酯；通過將氧化乙烯或氧化丙烯與這些(甲基) 丙烯酸酯的羥基加成制備的聚(甲基)丙烯酸酯；以及低聚酯(甲基)丙烯酸酯，低聚醚 (甲基)丙烯酸酯，低聚聚氨酯(甲基)丙烯酸酯，以及分子中具有兩個或更多個(甲基)丙烯?；牡途郗h(huán)氧(甲基)丙烯酸酯，N-乙烯基己內(nèi)酰胺，乙烯基咪唑，乙烯基吡啶；丙烯?；鶈徇?甲基)丙烯酸，己內(nèi)酯丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸四氫呋喃基酯，(甲基)丙烯酸丁氧基乙酯，乙氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸苯氧基乙酯，聚乙二醇單(甲基)丙烯酸酯，聚丙二醇單(甲基)丙烯酸酯，甲氧基乙二醇(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯，甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯，甲氧基聚丙二醇(甲基)丙烯酸酯，二丙酮(甲基)丙烯酰胺，(甲基)丙烯酸羧基乙基酯，鄰苯二甲酸(甲基)丙烯酸酯，異丁氧基甲基(甲基)丙烯酰胺，N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺，叔辛基(甲基) 丙烯酰胺，(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯，(甲基)丙烯酸二乙氨基乙酯，(甲基)丙烯酸丁基氨基甲?；阴ィ琋-異丙基(甲基)丙烯酰胺氟化(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸 7-氨基-3，7-二甲基辛基酯，Ν，Ν-二乙基(甲基)丙烯酰胺，N，N-二甲氨基丙基(甲基) 丙烯酰胺，羥丁基乙烯基醚，乙二醇乙烯基醚，二乙二醇二乙烯基醚，三乙二醇乙烯基醚以及由下式⑴表示的化合物CH2 = C(R1)-COO(R2O)m-R3 式(I)其中R1為氫原子或甲基；R2為包含2至8個、優(yōu)選2至5個碳原子的亞烷基；m為 2至12、優(yōu)選1至8的整數(shù)；R3為氫原子或含有1至12、優(yōu)選1至9個碳原子的烷基；或者 R3為含四氫呋喃基的具有4-20個碳原子的烷基，其可選被具有1-2個碳原子的烷基取代； 或者R3為含二氧雜環(huán)己烷基的具有4-20個碳原子的烷基，其可選被甲基取代；或者R3為芳基，其可選被C1-C12烷基、優(yōu)選C8-C9烷基取代，以及烷氧基化的脂族單官能單體，諸如乙氧基化的異癸基(甲基)丙烯酸酯，乙氧基化的月桂基(甲基)丙烯酸酯等等。UV固化和其中所用的光引發(fā)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。控制交聯(lián)程度在優(yōu)選實施方式中，大分子骨架上能夠交聯(lián)的Michael型反應(yīng)位點的比例如下 在與官能片段的Michael型反應(yīng)完成之后，留有至少1個并且優(yōu)選至少2個殘余Michael 型反應(yīng)性基團。這保證在固化步驟期間，存在足夠量的能交聯(lián)的Michael型反應(yīng)性基團，以允許涂層組合物中的大分子骨架形成具有低可滲出水平的整體網(wǎng)絡(luò)。對于能夠參與兩次連續(xù)Michael型反應(yīng)的Michael型受體(例如伯胺和膦等)， Michael型供體(nd。n(J對Michael型受體(na。。ept。J的優(yōu)選摩爾比可被表示為Hdonors 一 (nacceptors_X) /2其中，X為至少1并且更優(yōu)選至少2。對于僅僅能夠參與一次Michael型反應(yīng)的Michael型受體，Michael型供體 (ndonors)對Michael型受體(na。。ept。J的優(yōu)選摩爾比可被表示為 donor s ^-acceptors X其中，X為至少1并且更優(yōu)選至少2。大分子骨架上的未反應(yīng)的Michael型受體或Michael型供體基團可以作為連接點，以利用Michael反應(yīng)從其添加具有相同或不同官能度的其他組分。在其中Michael反應(yīng)導(dǎo)致具有相同或相似的官能團的連接的實施方式中， Michael反應(yīng)被用作擴鏈劑，以改變官能基團的位置(即，到大分子的外圍部分)，使得大分子或包含其的涂層的官能度具有改善的功能性。例如，丙烯酸酯基的鏈長度可能影響該基團充當(dāng)與鄰近大分子的交聯(lián)劑的能力。特定實施方式在本發(fā)明的特定實施方式中，分子骨架通過包含如下步驟的方法來制備a)提供α，β -烯屬不飽和化合物與包含至少兩個羥基的胺的加成產(chǎn)物。優(yōu)選地，分子骨架通過如下步驟進一步改性b)利用烯屬不飽和化合物，特別是烯屬不飽和羧酸、烯屬不飽和羧酸鹽、烯屬不飽和羧酸酐、烯屬不飽和羧酸酯或烯屬不飽和酰鹵，來酯化該加成產(chǎn)物的至少一部分羥基。優(yōu)選的是，在步驟a)中添加的羥基官能胺的量應(yīng)不足以達到相對于烯屬不飽和化合物中的烯屬不飽和基團的量的化學(xué)計量比。這導(dǎo)致在大分子骨架上的所需的Michael 型受體基團的形成，所述Michael型受體基團能夠參與Michael型反應(yīng)，以添加官能片段， 包括親水片段。在特定實施方式中，胺對烯屬不飽和羧酸的摩爾比為小于0.99，具體地為小于 0. 98，更具體地為小于0. 95，甚至更具體地為小于0. 90或小于0. 85。該比值通常為至少 0.5，在具體實施方式
中，其可以低至0.3或甚至低至0. 1。除了控制包含Michael型供體基團的官能片段的摩爾量之外還通過控制胺對烯屬不飽和羧酸的摩爾比，可以控制并對于所需要的功能要求定制本發(fā)明的大分子的所得架構(gòu)。得自步驟a)的加成產(chǎn)物被用于在步驟b)中通過利用烯屬不飽和羧酸(或其衍生物)對加成產(chǎn)物的羥基的酯化來制備支化的大分子骨架。在步驟b)中形成的所得烯屬不飽和酯可以在另一步驟a)中與包含至少兩個羥基的胺進行(進一步的)Michael型加成反應(yīng)。所得的加成產(chǎn)物可以在另一步驟b)中如前面所述一樣被酯化。因此，可以利用每一次反應(yīng)a)和b)的循環(huán)增加官能基團(不飽和基團/羥基基團)的數(shù)量，由此產(chǎn)生具有所需數(shù)量的反應(yīng)性位點的大分子骨架，其中，所述反應(yīng)性位點能夠進行親水片段和其他官能片段的Michael型加成并且能夠在涂層組合物的固化時交聯(lián)。在該實施方式的優(yōu)選方面，步驟a)的胺由下式表示Rx-NH-Ry,其中，Rx和Ry獨立地選自由羥基化的烴組成的組。優(yōu)選地，Rx和/或Ry獨立地選自羥基-烷基片段和聚醚-醇片段。在該實施方式的特別優(yōu)選的方面，可以形成本發(fā)明的大分子的核的合適烯屬不飽和化合物可以選自由如下化合物組成的組(聚)乙二醇二(甲基)丙烯酸酯和(聚)丙二醇二(甲基)丙烯酸酯。這樣的化合物有利地產(chǎn)生對于給定的分子質(zhì)量具有低粘度和/ 或表現(xiàn)出良好粘附性能的液體大分子。如果需要的話，這樣的大分子可以用水稀釋，以進一步降低粘度?？梢杂米骱朔肿拥倪m宜的多官能(例如，二、三或四或更高官能度)的烯屬不飽和化合物可包括- 二丙二醇二丙烯酸酯(DPGDA)，-三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA)，-二乙二醇二丙烯酸酯，-脂族二醇的二(甲基)丙烯酸酯，諸如1，6_己二醇二(甲基)丙烯酸酯，新戊二醇二丙烯酸酯(NPGDA)，和/或丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)，
-雙酚A二(甲基)丙烯酸酯，-乙氧基化和/或丙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯，-新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯，-乙氧基化和/或丙氧基化新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯，-三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯；-烷氧基化的(例如乙氧基化和/或丙氧基化)三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸-丙三醇三(甲基)丙烯酸酯；-烷氧基化的(例如乙氧基化和/或丙氧基化)丙三醇三(甲基)丙烯酸酯；-三(羥烷基)異氰脲酸酯三(甲基)丙烯酸酯，諸如其中羥烷基是2-羥乙基的那些；-季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯；-烷氧基化的(例如乙氧基化和/或丙氧基化)季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯；-季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯；- 二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯；-烷氧基化的(例如乙氧基化和/或丙氧基化)季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯。具有四個(甲基)丙烯酸酯基團的化合物可以提供具有四個可以參與Michael型加成的不飽和鍵的酯(作為核分子)。與該特定實施方式相關(guān)的進一步的細(xì)節(jié)可以在W02009/037345中找到，用于工藝步驟b)中的具體優(yōu)選的烯屬不飽和羧酸化合物被包含于第6頁第19-33行。本發(fā)明還涵蓋根據(jù)上述方法生產(chǎn)的分子骨架。雖然前述涉及發(fā)散合成，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解適用于本發(fā)明的樹枝狀聚合物也可以用收斂方法合成。這是指從外圍，即優(yōu)選從PEO開始的合成。在另一優(yōu)選的實施方式中，用于本發(fā)明的該實施方式中的樹枝狀聚合物是基于超支化聚酯酰胺的。適用于本發(fā)明的目的的具有各種核和各種端基的超支化聚酯酰胺被公開于 W01999/016810，W02000/056804, W02000/058388, W02003/097959 和 W02007/098889。適用于本發(fā)明的目的的具有醇端基或改性端基的超支化聚酯酰胺被公開于 W01999/016810，具體在第1頁至第16頁，其通過引用被包含于此。適用于本發(fā)明的目的的具有酯烷基酰胺-酸端基或改性端基的超支化聚酯酰胺被公開于W02000/056804，具體在第1頁至第10頁，其通過引用被包含于此。適用于本發(fā)明的目的的具有二烷基酰胺端基的超支化聚酯酰胺被公開于 W02000/058388，具體在第1頁至第12頁，其通過引用被包含于此。適用于本發(fā)明的目的的其中羥基官能化合物如聚乙二醇或聚丙二醇被引入作為端基的超支化聚酯酰胺被公開于W02003/097959，具體在第1頁至第3頁，其通過引用被包含于此。適用于本發(fā)明的目的的具有雜環(huán)端基的超支化聚酯酰胺被公開于 W02007/098889，具體在第1頁至第19頁，其通過引用被包含于此。在任何超支化聚酰胺包含季胺基團的情況下，這些聚酰胺可以通過各種酸質(zhì)子化，或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)過程如例如Jerry March, Advanced organic chemistry,4th edition，Wiley-Interscience p. 411f中所述的利用常規(guī)季銨化試劑進行季銨化。在一個超支化聚合物中的上述端基的各種不同組合也是可以的。適用于本發(fā)明的大分子用作涂層材料。為此，這些大分子優(yōu)選具有合適的成膜特性。本發(fā)明包括包含親水聚合物支鏈和疏水聚合物支鏈的大分子。優(yōu)選地，新型的樹枝狀聚合物包含疏水核和親水外圍。涂層材料可以利用各種濕涂技術(shù)涂覆到基材上，例如噴涂，浸涂，墨水印刷，在模制基材之前在模子上噴涂，可選地在模制基材之前利用聚合物共混。用于定制涂層材料功能件的系統(tǒng)在本發(fā)明的另一實施方式中，提供了用于定制涂層材料的功能性的系統(tǒng)，所述定制包括如下步驟(A)提供如前面所述的涂層材料，其中所述大分子包含至少一個能夠進行 Michael型受體基團和Michael型供體基團之間的Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團；(B)針對預(yù)定的規(guī)定評估涂層材料的功能性能；(C)基于步驟(B)中所評估的功能性能，添加官能片段以與至少一個反應(yīng)性基團的至少一部分反應(yīng)；以及(D)重復(fù)步驟(B)和(C)，直至涂層材料的功能性能滿足預(yù)定的規(guī)定。該系統(tǒng)有利地允許涂層材料針對具體應(yīng)用的需要來定制。此外，該系統(tǒng)允許涂層材料可以針對工藝中的改變或變化(可能由于設(shè)計(例如基材的變化)或由于工藝中的不規(guī)則變化(不合規(guī)格的基材或生物結(jié)垢流體)而發(fā)生)而被相應(yīng)調(diào)節(jié)。對于使用中遇到的具體條件而優(yōu)化功能性的能力允許更好的涂層性能。實際上，較之將涂層規(guī)格基于結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)(例如，組成)更好的是，涂層配制品能夠被定制以滿足規(guī)定的功能性能，從而為終端用戶提供更好的性能保證。這在其中不滿足功能要求可能具有嚴(yán)重后果的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中是特別重要的。為了允許本發(fā)明的大分子能夠被定制，大分子骨架優(yōu)選包含相對于計劃數(shù)量的官能片段過量的Michael型反應(yīng)位點，從而保證所得的大分子具有至少一個Michael型反應(yīng)性基團，使得大分子骨架的官能度可以通過添加進一步的官能片段被進一步調(diào)節(jié)。實際上， 倘若大分子骨架不必受限于連接至少一個官能片段所需的預(yù)定的Michael反應(yīng)數(shù)量，具有大量Michael型反應(yīng)性基團的大分子骨架具有能夠被用于各種應(yīng)用的優(yōu)點。^a本發(fā)明中將被涂布的表面可以是大量不同類型的表面，即用于可能接觸生物流體的任何東西。通常，這涉及金屬、合成材料諸如塑料以及玻璃。金屬包括所有類型的金屬，包括合金和金屬氧化物。塑料包括聚烯烴、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、氟聚合物、 硅彈性體以及任意共聚物。玻璃通常是指浮法玻璃、硼硅酸鹽玻璃等。各種基材都可在本發(fā)明的方法中用作基材。適當(dāng)?shù)幕氖抢缙教沟幕驈澢摹?剛性的或柔性的基材，包括例如如下材料的膜聚烯烴類，如聚乙烯(PE)、低密度聚乙烯 (LDPE)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、 交聯(lián)聚乙烯(XLPE)、聚丙烯(PP)、聚甲基戊烯(TPX)、聚丁烯(PB)、聚異丁烯(PIB)、聚苯乙烯(PS)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氯乙烯(PVDC)、聚降冰片烯；聚丙烯酸酯類，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)；聚丁二烯丙烯腈(PBAN)、 聚丙烯酰胺(PAM)、聚苯硫醚(PPS)、聚苯醚(PPO)；聚酯類，諸如聚對苯二甲酸乙二醇酯 (PET)、聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚(對苯二甲酸環(huán)己基二甲醇酯)(PCTA)、聚對苯二甲酸環(huán)己基二甲醇·乙二醇酯(PCTG)、聚對苯二甲酸乙二醇· 二醇酯(PETG)、聚對苯二甲酸三亞甲基酯；聚砜類，如聚砜(PSU)、聚芳基砜(PAQ、聚醚砜(PES)、聚苯基砜(PPS)；聚酰胺，如 PA11、PA12、PA 66、PA6、PA46、PA6-共 _PA66、PA610、PA69、聚鄰苯二甲酰胺(PPA)、 雙馬來酰亞胺(BMI)；脲甲醛(UF)；纖維素類，如醋酸纖維素、醋酸纖維素丁酸酯、醋酸纖維素丙酸酯、乙基纖維素、纖維素丙酸酯；聚氨酯類，如聚氨酯(PU)、聚異氰尿酸酯(PIR)；含氟聚合物類，如氟聚合物(FE)、聚四氟乙烯(PTFE)、乙烯-氯三氟乙烯(ECTFE)；聚碳酸酯 (PC)、聚乳酸(PLA)、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮(PEK)、聚酯碳酸酯； 共聚物，如丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABQ、乙烯醋酸乙烯酯、乙烯乙烯醇、乙烯丙烯酸N- 丁基酯、聚酰胺-酰亞胺；或無定形固體，例如玻璃；或結(jié)晶材料，諸如硅或砷化鎵。還可以使用金屬基材，諸如鈦和鋼。優(yōu)選的基材包括聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氯乙烯、聚酰亞胺、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、尼龍、硅酮橡膠、聚降冰片烯、玻璃、鈦、鋼及其組合。所述基材優(yōu)選能夠被成型為例如生物樣品(例如血液)收集管、微滴定板、微流體裝置、生物傳感器、細(xì)胞培養(yǎng)瓶和碟、微型管、PCR管、分離過濾器、吸液管頭等。優(yōu)選地，被涂布的基材是合成的、疏水的表面。在本發(fā)明的上下文中，疏水的表面可被認(rèn)為具有大于45°并且更典型地大于90°的與水的接觸角。本發(fā)明包括被提供有包含如前所述的樹枝狀分子的親水涂層的疏水表面。該表面可以屬于各種各樣的(包括大的結(jié)構(gòu)如船體到小的結(jié)構(gòu)諸如導(dǎo)管)用于接觸生物流體的任何物體。本發(fā)明特別適于用于實驗室裝置，例如吸液管、管子、容器等，諸如各種實驗室收集和試樣管、醫(yī)學(xué)收集管、微滴定板、微流體芯片、醫(yī)學(xué)裝置和生物傳感器。本發(fā)明特別適用于一次性裝置。涂層的應(yīng)用包括具有抗生物結(jié)垢性或抗血栓生成性的涂層、具有消炎性能的涂層、抗微生物涂層、防止生物膜的形成的涂層、用于生物接受器的涂層、用于生物傳感器的涂層、用于血液收集管的疏血涂層以及具有防霧性能的血液接觸裝置涂層。涂層還可以被涂覆到物體上，以提高物體的被水性溶液的潤濕性。本涂層可以被有利地用于生物樣品(例如血液)收集管、微滴定板、微流體裝置、 生物傳感器、細(xì)胞培養(yǎng)瓶和碟、微型管、PCR管、分離過濾器、吸液管頭等。本涂層還可用于醫(yī)學(xué)裝置，諸如導(dǎo)管、植入物、支架等等。本涂層的優(yōu)選用途包括血液收集管(例如Vacutainers )以及微滴定板。利用該方法，可以獲得適用于各種應(yīng)用的各種涂層組合物。本發(fā)明的涂層材料所提供的抗生物結(jié)垢保護也可以是各種各樣的。這一般涉及蛋白質(zhì)、多肽、核酸、酶、抗體、前述的細(xì)菌混合物、血液、尿液、唾液的非特異性粘附。生物流體可以就是天然水，例如船體的水下部分遇到的水，可以是在醫(yī)學(xué)裝置的體內(nèi)應(yīng)用期間的任何體液，或在體外使用時或在試管中使用時的任何體液?；蛘?，其可以是包含生物分子的任何(通常水性的)溶液或懸浮液，例如用于診斷、分析或合成實驗室中要進行的測試。
當(dāng)被用作抗生物結(jié)垢涂層時，本發(fā)明的大分子起到減少(優(yōu)選地抑制)生物材料到被涂表面上的非特異性吸附的作用。這意味，當(dāng)與在未涂布表面上的非特異性生物材料吸附相比，被吸附的生物材料的濃度更低。優(yōu)選地，該相對減少大于80%，更優(yōu)選大于 90%，最優(yōu)選大于95%。這可以用簡單的測試來確定提供包含已知生物分子例如蛋白質(zhì)的溶液或懸浮液的水性流體；將被測試的表面以標(biāo)準(zhǔn)化的尺寸浸入流體標(biāo)準(zhǔn)化的時間長度；從流體取出表面；以及確定流體中保留的生物分子的濃度。在前文中，適用于本發(fā)明的大分子大部分被認(rèn)為包含用于連接到表面上的疏水片段。在抗生物結(jié)垢涂層中使用大分子的另一優(yōu)點是可被提供的材料的廣泛的多功能性。因此，諸如偶聯(lián)劑和離子鍵合的構(gòu)思也可以被包括在大分子中。就抗生物結(jié)垢而言大分子的一般優(yōu)點是可以包括高密度的親水片段。這與例如包含同樣的親水片段的嵌段共聚物相比是有利的。在此方面，包含大分子的成膜組合物作為抗生物結(jié)垢涂層的用途，特別是如上所述的大分子，優(yōu)選具有末端PEO鏈的大分子。本發(fā)明還涉及一種用于為基材提供非生物結(jié)垢涂層的方法，所述方法包括如下步驟(a)提供包含如前所述的涂層材料的成膜配制品；(b)利用任何合適的涂覆方法，例如噴涂、浸涂、抽吸涂布、墨涂，將所述配制品涂覆到基材上；(c)蒸發(fā)基本所有揮發(fā)物；(d)利用任何合適的交聯(lián)技術(shù)如UV固化、電子束固化、熱固化，進行交聯(lián)。將會理解的是，用于提供成膜配制品(涂層組合物)的通用技術(shù)是已知的。上述配制品通常包含如前所述的大分子以及合適的溶劑或稀釋劑。下面通過實施例進一步說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此。
實施例實施例1-6以及對比例A，B和CMMJeffamine M-1000 (Huntsman)是大約IkDa的聚醚單胺，其氧化丙烯(PO) /氧化乙烯(EO)比為3/19。溶劑甲苯和甲醇購自Merck Chemicals.自由基引發(fā)劑1_羥基環(huán)己基苯基甲酮得自Sigma Aldrich0基于1，6_己二醇二丙烯酸酯(HDDA)的超支化丙烯酸酯官能低聚物和超支化的三羥甲基丙烷(15)乙氧基化三丙烯酸酯(TMPEO)根據(jù)W02009/037345所述的方法由DSM制備。這些超支化丙烯酸酯官能低聚物經(jīng)由Michael加成制備，得到超支化的聚酯胺丙烯酸酯。反應(yīng)的第一步是二乙醇胺與HDDA或TMPEO核的丙烯酸酯的Michael加成，隨后是丙烯酸與新引入的羥基的縮合(示意圖1)。通過對新形成的丙烯酸酯再次進行同一措施，可以發(fā)生支化，得到更高的總支化度。TMPEO的超支化的產(chǎn)物被確定為包含每分子平均6. 2個丙烯酸酯，并且對于超支化HDDA，該值為每分子平均6. 4個丙烯酸酯。
權(quán)利要求
1.一種適于為基材提供抗生物結(jié)垢涂層的涂層材料，所述涂層材料含有包含如下的大分子(A)大分子骨架，其包含能夠進行Michael型受體基團和Michael型供體基團之間的 Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團，(B)至少一個連接到所述大分子骨架上的官能片段，所述至少一個官能片段包含親水片段，其中所述官能片段可衍生自涉及所述大分子骨架上的所述反應(yīng)性基團和反應(yīng)性親水片段的Michael型反應(yīng)，以及(C)至少一個能夠交聯(lián)所述涂層材料的片段。
2.如權(quán)利要求1的涂層材料，其中，所述能夠交聯(lián)所述涂層材料的片段包含在所述大分子骨架中或是連接到所述大分子骨架上的額外官能片段。
3.如權(quán)利要求1或2的涂層材料，其中，所述反應(yīng)性親水片段包含親水片段和Michael 型供體基團，并且所述大分子骨架上的所述反應(yīng)性基團包含Michael型受體基團。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項的涂層材料，其中，所述Michael型供體基團包括選自由氮、磷、砷、氧、硫、錫、硒及其組合組成的組的供體原子。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項的涂層材料，其中，所述反應(yīng)性親水片段包含(A)包含含有氮供體原子的Michael型供體基團的反應(yīng)部；以及(B)包含位于處在與所述供體基團相反一端的外圍部分中的聚(氧化乙烯)基團的親水部。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項的涂層材料，其中，所述大分子骨架和反應(yīng)性親水片段上的Michael型受體基團與Michael型供體基團的比例使得在完成涉及所述大分子骨架和反應(yīng)性親水片段的所述Michael型反應(yīng)完成之后，所述大分子包含至少一個能夠交聯(lián)所述涂層組合物的殘余Michael型反應(yīng)性基團。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項的涂層材料，其中，所述大分子骨架包括基于環(huán)狀酸酐或二羧酸以及羥基烷基胺和/或酯支化基團的構(gòu)建塊。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項的涂層材料，其中，所述大分子骨架可衍生自烯屬不飽和化合物和包含至少兩個羥基的胺。
9.如權(quán)利要求8的涂層材料，其中，所述胺由下式表示Rx-NH-Ry,其中，Rx和Ry獨立地選自由羥基化的烴組成的組。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項的涂層材料，其中，所述親水片段包含親水聚合物支鏈。
11.包含非生物結(jié)垢涂層的制品，所述非生物結(jié)垢涂層包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項的涂層材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項的涂層材料在抗生物結(jié)垢涂層中用途，其中，所述生物結(jié)垢是指蛋白質(zhì)、多肽、核酸、酶、抗體、細(xì)胞和微生物、上述的混合物和血液的非特異性粘附
13.一種用于為基材提供非生物結(jié)垢涂層的方法，所述方法包括如下步驟(a)提供包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的涂層材料的成膜配制品；(b)將所述配制品涂覆到基材上；(C)蒸發(fā)基本所有揮發(fā)物；以及 (d)交聯(lián)所述涂層。
14.用于定制涂層材料的功能性的系統(tǒng)，所述定制包括如下步驟(A)提供根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的涂層材料，其中所述大分子包含至少一個能夠進行Michael型受體基團和Michael型供體基團之間的Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團；(B)針對預(yù)定的規(guī)定評估所述涂層材料的功能性能；(C)基于步驟(B)中所評估的功能性能，添加官能片段以與所述反應(yīng)性基團的至少一部分反應(yīng)；以及(D)重復(fù)步驟(B)和(C)，直至所述涂層材料的功能性能滿足所述預(yù)定的規(guī)定。
15.如權(quán)利要求1-10中任意一項所限定的大分子在抗生物結(jié)垢涂層中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適于為基材提供抗生物結(jié)垢涂層的涂層材料，所述涂層材料含有包含如下的大分子(A)大分子骨架，其包含能夠進行Michael型受體基團和Michael型供體基團之間的Michael型反應(yīng)的反應(yīng)性基團，(B)至少一個連接到所述大分子骨架上的官能片段，所述至少一個官能片段包含親水片段，其中所述官能片段可衍生自涉及所述大分子骨架上的所述反應(yīng)性基團和反應(yīng)性親水片段的Michael型反應(yīng)，以及(C)至少一個能夠交聯(lián)所述涂層材料的片段。
文檔編號C09D201/00GK102361941SQ201080013563
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者帕斯卡·約瑟夫·保羅·布司肯斯, 延斯·克里斯托·蒂斯, 德·龍尼·里克, 邱軍, 雅各布斯·阿德里恩·安東尼厄·沃梅嵐 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司