專利名稱：環(huán)上取代的2-氨基-1，2，3，4，-四氫化萘，3-氨基二氫苯并吡喃3-氨基二氫苯并噻喃的制作方法
在過去的幾年里人們已經(jīng)清楚地了解到神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-羥基色胺-5HT)直接或間地與一些生理現(xiàn)象有聯(lián)系，其包括食欲、記憶力、溫度調(diào)節(jié)、睡眠、性行為、憂慮、抑郁癥和幻覺行為[Glennon，R.A.，J.Med.Chem.30，1(1987)]。
人們已經(jīng)知道存在有多種類型的5-HT受體，這些受體被類分為5-HT1，5-HT2和5-HT3受體，并具有被進(jìn)一步分類的亞類形式5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C和5-HT1D。
已選出的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(2-氨基四氫化萘)和3-氨基二氫苯并吡喃表明在5-HT1A受體上具有結(jié)合親和性。
1989年2月27日申請的序號為315750的共同懸而未決的申請描述了一些在8位上被甲?；⑶杌?、鹵素、羥甲基、羧酰氨基、羧基或烷氧羰基取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。這些化合物被認(rèn)為在5-HT1A受體上具有高結(jié)合親和性。在EPO專利申請272534號中也描述了其中8位被甲酰基取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。此外，在1989年2月27日遞交的另一份序號為315752的共同懸而未決的申請中描述了其它的被硫化物，亞砜和砜在8位上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和在5位上取代的3-氨基二氫苯并吡喃。這些化合物也被認(rèn)為在5-HT1A受體上具有結(jié)合親和性。
在1989年11月29日公開的歐洲專利申請343830號中描述了另一組2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。這些化合物在2位上帶有一個哌嗪基或高哌嗪基部分，與前面提到的1，2，3，4-四氫化萘不同，它們對5-羥色胺受體未顯示親合性，相反卻抑制了5-羥色胺的再吸收。現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了另一組化合物，由于它們的5-HT1A促效藥活性，它們可用于治療例如性機(jī)能失調(diào)、焦慮癥、抑郁癥、強迫性觀念和行為、認(rèn)知機(jī)能失調(diào)、嘔吐、藥物濫用、高血壓、酸性分泌物過量、和吃機(jī)能失調(diào)如厭食等疾病。
本發(fā)明提供了新的環(huán)上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和3-氨基二氫苯并吡喃，它們是5-HT1A受體的選擇性促效藥。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明指的是下式化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中R是C1-C4烷基、C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基;
R3是氫，或R和R3連起來為式-CH2CH2CH2-的二價鍵基團(tuán);
R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4烯基、環(huán)丙基甲基、芳基(C1-C4-烷基)、-COR4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6;
n是1至4的整數(shù);
R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分別是氫、C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，但當(dāng)R5或R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫;
X是-CH2-，-O-，-S-，
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)，取代的芳基(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基取代的甲基或C3-C7環(huán)烷基。
本發(fā)明還提供了一種藥物配方，其包括下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，還包括藥學(xué)上可接受的載體，稀釋或賦形劑。
其中R是C1-C4烷基、C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基;
R3是氫;或R和R3連起來為一式-CH2CH2CH2-的二價基團(tuán);
R1是氫，C1-C4烷基，C3-C4烯基，環(huán)丙基甲基，芳基(C1-C4烷基)，-COR4，-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6;
n是1至4的整數(shù);
R4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分別是氫，C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，但當(dāng)R5或R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫;
x是-CH2-，-O-，-S-，
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)，取代的芳基(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基取代的甲基或C3-C7環(huán)烷基。
本發(fā)明更進(jìn)一步的內(nèi)容是一種在5-HT1A受體上引起生物反應(yīng)的方法。更詳細(xì)地說，這些更進(jìn)一步的內(nèi)容是治療哺乳動物的那些通過刺激5-HT1A受體而能得到治療的各種的機(jī)能失調(diào)的方法。這些機(jī)能失調(diào)中包括焦慮癥，抑郁癥，性機(jī)能失調(diào)，強迫性觀念和行為，高血壓，酸性分泌物過量和吃機(jī)能失調(diào)。
這些方法中的任何一個都是使用下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中R是C1-C4烷基，C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基;
R3是氫;或R和R3連起來為一式-CH2CH2CH2-的二價基團(tuán);
R1是氫，C1-C4烷基，C3-C4烯基，環(huán)丙基甲基，芳基(C1-C4烷基)，-COR4，-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6;
n是1至4的整數(shù);
R4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分別是氫，C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，但當(dāng)R5或R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫;
X是-CH2-，-O-，-S-，
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)，取代的芳基(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基取代的甲基或C3-C7環(huán)烷基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，術(shù)語“C1-C4烷基”指的是帶有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈，這些C1-C4烷基基團(tuán)是甲基，乙基、正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
術(shù)語“C1-C8烷基”指的是帶有1至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈。其中包括的基團(tuán)有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基，正庚基;3-己基戊基、2-甲己基，2、3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲庚基等等。
術(shù)語“C1-C4烷氧基”指的是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基和仲丁氧基中的任何一個。
術(shù)語“芳基”指的是芳香性的碳環(huán)結(jié)構(gòu)。這種環(huán)結(jié)構(gòu)的例子有苯基，萘基等等。
術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”指的是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“芳基(C1-C4烷基)”指的是一個芳香性的碳環(huán)結(jié)構(gòu)被連在一個C1-C4烷基基團(tuán)上。這種基團(tuán)的例子有芐基，苯基乙基，α-甲基芐基，3-苯基丙基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，4-苯基丁基，等等。
術(shù)語“C2-C4烯基”指的是帶有2至4個碳原子并含有一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。其中包括的基團(tuán)有乙烯基，1-甲基乙烯基，2-甲基乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丁烯基，1-甲基烯丙基，2-甲基烯丙基，等等。
對于本發(fā)明來說，術(shù)語“C3-C4烯基”特別指的是烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基和2-甲基烯丙基中的任何一個。
另外，C1-C8烷基，芳基和芳基(C1-C4烷基)基團(tuán)可以被一個或兩個基團(tuán)取代，典型的芳基和/或烷基取代基有C1-C3烷氧基，鹵素，羥基，C1-C3硫代烷基，等等。而且，芳基和芳基(C1-C4烷基)基團(tuán)也可以被C1-C3烷基或三氟甲基基團(tuán)取代。
在上文中，術(shù)語“C1-C3烷基”指的是甲基，乙基，正丙基和異丙基中的任何一個，術(shù)語“C1-C3烷氧基”指的是甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙氧基中的任何一個;術(shù)語“鹵素”指的是氟，氯溴和碘中的任何一個;術(shù)語“C1-C3硫代烷基”指的是甲硫基，乙硫基，正丙基硫基和異丙基硫基中的任何一個。
取代的C1-C8烷基的例子有甲氧基甲基，三氟甲基，6-氯代己基，2-溴代丙基，2-乙氧基-4-碘代丁基，3-羥基戊基，甲硫基甲基，等等。
取代的芳基的例子有對-溴代苯基，間-碘代苯基，對-甲苯基，鄰-羥基苯基，β-(4-羥基)萘基，對-(甲硫基)苯基，間-三氟甲基苯基，2-氯-4-甲氧基苯基，α-(5-氯)-萘基，等等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子有對-氯代芐基，鄰-甲氧基芐基，間-(甲硫基)-α-甲基芐基，對3-(4’-三氟甲基苯基)-丙基，鄰-碘代芐基，對-甲基芐基，等等。
雖然本發(fā)明的所有化合物都可用于治療各種的機(jī)能失調(diào)，根據(jù)它們對哺乳動物5-HT11A受體的活化能力，有些化合物是優(yōu)選的。
這樣，雖然其中的A是
的化合物本身具有活性，但在本文中它們的主要目的是作為那些其中的A是
的化合物的中間體，因此后者是優(yōu)選的。
另外，R和R1兩者優(yōu)選都是C1-C4烷基，且更優(yōu)選的是兩者都是正丙基。
x優(yōu)選是-CH2-。
R2優(yōu)選是C1-C8烷基，較優(yōu)選是C1-C5烷基，最優(yōu)選的是R2是叔丁基。
本發(fā)明化合物具有一個不對稱碳原子，其在下式中用一個星號標(biāo)記的碳原子來表示
因此，每個化合物都以其各自的d-和1-立體異構(gòu)體形式存在，也可以從這些異構(gòu)體的外消旋混合物形式存在。因此，本發(fā)明化合物不僅包括d1-外消旋物，而且也包括它們各自的具有旋光活性的d-和1-異構(gòu)體。
正如本文上文提到的，本發(fā)明包括通過上式其中A是
所限定的化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
由于本發(fā)明化合物是胺，它們性質(zhì)是堿性的，因此可以與一些無機(jī)的和有機(jī)的酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。由于本發(fā)明化合物游離胺在室溫下是油狀物，為了便于處理和用藥，最好將游離胺轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，因為后者在室溫下通常是固體。一般用來形成這些鹽的酸是無機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等，和有機(jī)酸，例如馬來酸，富馬酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對-溴代苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。因此這些藥學(xué)上可接受的鹽的例子有硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，延胡索酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，r-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽。甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽，等等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是那些與無機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，和那些與有機(jī)酸如馬來酸形成的鹽。
另外，這些鹽中的一些鹽可以與水或有機(jī)溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也是本發(fā)明的化合物。
下列化合物進(jìn)一步說明了本發(fā)明范圍內(nèi)所期望的化合物2-(二正丙基氨基)-8-乙?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-乙基氨基-8-苯甲?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-(N甲基-N-芐基氨基)-8-異丁?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-二烯丙基氨基-8-苯基乙?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-二乙基氨基-8-(對-甲氧基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二-正丙基氨基)-8-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-芐基甲基氨基-8-庚?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二-正丙基氨基)-8-(α-甲基丙?；?-1，2，3，4-四氫化萘;
2-二甲基氨基-8-環(huán)己基羰基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二-環(huán)丙基甲基氨基)-8-(α-甲基丙?；?-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二-正丙基氨基)-8-(對-氯代苯基乙?；?硫代-1，2，3，4-四氫化萘;
2-乙基氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-正丁基氨基-8-(α，α-二甲基丙?；?-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二-正丙基氨基)-8-[β-(4′-甲氧基苯基)丙酰基]-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二-正丙基氨基)-8-(α，α-二甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氫化萘;
3-(二-正丙基氨基)-5-乙?；?二氫苯并吡喃，等等。
本發(fā)明化合物可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。其中X是-CH2-和R3是氫的化合物最好通過8-溴代-2-四氫萘酮的制備來合成。然后8-溴代-2-四氫萘酮用所需的胺進(jìn)行還原胺化，生成所需的2-氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘中間體。然后對8-溴代中間體進(jìn)行處理，直接生成所需的產(chǎn)物，或通過其中8位上的基團(tuán)是R2CH(OH)-的相應(yīng)化合物生成所需的產(chǎn)物。
這些反應(yīng)的反應(yīng)式如下A.8-溴代-2-四氫萘酮的合成
C.通過鋰化，對溴代環(huán)取代基的置換
D.羰基衍生物向本發(fā)明化合物的轉(zhuǎn)換
如上文所述，8-溴代-2-四氫萘酮是中間體，當(dāng)還原胺化，以及通過鋰化，用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚頃r，其生成本發(fā)明化合物。例如，當(dāng)反應(yīng)使用一個醛時，所生成的產(chǎn)物，雖然其本身具有活性，但一般它都是式Ⅰ(A是＝CHOH)的中間體，用來制備最終產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)使用的是一個酯時，產(chǎn)物就是最終產(chǎn)物本身(A是＝C＝O)。
四氫萘酮可通過任何廣泛認(rèn)可的方法獲得。例如，它們可以通過適當(dāng)?shù)丨h(huán)上取代的苯基乙酰氯與乙烯，在有氯化鋁的存在下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)來制備。
四氫萘酮一旦形成，即可通過使用所選擇的胺進(jìn)行簡單的還原胺化，被轉(zhuǎn)化成2-氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘，其用作生成本發(fā)明化合物的中間體。四氫萘酮首先與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的烯胺，然后烯胺用硼氫化鈉還原成四氫化萘。
2-氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘通過經(jīng)使用烷基鋰，優(yōu)選正丁基鋰，進(jìn)行鋰化反應(yīng)而生成鋰中間體，可被用來生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。該反應(yīng)活性的鋰中間體再用適當(dāng)?shù)聂驶衔锾幚?，或直接生成酮，或生成酮的前體。由此，用化合物R2COZ，其中Z是鹵素，烷氧基、羥基、芳氧基，-S-(C1-C3烷基)，-OCO2R’，
等，處理8-鋰-1，2，3，4-四氫化萘，通過后處理，將生成所需的酮。
另一種方法是，用二氧化碳處理8-鋰-1，2，3，4-四氫化萘，然后用有機(jī)鋰試劑，例如甲基鋰，處理生成的羧化物，給出相應(yīng)的酮。進(jìn)一步可供選擇的合成步驟是8-鋰-1，2，3，4-四氫化萘與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)得式Ⅰ的醇(A＝CHOH)，其繼續(xù)被氧化成酮。也可以通過將合適的有機(jī)金屬試劑(R2M其中M是Li，Mgw，Znw等，W是適當(dāng)?shù)柠u化物)加入到8-甲酰基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘中制備上述的醇。8-甲?；?2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘是通過將8-鋰-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘加入到二甲基甲酰胺中，并用水處理生成的產(chǎn)物來制備的。
在另一方法中，8-溴代-2-四氫萘酮首先被保護(hù)起來，并如上所述將溴取代基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)耐?。脫保護(hù)后，將生成的8-酰基-2-四氫萘酮還原胺化成本發(fā)明的化合物。
在前述的反應(yīng)中，8-鋰-1，2，3，4-四氫化萘可被相應(yīng)的Grignard試劑替換，以生成所需的產(chǎn)物。
其中x是氧的本發(fā)明化合物可通過還原胺化和溴置換而得到，如上文所述，但使用5-溴代-3-二氫苯并吡喃。后者可由間-溴代苯酚開始通過一系列反應(yīng)而制得。簡單地說，間-溴代苯酚與烯丙基溴在有碳酸鉀的存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成烯丙基3-溴代苯基醚。在有N，N-二甲基苯胺的存在下，將醚加熱，使其轉(zhuǎn)化成2-烯丙基-3-溴代苯酚。通過與氯代乙酸乙酯反應(yīng)，該苯酚被轉(zhuǎn)化成2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴代苯的乙基酯。通過用臭氧氧化，再進(jìn)行還原處理，烯丙基基團(tuán)被轉(zhuǎn)化成甲?；谆〈?，然后進(jìn)一步用Jones’試劑將其氧化成羧基甲基取代基，所得產(chǎn)物是(2-羧基甲基-3-溴代)苯氧基乙酸的乙基酯。用乙醇和氯化氫氣體將這個偏酯轉(zhuǎn)化成二乙基酯。在有叔丁醇鉀的存在下，這個二酯環(huán)化生成4-乙氧基羰基-5-溴代-3-二氫苯并吡喃酮和2-乙氧基羰基-5-溴代-3-二氫苯并吡喃酮的混合物。在有酸的存在下，通過加熱后者轉(zhuǎn)化成5-溴代-3-二氫苯并吡喃酮。
一個供選擇的且是較好的合成5-溴代-3-二氫苯并吡喃酮的方法涉及由(2-烯丙基-3-羧基甲氧基)溴代苯的乙基酯起始的一系列的反應(yīng)。用臭氧將溴代苯氧化，通過二甲基硫醚處理，使其形成(2-甲?；谆?3-羧基甲氧基)溴代苯的乙基酯。用Jones'試劑將甲?；谆〈M(jìn)一步氧化成羧基甲基，生成的產(chǎn)物是(2-溴代-6-乙氧基羰基甲氧基)苯基乙酸。用乙酸叔丁基酯和硫酸將該酸酯化成叔丁基酯，然后得到的二酯在有叔丁醇鉀的存在下環(huán)化成4-叔-丁氧基羰基-5-溴代-3-二氫苯并吡喃酮。然后，用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基基團(tuán)，生成所需的5-溴代-3-二氫苯并吡喃酮。
其中x是硫的本發(fā)明化合物可通過相應(yīng)的2-氨基-5-溴代-二氫苯并噻喃的溴的置換獲得，后者可由間-溴代苯硫酚起始，通過一系列反應(yīng)獲得。苯硫酚在堿中用β-氯代丙酸處理生成間-溴代苯基硫代丙酸。然后該酸與多磷酸一起環(huán)化，或與亞硫酰氯或光氣及一種Lewis酸一起環(huán)化，生成5-溴代-4-二氫苯并噻喃酮和7-溴代-4-二氫苯并噻喃酮的混合物。該二氫苯并噻喃酮混合物用例如硼氫化鈉進(jìn)行還原生成4-溴代-1，2-苯并噻喃，然后用有機(jī)過氧化物將其氧化成相應(yīng)的在3，4位上帶有環(huán)氧的亞砜。通過用-Lewis酸處理，形成5-溴代-3-二氫苯并噻喃酮亞砜，用二甲基硫醚，在有三氟乙酸酐，草酰氯，亞硫酰氯等的存在下，可將其還原成相應(yīng)的二氫苯并噻喃酮，或通過用合適的胺和硼氫化鈉處理將其還原胺化成3-氨基-5-溴代二氫苯并噻喃亞砜。后者用三氟乙酸酐還原成所需的3-氨基-5-溴代二氫苯并噻喃。
兩個附加的可供選擇的合成本發(fā)明化合物的方法是通過兩個新中間體進(jìn)行的，它們兩個都是本發(fā)明的一部分。兩個步驟中的起始物是前面所述的其中X，R，R1和R3如本文定義的溴代化合物。
在第一個步驟中，反應(yīng)是通過下式的三烷基甲錫烷基中間體進(jìn)行的。
其中R7是C1-C4烷基。
上述式Ⅲ化合物是通過相應(yīng)的溴代化合物與正丁基鋰反應(yīng)，然后用氯代三(C1-C4烷基)甲錫烷處理得到的鋰衍生物而制備的。
然后該甲錫烷基中間體在有合適的催化劑如二氯代雙(三苯基膦)鈀Ⅱ或二氯化鈀的存在下與?；确磻?yīng)。這個反應(yīng)描述于Yamamoto和yanagi，Chem.Pharm.Bull.30(6)，2003(1982)，Milstein和Stille，J.AM.Chem.Soc.100，3636(1978)和J.Org.Chem.44，1613(1979)中。
第二個附加步驟是通過下式的炔中間體進(jìn)行的
其中X，R，R1和R3定義如上，R8是氫，C1-C7烷基，C1-C7取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C3烷基)或取代的芳基(C1-C3烷基)。該步驟用于制備其中R2是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，芳基(C1-C4烷基)或取代的芳基(C1-C4烷基)的本發(fā)明化合物。
上述式Ⅳ化合物是通過下式的碘代化合物
與1-炔在合適的惰性溶劑中，并在有鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀或二氯化鈀的存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備的。
生成的炔在有合適的催化劑存在下，通過水合被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。合適的催化劑是，例如，質(zhì)子酸如HCl，HBr和H2SO4以及汞(Ⅱ)鹽。
本發(fā)明化合物還包括那些其中的基團(tuán)R和R3連起來表示-CH2CH2CH2-基團(tuán)的化合物。這些化合物可從相應(yīng)的溴-取代的四氫萘酮，二氫苯并吡喃酮或二氫苯并噻喃酮制備。
上述溴-取代的化合物與吡咯烷反應(yīng)形成相應(yīng)的3-吡咯烷基-1，2-二氫化萘，3-吡咯烷基苯并吡喃或3-吡咯烷基苯并噻喃。然后3-吡咯烷基化合物與丙烯酰胺反應(yīng)生成相應(yīng)的橋連3，4-位并含有-NH-CO-CH2-CH2-基團(tuán)的環(huán)狀酰胺。然后相繼將所得產(chǎn)物還原，先用HSiEt3和三氟乙酸還原3，4位的雙鍵，然后用B2H6或BH3·SMe2還原環(huán)酰胺的羰基。所得產(chǎn)物對本發(fā)明化合物來說是非常有用的中間體。該中間體是一個其中x是-CH2-，-S-或-O-，R1是氫，R和R3連起來表示式-CH2CH2CH2-基團(tuán)的化合物。此外，該中間體在1，2，3，4-四氫化萘(x＝-CH2-)的8位上或二氫苯并吡喃(x＝O)或二氫苯北噻喃(x＝S)的5位上含有一個溴取代基。
通過與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溴化物或碘化物反應(yīng)，上述中間體可被進(jìn)一步改變，將R1基團(tuán)從氫轉(zhuǎn)化成C1-C4烷基，烯丙基，環(huán)丙基甲基或芳基(C1-C4烷基)。
另外，在其中x是
的情況下，兩種化合物可從相應(yīng)的二氫苯并噻喃，通過在酸性介質(zhì)下，用NaIO4或過氧酸如過氧乙酸，間-氯代過氧苯甲酸等進(jìn)行氧化而獲得。
本發(fā)明外消旋物的具有旋光活性的異構(gòu)體也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。這些具有旋光活性的異構(gòu)體可從上面所述的它們各自的具有旋光活性的前體制備，或者通過將外消旋混合物折分來制備。這種拆分可在有拆分試劑的存在下，通過色譜法或反復(fù)結(jié)晶法來完成。特別有用的拆分試劑是d-和1-酒石酸，d-和1-二甲苯甲?；剖幔鹊?。
一個制備本發(fā)明化合物的具有旋光活性的異構(gòu)體的特別有用的方法是通過8-取代的-2-四氫萘酮，5-取代的-3-二氫苯并吡喃酮或5-取代的-3-二氫苯并噻喃酮來進(jìn)行的。這些中間體的任何一個可用具有旋光活性的α-苯乙基胺進(jìn)行還原性烷基化，然后通過認(rèn)可的工藝，如色譜法，分離所得的非對映體混合物。去除了α-苯乙基部分便生成了相應(yīng)取代的，具有旋光活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘，3-氨基-二氫苯并吡喃或3-氨基-二氫苯并噻喃。
消除苯乙基部分所必需的條件相當(dāng)嚴(yán)格，其可能導(dǎo)致完整的1，2，3，4-四氫化萘，二氫苯并吡喃或二氫苯并噻喃分子中心斷裂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用的特殊α-苯乙基胺是對-硝基-α-苯乙基胺時消除步驟可用溫和的多，且僅需要溫和的消除條件的高效方法來進(jìn)行。
對-硝基-α-苯乙基部分的消除是通過還原對-硝基基團(tuán)，然后酸催化溶劑分解所得的對-氨基-α-苯乙基部分來進(jìn)行的。硝基基團(tuán)的還原可通過多種還原劑，例如包括三氯化鈦，氫化鋁鋰或鋅/乙酸來完成，或通過催化氫化來完成。當(dāng)用水或醇處理還原產(chǎn)物的一鹽酸化物(或其它一堿性鹽)時，溶劑化的裂解是在室溫下進(jìn)行，在有些情況下，是在升溫的條件下進(jìn)行。一個消除對-硝基-α-苯乙基部分的特別適宜的條件是在甲醇中，用鉑催化劑對胺一鹽酸化物進(jìn)行氫化。
正如上文指出的，用作本發(fā)明化合物的特別有用的中間體的化合物是相應(yīng)的8-溴代化合物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用常規(guī)的工藝方法得不到具有旋光活性的8-溴代化合物，相應(yīng)它們都可以通過所述方法用對-硝基-α-苯乙基胺來制備。
被用作合成本發(fā)明化合物的起始物料的化合物均是已知化合物，并且很容易用本領(lǐng)域中普通專業(yè)人員，通常使用的標(biāo)準(zhǔn)方法來合成。另外，在上文中所描述的制備本發(fā)明化合物的每一步驟均是本領(lǐng)域中普通專業(yè)人員通常使用的被認(rèn)可的反應(yīng)。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是通過本發(fā)明的1，2，3，4-四氫化萘，二氫苯并吡喃，二氫苯并噻喃亞砜或二氫苯并噻喃砜與等摩爾量或過量的酸反應(yīng)而形成的。反應(yīng)物一般在互溶劑如乙醚或苯中混合，生成的鹽通常在大約1小時至10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，并可通過過濾分離。
下列實施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明化合物及其合成方法。不能以任何方式認(rèn)為這些實施例是對本發(fā)明范圍的限制，并且也不應(yīng)該如此認(rèn)為。
實施例12-二-正丙基氨基-8-戊?；?1，2，3，4-四氫化萘，草酸鹽的制備。
-78℃下，將正丁基鋰(3.5mmol，3.0ml，1.2M的己烷溶液)加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)的THF(10ml)溶液中。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌45分鐘，然后加入正戊醛(0.41ml，3.9mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘后，令反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并倒入稀HCl溶液中。得到的溶液用乙醚洗滌一次，將乙醚層棄掉。水層用NH4OH溶液堿化并用二氯甲烷萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，給出0.95g的粗產(chǎn)物。
通過硅膠快速色譜提純用帶有痕量的NH4OH的1∶1乙醚∶己烷洗脫，得到0.68g產(chǎn)物，MS(FD)m/e＝317。
將氯鉻酸吡啶嗡(0.9g，4.0mmol)和4 的分子篩(30g)加入到2-二-正丙基氨基-8-(1’-羥基-1-戊基)-1，2，3，4-四氫化萘(0.63g＝2.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌11/2小時，然后加入甲醇(50ml)使反應(yīng)驟冷。加入乙醚直到反應(yīng)物變混濁，將這個物質(zhì)加入到一個短的硅膠柱中并用乙醚洗脫。將洗脫液濃縮。繼續(xù)用10%甲醇的二氯甲烷液洗脫柱子，并將洗脫液濃縮得到一剩余物，將其用甲醇研制并通過硅藻土過濾。將濾液同由乙醚洗脫液得到的粗產(chǎn)物合并，濃縮。該物質(zhì)在快速硅膠柱上提純，用帶有痕量NH4OH的1∶3乙醚∶己烷洗脫，給出240mg的標(biāo)題化合物。MS(FD)m/c＝315。形成草酸鹽并從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，給出165mg的白色晶體。m.p.107-108.5℃。
元素分析理論值C，68.12;H，8.70;N，3.45;
實驗值C，67.85;H，8.67;N，3.41。
實施例22-二-正丙基氨基-8-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫化萘，氫溴酸鹽的制備。
將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于10mlTHF中，并將混合物冷卻至-78℃，之后加入2.2ml的正丁基鋰(1.6M的己烷液)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌40分鐘。加入三氟乙酸乙酯(0.42ml，3.5mmol)并使混合物溫?zé)嶂潦覝?，之后將其倒入水中，將pH值調(diào)至12，并用二氯甲烷萃取混合物。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后給出1.1g的剩余物。
剩余物在硅膠柱上提純，用含有痕量氫氧化銨的己烷和乙醚的3∶1混合物洗脫。將含有不純產(chǎn)物的餾份合并，得到240mg的混合物，其進(jìn)一步用硅膠柱處理來提純。將從第二次色譜提純得到的合適餾份與從第一次色譜提純得到的純餾份合并，得到240mg的產(chǎn)物。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽。并從乙酸乙酯和己烷的混合物中將鹽重結(jié)晶，得到150mg的標(biāo)題化合物，是一棕黃色固體，m.p.142-144℃。
元素分析理論值C，52.95;H，6.17;N，3.43;
實驗值C，53.19;H，6.08;N，3.35。
實施例32-二-正丙基氨基-8-丙?；?1，2，3，4-四氫化萘，草酸鹽的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(8.5g，27.4mmol)溶于80mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入25.7ml的正丁基鋰(1.6M的己烷液)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入2.4ml的丙醛(32.9mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后給出9.1g的黃色油狀物。
將該油狀物置于硅膠柱中，用含有痕量氫氧化銨的3%的甲醇二氯甲烷混合物洗脫。將合適的餾份合并，得到6.5g(82.0%)的2-二-正丙基氨-8-(1’-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫化萘，是一清亮油狀物。
將上述產(chǎn)物溶于250ml的二氯甲烷中，并同30mg的4
分子篩一起加入17.0g(78.7mmol)的氯鉻酸吡啶嗡(PCC)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入250ml的乙醚和硅藻土。將混合物倒在短的硅膠柱上，并用乙醚洗脫。加入甲醇以溶解褐色的泥狀沉積物，該物是向反應(yīng)物中加乙醚時沉淀的。將上述物質(zhì)加到柱中，并用10%的甲醇二氯甲烷液洗脫。將洗脫液濃縮，給出一褐色油狀物，其進(jìn)一步用柱色譜提純，先用2∶1己烷∶乙醚，然后用純乙醚作溶劑。將含有產(chǎn)物的餾份合并，濃縮后得到4.7g的產(chǎn)物。形成2.5g該物質(zhì)的草酸鹽，從乙醇/乙醚中重結(jié)晶3次得到產(chǎn)物，是一白色固色，(1.5g，m.p.114.5-115℃)。
元素分析理論值C，66.82;H，8.29;N，3.71;
實驗值C，67.07;H，8.20;N，4.00。
實施例42-二-正丙基氨基-8-丁?；?1，2，3，4-四氫化萘，氫溴酸鹽的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(5.0g，16.1mmol)溶于50mlTHF中，并將混合物冷卻至-78℃，然后加入21.0ml的正丁基鋰(0.92M的己烷液)。將混合物攪拌30分鐘，加入1.85ml(21.0mmol)的丁醛。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，然后將其倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后給出6.4g的剩余物。將剩余物置于硅膠柱上，并用含有痕量氫氧化銨的2%的甲醇二氯甲烷混合物洗脫將適當(dāng)?shù)酿s份合并，給出4.8g的2-二-正丙基氨基-8-(1’-羥基丁基)-1，2，3，4-四氫化萘，是一粘稠的油狀物。
將該油狀物(4.0g，13.2mmol)溶于200ml二氯甲烷中，并加入4A分子篩(30g)，攪拌混合物并加入10.0g(46.2mmol)PCC。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時，然后將混合物倒到硅膠墊上，依次用乙醚和含有痕量氫氧化銨的3%的甲醇二氯甲烷液洗脫，回收產(chǎn)物，是一褐色油狀物。
將該油狀物置于硅膠柱中，用含有痕量氫氧化銨的3%的甲醇二氯甲烷混合物洗脫。將適當(dāng)?shù)酿s份合并，得到一油狀物，將其溶于乙醚時，會形成褐色沉淀。通過過濾除去沉淀物，將濾液蒸發(fā)得到3.0g的亮褐色油狀物，是標(biāo)題化合物的游離堿。
將1g該油狀物轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，并從甲醇和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶，得到0.9g的標(biāo)題化合物，是棕黃色晶體，m.p.122-123℃。進(jìn)行第二次重結(jié)晶，回收750mg，m.p.125-126.5℃。
元素分析理論值C，62.82;H，8.43;N，3.66;
實驗值C，63.09;H，8.22;N，3.66。
實施例52-二-正丙基氨基-8-(α-甲基丙?；?-1，2，3，4-四氫化萘，氫溴酸鹽的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于10mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入3.5ml(1.0M的己烷液)的正丁基鋰。30分鐘后向所得混合物中加入0.41ml(3.5mmol)異丁酸甲酯，混合物在-10℃時攪拌30分鐘，然后傾入10%的鹽酸水溶液中，用乙醚洗滌，并將pH值升高到10。然后用二氯甲烷萃取混合物，萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到0.72g的剩余物。
將該剩余物置于硅膠柱中，相繼用含有痕量氫氧化銨的4∶1的己烷和乙醚的混合物和含有痕量氫氧化銨的3∶1的己烷和乙醚的混合物洗脫。將適當(dāng)?shù)酿s份合并，得到190mg標(biāo)題化合物的游離堿。
將化合物轉(zhuǎn)化成它的氫溴酸鹽，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到80mg標(biāo)題化合物，是棕黃色晶體，m.p.175-176.5℃元素分析
理論值C，62.82;H，8.43;N，3.66;
實驗值C，62.54;H，8.53;N，3.44。
實施例62-二-正丙基氨基-8-(β-甲基丁?；?-1，2，3，4-四氫化萘，氫溴酸鹽的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于10mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入3.5ml的正丁基鋰(1.0M的己烷液)。30分鐘后，加入0.53ml(3.5mmol)的異戊酸乙酯，并使混合物溫?zé)嶂?10℃，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將混合物倒入稀酸中，用乙醚洗滌，并將pH值調(diào)至10。用二氯甲烷萃取混合物，萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后給出0.83g剩余物。
將該剩余物置于硅膠柱中，并相繼用含有痕量氫氧化銨的4∶1的己烷和乙醚的混合物和含有痕量氫氧化銨的3∶1的己烷和乙醚的混合物洗脫。將適當(dāng)?shù)酿s份合并，得到50mg標(biāo)題化合物的游離堿。
將該游離堿轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，將其用乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到30mg的標(biāo)題化合物，是一棕黃色粉末，m.p.131-132℃。
元素分析理論值C，63.63;H，8.64;N，3.53;
實驗值C，63.35;H，8.42;N，3.83。
實施例7
2-二-正丙基氨基-8-二甲基丙?；?1，2，3，4-四氫化萘，氫溴酸鹽的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于20mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入4.7ml的正丁基鋰(0.82M的己烷液?；旌衔镌?78℃下攪拌30分鐘，然后加入0.56ml(4.2mmol)的三甲基乙酸甲酯。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后給出1.6g剩余物。
將該剩余物置于硅膠柱中，用含有痕量氫氧化銨的3∶1己烷和乙醚的混合物洗脫。將適當(dāng)?shù)酿s份合并，得到140mg的標(biāo)題化合物的游離堿。
將該游離堿轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到80mg的標(biāo)題化合物，m.p.157-158℃。
元素分析理論值C，63.63;H，8.65;N，3.53;
實驗值C，63.39;H，8.46;N，3.43。
實施例82-二-正丙基氨基-8-環(huán)己基羰基-1，2，3，4-四氫化萘，草酸鹽的制備方法A將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于10mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入2.8ml的正丁基鋰(1.27M的己烷液)?；旌衔镌?78℃下攪拌45分鐘，然后加入0.59ml(3.5mmol)的環(huán)己基羧酸乙酯。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后將其倒?0%的鹽酸溶液中，用乙醚洗滌，用氫氧化銨將pH值調(diào)至10，并用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后給出0.8g剩余物。
將該剩余物置于硅膠柱中，用含有痕量氫氧化銨的3∶1的己烷和乙醚的混合物洗脫。將適當(dāng)?shù)酿s份合并，得到0.36g的標(biāo)題化合物。
方法B-78℃下，將丁基鋰(1.2M的己烷液，3.0ml，3.5mmol)加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)的THF(10ml)溶液中，并攪拌45分鐘。加入環(huán)己基甲醛(0.47ml，3.9mmol)。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，將其倒入稀Hcl溶液中并用乙醚洗滌。水層用NH4OH堿化，并用二氯甲烷萃取，將萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到1.1g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(50ml)中并加分子篩和氯鉻酸吡啶鎓(1.4g，6.4mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。加入甲醇(50ml)，將反應(yīng)物濃縮得到一漿狀液。將其溶于二氯甲烷(50ml)，并加入足夠的乙醚、得到一渾濁的溶液。將該物質(zhì)加到硅膠墊中，用乙醚洗脫。
用10%的甲醇二氯甲烷液洗脫硅膠墊，并將洗脫液濃縮，得到一油狀剩余物。該物質(zhì)用甲醇研制，并通過硅藻土過濾。將濾液與上面得到的乙醚溶液合并，并濃縮。將其溶于二氯甲烷中，加入乙醚直到溶液變成渾濁狀，然后通過硅酸鎂載體過濾。將濾液濃縮，得到560mg的油狀物，其通過硅膠快速色譜法提純，用含有痕量NH4OH的3∶1己烷∶乙醚作為溶劑進(jìn)行洗脫，將適當(dāng)?shù)酿s份合并濃縮，得到350mg所需的化合物，將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到370mg的白色固體，m.p.98.5-100℃。
元素分析理論值C，69.58;H，8.64;N，3.25;
實驗值C，69.28;H，8.87;N，3.00。
實施例92-二-正丙基氨基-8-苯甲?；?1，2，3，4-四氫化萘，甲苯磺酸鹽的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于20mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入3.0ml正丁基鋰(1.6M的己烷液)，將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入0.5ml(4.8mmol)的苯甲醛。繼續(xù)攪拌15分鐘，并使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后將其倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到1.4g黃色油狀物。
將該油狀物置于硅膠柱中，并用含有痕量氫氧化銨的1∶1己烷和乙醚的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份，得到0.9g2-二-正丙基氨基-8-(α-羥基芐基)-1，2，3，4-四氫化萘。
將上述產(chǎn)物(0.83g，2.5mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入大約1g的分子篩，接著加入1.9g(8.6mmol)的PCC。將混合物攪拌2小時，然后用乙醚稀釋，并倒入硅膠柱中。用乙醚、然后用10%甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫柱子。合并餾份，將剩余物溶于甲醇中，并通過硅藻土墊將溶液過濾。將濾液蒸發(fā)，剩余物置于硅酸鎂載體柱中，用2∶1己烷和乙醚的混合物洗脫。將適當(dāng)?shù)酿s份合并，得到0.5g標(biāo)題化合物的游離堿。
將該游離堿轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸鹽，用丙酮和乙醚的混合物重結(jié)晶，得到125mg的標(biāo)題化合物，是一白色粉末，m.p.148-149℃。
元素分析理論值C，70.97;H，7.35;N，2.76;
實驗值C，71.18;H，7.27;N，2.74;
實施例102-二-正丙基氨基-8-(對-氯代苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫化萘的制備將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.2mmol)溶于10mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入3.5ml的正丁基鋰(1.0M的己烷液)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入680mg(1.5當(dāng)量)的4-氯代苯甲醛(于THF中)。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后令其溫?zé)嶂潦覝亍⒒旌衔锏谷?0%的鹽酸水溶液中，用乙醚洗滌，用氫氧化銨將pH值調(diào)至10，然后用二氯甲烷萃取，萃取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，給出1.5g剩余物。
將該剩余物置于硅膠柱中，用含有痕量氫氧化銨的1∶1己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份，得到1.3g基本上純的2-二-正丙基氨基-8-(α-甲基-4’-氯代芐基)-1，2，3，4-四氫化萘。
將上述產(chǎn)物(3.2mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入30g 4 分子篩，接著加入1.4g(6.4mmol)PCC。將混合物攪拌1小時，然后用乙醚稀釋，令其通過硅膠墊，用乙醚淋洗硅膠。將濾液蒸發(fā)。用10%甲醇和二氯甲烷的混合物洗滌硅膠，將后一濾液蒸發(fā)，并將剩余物溶于甲醇中，過濾兩次。將所得濾液與乙醚濾液合并，并將所得混合物置于硅膠柱中，用含有痕量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份，得到0.3g標(biāo)題化合物。mS(FD)m/e＝369。
實施例112-二-正丙基氨基-8-(鄰-氟代苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫化萘，對-甲苯磺酸鹽的制備。
將溶于THF(25ml)的2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(1.0g，3.22mmol)冷卻至-78℃，并加入2.5ml的正丁基鋰(1.27M己烷液)。1小時后，加入鄰-氟代苯甲酰氯(0.38ml，3.22mmol)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后在-78℃下加水使反應(yīng)停止。將反應(yīng)物倒入稀HCl溶液中并用二氯甲烷萃取。水層用NaOH堿化，并用二氯甲烷萃取。將堿性萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到200mg剩余物，經(jīng)nmr測定其不含產(chǎn)物。將從酸性物質(zhì)中得到的萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2.0g剩余物。將該物質(zhì)用快速硅膠色譜提純，用含有痕量氫氧化銨的1∶1乙醚∶己烷作為溶劑進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿(340mg)。用對-甲苯磺酸與該物質(zhì)制得130mg的鹽，用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶，得到118mg標(biāo)題化合物，m.p.107-109℃。
元素分析理論值C，68.55;H，6.9;N，2.66;
實驗值C，68.41;H，7.02;N，2.65。
實施例122-二-正丙基氨基-8-(甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氫化萘草酸鹽的制備。
方法A將2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氫化萘(5.0g，16.1mmol)溶于25mlTHF中，并冷卻至-78℃，然后加入3.22ml正丁基鋰(1M的己烷液)。將混合物于-78℃保持1.5小時。將該溶液在-78℃下通過套管轉(zhuǎn)移到甲氧基乙酸甲酯(7.5ml，160mmol)的THF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到6.8g粗產(chǎn)物。
然后將該物質(zhì)置于色譜柱中，用含有痕量氫氧化銨的4%的甲醇二氯甲烷液洗脫產(chǎn)物。合并適當(dāng)?shù)酿s份，得到1.4g標(biāo)題化合物。
將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽，用乙酸乙酯重結(jié)晶三次，得到鹽，是一白色粉末，m.p.118℃。
方法Ba.2-二-正丙基氨基-8-三甲基甲錫烷基-1，2，3，4-四氫化萘。
-78℃下，將丁基鋰(1.2M的己烷液，2.8ml，3.4mmol)加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(1g，3.22mmol)的THF(50ml)溶液中。1.5小時后，加入氯化三甲基錫(1.3g，2.0mmol)的THF(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝叵聰嚢柽^夜，將其倒入水中，用二氯甲烷萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物。用色譜法提純，用1∶10甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到1.2g所需產(chǎn)物，將其直接用于下一步驟。
b.2-二-正丙基氨基-8-甲氧基乙?；?1，2，3，4-四氫化萘。
將二氯化雙-三苯基膦鈀(120mg)加入到2-二丙基氨基-8-三甲基甲錫烷基-1，2，3，4-四氫化萘(500mg，1.27mmol)的苯(20ml)溶液中。加入甲氧基乙酰氯(1.5ml，1.77g，16.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后加熱回流5小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。將萃取物干燥(MgSO4)并濃縮，得到800mg粗產(chǎn)物。用色譜法提純，用1∶10甲醇∶二氯甲烷作溶劑洗脫，得到380mg的2-二-正丙基氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氫化萘。
實施例132-二-正丙基氨基-8-乙?；?1，2，3，4-四氫化萘的制備。
方法A-78℃將正丁基鋰溶液(1.6M的己烷液，15.1ml，24.2mmol)加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(5.0g，16.1mmol)的THF(50ml)溶液中，并將反應(yīng)物在-78℃下攪拌1小時。-78℃下向反應(yīng)物中吹入二氧化碳?xì)怏w，直至形成的深紫色分散。加入甲基鋰(1.4M的乙醚液，23ml)。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)物在室溫下再攪拌10分鐘，此時粉紅色完全消失。再加入10ml甲基鋰溶液，反應(yīng)物再次變成粉紅色。15分鐘后，粉紅色消失，再加入10ml甲基鋰溶液。將反應(yīng)物倒入冰中，用鹽酸酸化，用乙醚萃取，將水層堿化，并用二氯甲烷萃取。將堿性萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到3.8g粗產(chǎn)物。用快速硅膠色譜法提純，用含有痕量氫氧化銨的2∶1己烷∶乙醚洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，是一黃色油狀物(2.7g，61%)。
制備馬來酸鹽，用甲醇/乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到馬來酸鹽，m.p.115-116℃。
元素分析理論值C，67.84;H，8.04;N，3.60;
實驗值C，68.07;H，8.02;N，3.55。
另外，可制備鹽酸鹽。用乙醇/乙醚結(jié)晶得到鹽酸鹽，是無色晶體。m.p.124-125℃。
元素分析理論值C，69.77;H，9.11;N，4.52;
實驗值C，69.91;H，9.20;N，4.53。
方法B-78℃下將正丁基鋰(1.6M的己烷液，60.5ml，96.8mmol)加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(20.0g，64.5mmol)的THF(200ml)溶液中，并將反應(yīng)物在-78℃下攪拌1小時。加入乙醛(4.3ml，77.4mmol)，并使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)物倒入水中。用氫氧化銨堿化，用二氯甲烷萃取。萃取物用Na2SO4干燥并濃縮，得到21.4g黃色油狀物。
向這個黃色油狀物的二氯甲烷(800ml)溶液中加入4 分子篩(30g)和氯鉻酸吡啶鎓(27.8g，129mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1 1/2 小時。加入甲醇，并使反應(yīng)物通過一個硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，用硅酸鎂載體色譜法提純，用2∶1己烷∶乙醚作溶劑洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份，得到6.8g所需產(chǎn)物。并由通過硅藻土過濾得到的固體懸浮于10%的甲醇二氯甲烷液中，并用硅酸鎂載體柱色譜提純，用10%的甲醇二氯甲烷液作溶劑洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份合并并濃縮，得到一剩余物，用少量的二氯甲烷對其進(jìn)行處理。向這個溶液加入乙醚，直到物質(zhì)變成稍有渾濁。將溶液加到硅膠墊上，用乙醚洗脫，此物質(zhì)與最初的濾液中得到的產(chǎn)物合并并濃縮，得到甲基酮，是一亮褐色油狀物。(9.9g)。
正如上文特別提到的，本發(fā)明化合物(式Ⅰ)特別是其中A是
的那些化合物對5-HT1A受體具有結(jié)合親和性。因此，本發(fā)明的另一個具體方案是在5-HT1A受體上產(chǎn)生促效藥作用的方法，其包括在哺乳動物需要時給其施用藥學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物。
在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上的有效量”表示本發(fā)明化合物的一個量，其能夠結(jié)合5-羥色胺1A受體。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明施用化合物的特定劑量將由所涉及的特殊情況而決定，其包括，例如，施用的化合物，用藥途徑以及待治療的病情。典型的日服劑量一般將含有本發(fā)明活性化合物大約0.01mg/kg至20mg/kg。優(yōu)選的日服劑量一般將是大約0.05至10mg/kg，而理想的劑量是大約0.1至5mg/kg。
化合物可通過多種途徑用藥，其包括口服的，直腸的，經(jīng)皮膚的，皮下的，靜脈內(nèi)的，肌內(nèi)的和鼻內(nèi)的。本發(fā)明化合物一個特殊性質(zhì)是它們在5-羥色胺1A受體上產(chǎn)生促效藥作用，相對于其它5-羥色胺受體具有非常的選擇性。
種種生理功能已表明是受大腦血清素性能的神經(jīng)系統(tǒng)影響的。因此，可以相信本發(fā)明化合物有能力治療哺乳動物的種種5-HT傳送狀態(tài)和機(jī)能失調(diào)，例如性機(jī)能失調(diào)，吃機(jī)能失調(diào)，抑郁癥，酒精中毒，疼痛，老年癡呆，憂慮癥和吸煙等。所以本發(fā)明還提供了治療上述機(jī)能失調(diào)，以上述比例在哺乳動物5-HT受體上產(chǎn)生促效藥作用的方法。
為證實本發(fā)明化合物在5-羥色胺1A受體上產(chǎn)生促效藥作用的能力進(jìn)行下述實驗。這個一般的過程已在Wong等，J.Neural Trans m.71207-218(1988)中描述。
來自Harlan Industries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley鼠(110-150g)在被用于研究前至少隨意飼養(yǎng)Purina CHow3天。用斷頭術(shù)將鼠殺死。4℃時迅速取出大腦，并解剖出大腦皮質(zhì)。
在0.32M的蔗糖中將腦組織均化。1000×g下離心10分鐘，然后在17000×g下離心20分鐘，粗的突觸顆部分被沉淀。將這個小丸懸浮于100vol的50mMTris-HCl中，pH7.4，在37℃下孵育10分鐘，并在50000×g下離心10分鐘。重復(fù)該過程，將最終的小丸懸浮于冰冷卻的50mMTris-HCl中，pH7.4。通過放射性配體結(jié)合的方法，辨別出特別經(jīng)氚代8-羥基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(3H-8-OH-DPAT)標(biāo)記的位置是5-HT1A受體。
(3H-8-OH-DPAT)的結(jié)合是根據(jù)前述方法(Wong，等，J.Neural Transm.64251-269(1985))進(jìn)行的。簡單地說，在37℃下，將由大腦皮質(zhì)中分離出的突觸顆膜孵化10分鐘，在2ml的50mMTris-HCl，pH7.4;10μM優(yōu)降寧，0.6mM抗壞血酸，0.4nM3H-8-OH-DPAT和1至1000nM的測試化合物中。通過過濾來確定這種結(jié)合，令樣品在減壓下通過玻璃纖維(GFB)過濾器，將過濾器用5ml冰冷卻的緩沖劑洗滌兩次，并放入含有10mlPCS(Amersham/Searlc)閃爍流體的閃爍瓶中，用液體閃爍分光計測定放射性。為了確定非特異性結(jié)合，在分離的樣品中也含有10μM的未標(biāo)記8-OH-DPAT。3H-8-OH-DPAT的特異結(jié)合規(guī)定為存在和不存在10μM未標(biāo)記的8-OH-DPAT時的放射性差。
本發(fā)明各種化合物的評價結(jié)果列于下面的表Ⅰ中。在表Ⅰ中，第一欄給出了被評價化合物的實施例號;接下去的7欄與表頭列出的結(jié)構(gòu)式一起定義了被評價化合物的結(jié)構(gòu)，下一欄定義了被評價化合物的鹽的形式;最后一欄給出了測試化合物的量，其表示抑制3H-8-OH-DPAT結(jié)合達(dá)50%所需要的毫微摩爾濃度，在表Ⅰ中用IC50表示。
本發(fā)明化合物在用藥前最好配成配方。因此，本發(fā)明的另一具體方案是含有發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑的藥物配方。
本藥物配方是用已知步驟，已知的和容易獲得的成分制備的，在制備本發(fā)明的組合物的過程中，活性成分通常是與載體混合，或用載體稀釋，或被包在載體內(nèi)，該載體可以是膠囊，香囊，紙或其它容器。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，其對活性成分起賦形劑(Vehicle)，賦形劑(excipent)或媒介物。這樣，組合物可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，香囊劑，偏囊劑，酏劑，懸浮液，乳劑，溶液，糖漿，煙霧劑(固體形式或于液體介質(zhì)中)，含有例如至多10%(重量)活性化合物的藥膏，軟的和硬的明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液，無菌包裝粉末，等等。
適當(dāng)?shù)妮d體，賦形劑和稀釋劑的例子有乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯，羥基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸鎂和礦物油。配方另外還可含有潤滑劑，濕潤劑，乳化劑，懸浮劑，防腐劑，香化劑，調(diào)味劑，等等。本發(fā)明的組合物可如此配制，以使病人用本領(lǐng)域中已知方法用藥后能快速的，持久的或延遲的釋放活性組分。
組合物最好配制成單位劑量形式，每個劑量一般含有大約0.1至500mg的活性成分，最好是大約1至250mg。術(shù)語“單位劑量形式”指的是個體分散單位，適宜作為人體和其它哺乳動物的單元劑量，每一單位含有預(yù)測量的活性物質(zhì)和合適的藥物載體，這個預(yù)測量是根據(jù)要產(chǎn)生所需治療效果而計算出的。
下列配方實施例僅是對本發(fā)明范圍的說明不應(yīng)以任何方式認(rèn)為是對其限制。
配方1用下列組分制備硬的明膠膠囊量(mg/膠囊)2-二-正丙基氨基-8-乙?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸化物 250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 460mg將上述組分混合，并以460mg的量裝入硬的明膠膠囊。
配方2用下列組分制備片劑量(mg/片)2-二-正丙基氨基-8-丙?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸化物 250微晶纖維素 400烘制的二氧化硅 10硬脂酸 5總量 665mg將各成分混合，并壓制成片劑，每片重量665mg。
配方3
制備含有下列成分的煙霧劑溶液重量%2-二異丙基氨基-8-(對-氯代苯甲?；?-1，2，3，4-四氫化萘二鹽酸化物 0.25乙醇 29.75推進(jìn)劑22(一氯二氟甲烷) 70.00總量 100.00將活性化合物與乙醇混合，將混合物加到一部分冷卻到-30℃的推進(jìn)劑22中，并轉(zhuǎn)移到一個填充裝置中。然后將所需的量裝入一個不銹鋼容器中，并用剩余的推進(jìn)劑稀釋。最后將氣門元件裝在容器上。
配方4每片含有60mg活性組分的片劑制備如下2-甲基乙基氨基-8-(α，α-二甲基丙?；?-1，2，3，4-四氫化萘馬來酸鹽 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯基吡咯烷酮(10%的水溶液) 4mg羥甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總量 150mg將活性組分，淀粉和纖維素通過一個第45目美國號篩，并充分混合。將含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，然后令混合物通過第14目美國號篩。如此制得的顆粒在50℃下干燥，并通過第18目美國號篩。然后將預(yù)先通過了第60目美國號篩的羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石加入到顆粒，混合后，在壓片機(jī)上壓制成片劑，每片重量150mg。
配方5每粒含有80mg活性組分的膠囊制備如下2-丙基氨基-8-環(huán)己基羰基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸化物 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總量 200mg將活性組分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合，通過第45目美國號篩，然后以200mg的量裝入硬的明膠膠囊中。
配方6每粒含有225mg活性成分的栓劑制備如下2-二-正丙基氨基-8-甲氧基乙?；?，2，3，4-四氫化萘鹽酸化物 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總量 2225mg令活性組分通過第60目美國號篩，然后懸浮于預(yù)先用必需的最小熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)稱的2g容積的栓劑模中，令其冷卻。
配方7每5ml劑量含有50mg活性成分的懸浮液制備如下2-二烯丙基氨基-8-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸化物 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香料 q.v.
色料 q.v.
純凈的水至總量 5ml將活性成分通過第45目美國號篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均勻的糊劑，用部分水稀釋苯甲酸溶液，香料和色料，然后攪拌著將其加入糊劑中，最后加入足量的水制成所需的體積。
配方8靜脈內(nèi)使用的配方可制備如下2-二乙基氨基-8-苯基乙酰基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸化物 100mg等滲鹽水 1000ml一般將上述組分的溶液以每分鐘1ml的速度靜脈內(nèi)用藥于患抑郁癥病的對象。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法，
其中R是C1-C4烷基，C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基；R3是氫；或R和R3連起來是式-CH2CH2CH2-的二價基團(tuán)；R1是氫，C1-C4烷基，C3-C4烯基，環(huán)丙基甲基，芳基(C1-C4烷基)，-COR4，-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6；n是1至4的整數(shù)；R4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6分別是氫，C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，但當(dāng)R5或R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫；x是-CH2-，-O-，-S-，
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)，取代的芳基(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基取代的甲基或C3-C7環(huán)烷基；該方法包括下式的化合物
其中R，R1和x定義如上；A)在有正丁基鋰的存在下，與式R2COZ化合物反應(yīng)；(其中R2定義如上，Z是鹵素，烷氧基，羥基，芳氧基，-S-(C1-C3烷基)，-OCO2R’；
或B)在有正丁基鋰的存在下，與式R2C(O)H化合物反應(yīng)，(其中R2定義如上)，隨后將所得產(chǎn)物氧化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R和R3連起來是式-CH2CH2CH2-的二價基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中x是-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一個方法，其中R2是C1-C8烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2是C1-C5烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任何一個方法，其中R和R1都是C1-C4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R和R1都是正丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任何一個方法，其中R2是叔丁基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任何一個方法，其中R2是異丙基。
10.一種制備醫(yī)藥制劑的方法，其包括將下式化合物
其中R是C1-C4烷基，C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基;R3是氫;或R和R3連起來是式-CH2CH2CH2-的二價基團(tuán);R1是氫，C1-C4烷基，C3-C4烯基，環(huán)丙基甲基，芳基(C1-C4烷基)7-COR4，-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6;n是1至4的整數(shù);R4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6分別是氫，C1-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，但當(dāng)R5或R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫;
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)，取代的芳基(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基取代的甲基或C3-C7環(huán)烷基;與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的環(huán)上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘，3-氨基二氫苯并吡喃和3-氨基二氫苯并噻喃，包括它們相應(yīng)的亞砜和砜，該環(huán)上取代的化合物在5-羥色胺1A受體上顯示了促效藥活性。
文檔編號C07D311/02GK1059903SQ9110909
公開日1992年4月1日 申請日期1991年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月15日
發(fā)明者C·S·赫希斯泰特, D·L·胡澤, 小C·J·佩吉特, J·M·紹斯, R·D·泰特斯 申請人:伊萊利利公司