殼包囊的體系和方法
【專利摘要】本發(fā)明總體涉及顆粒，包括用于藥物遞送和其它應(yīng)用的顆粒。本發(fā)明的某些方面總體涉及包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部的顆粒。在一些實施方式中，該顆粒可被處理以改善所述內(nèi)部的包含能力，例如以減少輸送試劑進(jìn)入或離開所述內(nèi)部。這樣的顆粒可表現(xiàn)出包囊試劑的提高能力和/或提高的儲存壽命(例如，由于減少泄漏)。例如，在某些實施方式中,任何殼內(nèi)的缺陷，例如裂紋、孔等，可被例如固體密封或以其他方式處理以減少通過其中輸送。在一些實施方式中，例如，顆粒內(nèi)部的第一反應(yīng)物可與顆粒外部的第二反應(yīng)物接觸以形成固體，或其他合適的產(chǎn)物。在某些方面中，所述殼還可例如在稍后的時間點處理以引起內(nèi)部含有的試劑釋放。例如，殼可被加熱以引起試劑從顆粒釋放，或者所述殼可暴露于化學(xué)或酶降解，或同滲容摩的變化，以引起試劑釋放。本發(fā)明的再其他方面總體涉及制備或使用這樣的顆粒的方法，包括這樣的顆粒等的試劑盒或設(shè)備。
【專利說明】殼包囊的體系和方法
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求Weitz等人2011年8月30日提交的名為“殼包囊的系統(tǒng)和方法”的美國臨時專利申請61/529，126的權(quán)益，該申請在此通過引用納入。
[0003]政府資助
[0004]對本發(fā)明許多方面的研究是至少部分由NSF資金N0.DMR-1006546和MRSEC資金N0.DMR-0820484贊助的。美國政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。
發(fā)明領(lǐng)域
[0005]本發(fā)明總體涉及顆粒，包括藥物遞送和其它應(yīng)用的顆粒。
[0006]發(fā)明背景
[0007]微顆粒例如微囊在許多領(lǐng)域中具有用于包括試劑的包囊、遞送、和釋放的許多應(yīng)用中的巨大潛力，所述領(lǐng)域例如農(nóng)業(yè)，健康護(hù)理，化妝品和清潔劑，建造化學(xué)品，以及食品和飲料。很多物理和化學(xué)方法，包括噴霧干燥、共擠出、界面聚合、和復(fù)合凝聚，已用于高產(chǎn)率的微顆粒制備。例如，使用各種微流體技術(shù)，例如，通過多層乳液的一個或多個相的界面縮聚、冷凍、或聚合，例如，中間相包囊內(nèi)部相，將多種試劑包囊到多種雙層或其他多層乳液中，然后凝固以形成固體微顆?；蚱渌愋偷念w粒。然而，經(jīng)常出現(xiàn)試劑泄漏。這樣的泄漏能夠降低包囊效率，或縮短試劑或顆粒的使用壽命。因此，仍然需要對顆粒技術(shù)的改進(jìn)。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明總體涉及顆粒，包括用于藥物遞送和其它應(yīng)用的顆粒。本發(fā)明的主題在某些情況下涉及相互關(guān)聯(lián)的產(chǎn)品，對特定問題的替代方案，和/或一個或多個體系和/或制品的多種不同用途。
[0010]在一方面，本發(fā)明總體涉及制品。根據(jù)一組實施方式，該制品包含含有微顆粒的流體，該微顆粒包含由殼材料形成的殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部。所述內(nèi)部可含有第一反應(yīng)物和含有第二反應(yīng)物的流體。在一些情況下，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物之一或兩者能夠向另一者移動。在某些情況下，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物能夠反應(yīng)形成產(chǎn)物。
[0011]在另一組實施方式中，制品包括包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部的微顆粒。所述殼可由殼材料形成，并在所述殼材料內(nèi)含有第一反應(yīng)物和能夠與該第一反應(yīng)物反應(yīng)的第二反應(yīng)物以產(chǎn)生產(chǎn)物。
[0012]根據(jù)另一組實施方式的制品可包括含有微顆粒的流體，該微顆粒包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部。所述殼可由殼材料形成并在所述殼材料內(nèi)含有產(chǎn)物。在一些情況下，該產(chǎn)物由第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物形成。該第一反應(yīng)物可溶于所述內(nèi)部，該第二反應(yīng)物可溶于所述流體，和/或所述產(chǎn)物可不溶于所述內(nèi)部和所述流體。
[0013]根據(jù)再另一組實施方式，制品可包含微顆粒，該微顆粒包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，所述殼由殼材料形成并在所述殼材料內(nèi)含有CaCO3。
[0014]在另一方面，本發(fā)明總體涉及一種方法。在一組實施方式中，該方法包括以下行為:提供微顆粒，該微顆粒包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，其中所述內(nèi)部含有第一反應(yīng)物，和使所述微顆粒暴露于含有第二反應(yīng)物的流體。在一些實施方式中，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物之一或兩者向另一者移動以反應(yīng)形成產(chǎn)物。
[0015]根據(jù)另一組實施方式，該方法包括以下行為:提供微顆粒，該顆粒包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，其中所述內(nèi)部和所述殼的至少一部分含有第一反應(yīng)物，以及使所述微顆粒暴露于第二反應(yīng)物。在一些情況中，該第二反應(yīng)物能夠與該第一反應(yīng)物反應(yīng)以形成產(chǎn)物。
[0016]在一方面,本發(fā)明總體涉及自密封(self-sealing)微顆粒。在另一方面,本發(fā)明總體涉及一種方法，該方法包含提供微顆粒，所述微顆粒包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，其中所述內(nèi)部含有試劑，以及處理所述殼的至少一部分以減緩試劑從所述微顆粒的內(nèi)部的釋放。
[0017]在另一方面，本發(fā)明涵蓋制備一個或多個本文所述的實施方式的方法，所述實施方式例如包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部的顆粒。在再另一方面，本發(fā)明涵蓋利用本文所述的一個或多個實施方式的方法，所述實施方式例如包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部的顆粒。
[0018]當(dāng)與附圖結(jié)合考慮時，通過對本發(fā)明的多種非限制性實施方式的以下詳細(xì)說明，本發(fā)明的其他優(yōu)點和新穎特征將變得明顯。如果本發(fā)明的說明書和通過引用納入的文獻(xiàn)包括沖突和/或不一致的內(nèi)容，應(yīng)以本說明書為準(zhǔn)。如果兩個或更多個通過引用納入的文獻(xiàn)包括彼此沖突和/或不一致的內(nèi)容，則應(yīng)以具有更晚的有效日期的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。
[0019]附圖簡要說明
[0020]本發(fā)明的非限制性實施方式將通過參考附圖來示例說明，附圖是示意的并且不意圖按比例繪制。在附圖中，所顯示的各相同或幾乎相同的組分典型地通過單一數(shù)字表示。為清楚起見，并未將每一個組分都在每一張圖中標(biāo)出，也沒有將所顯示的本發(fā)明的每種實施方式的每一個組件都在每一張圖中標(biāo)出，因為這樣的說明不必使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解本發(fā)明。在附圖中:
[0021]圖1A-1C展示了根據(jù)本發(fā)明的某些實施方式的多種顆粒的形成；
[0022]圖2展示了與時間相關(guān)的染料從本發(fā)明的某些顆粒的泄漏；
[0023]圖3展示了在本發(fā)明的某些實施方式中在不同時間后染料從顆粒的泄漏；
[0024]圖4A-4F展示了染料從顆粒的釋放，所述釋放是在這樣的釋放開始后；
[0025]圖5示意地展示了根據(jù)本發(fā)明的某些實施方式顆粒中缺陷的阻塞；
[0026]圖6展示了與儲存時間相關(guān)的染料從本發(fā)明的某些顆粒的泄漏；以及
[0027]圖7A-7B展示了本發(fā)明的某些顆粒的EDX分光光譜。
[0028]詳細(xì)說明
[0029]本發(fā)明總體涉及顆粒，包括用于藥物遞送和其它應(yīng)用的顆粒。本發(fā)明的某些方面總體涉及包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部的顆粒。在一些實施方式中，該顆粒可被處理以改善所述內(nèi)部的容納性,例如減少試劑進(jìn)出所述內(nèi)部的傳輸。這樣的顆粒可表現(xiàn)出提高的包囊試劑的能力和/或提高的儲存壽命(例如，由于減少的泄漏)。例如，在某些實施方式中，所述殼內(nèi)的任何缺陷(例如裂紋、孔等)可被密封或以其它方式處理以減少例如固體通過所述缺陷的傳輸。在一些實施方式中，例如，顆粒內(nèi)部中的第一反應(yīng)物可與顆粒外的第二反應(yīng)物接觸以形成固體或其他合適的產(chǎn)物。在某些方面中，所述殼還可例如在稍晚及時被處理以使所述內(nèi)部含有的試劑釋放。例如，殼可被加熱以引起試劑從顆粒釋放，或殼可暴露于化學(xué)或酶降解，或同滲容摩的變化，以引起試劑釋放。本發(fā)明的再其他方面總體涉及制備或利用這樣的顆粒的方法，包括這樣的顆粒的試劑盒或設(shè)備等。
[0030]本發(fā)明的多種方面總體涉及顆粒，例如微顆粒，其包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，其中所述殼可以被處理以減少缺陷，和/或以減少試劑進(jìn)和/或出所述顆粒內(nèi)部的傳輸。例如，在一組實施方式，顆粒可包含殼和含有第一反應(yīng)物的內(nèi)部，并且該顆?？杀┞队诤械诙磻?yīng)物的流體。該第一反應(yīng)物和/或該第二反應(yīng)物能夠移動進(jìn)入或穿過所述殼，例如，通過缺陷，例如裂紋、孔、或通道，和/或通過所述殼材料本身，例如，經(jīng)由擴(kuò)散。該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可選擇為使得，當(dāng)各反應(yīng)物彼此接觸時，發(fā)生反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物。所述產(chǎn)物可例如沉積在或以其它方式置于缺陷內(nèi)和/或所述殼材料本身內(nèi)。例如，該產(chǎn)物可在缺陷內(nèi)沉淀以至少部分地密封該缺陷，和/或所述產(chǎn)物可與所述殼材料本身成為一體，例如，以降低試劑進(jìn)入或離開顆粒內(nèi)部的能力。
[0031]合適的反應(yīng)物的一種非限制性實例是碳酸鈉(Na2CO3)和氯化鈣(CaCl2)，它們可以一起反應(yīng)以產(chǎn)生氯化鈉(NaCl)和碳酸鈣(CaCO3)。碳酸鈣不易溶于水，因此可以固體形式沉積或沉淀，例如，在缺陷內(nèi)和/或在所述殼材料本身內(nèi)。反應(yīng)物和產(chǎn)物的其他實例在以下詳細(xì)討論。這樣的顆?？捎迷谀承嵤┓绞街?，例如，通過防止試劑例如經(jīng)由擴(kuò)散或通過缺陷等離開顆粒，從而提高顆粒例如在顆粒內(nèi)部在其中含有試劑的能力。這樣的顆?？稍谝恍嵤┓绞街斜憩F(xiàn)出顆粒所述試劑的提高的壽命(例如，通過半衰期或所述試劑從顆粒的百分比損失測得的)。在某些實施方式中，如本文所討論的，顆粒是自密封的，即顆粒內(nèi)形成的小缺陷可被再密封而無需任何外部控制。
[0032]如所述的，本發(fā)明的某些方面總體涉及顆粒，例如微顆粒。在一些實施方式中，如本文所討論的顆粒可包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部。然而，在其他實施方式中，如下討論的顆?？删哂腥魏纹渌线m的構(gòu)型。作為非限制性實例，顆?？删哂卸鄠€內(nèi)部區(qū)域，和/或多于一個含有內(nèi)部區(qū)域的殼或殼材料。在一些情況下，顆?？删哂胁灰?guī)則內(nèi)部腔，和/或顆?？墒窍鄬碚f多孔的，其中孔限定顆粒的內(nèi)部部分。在一些實施方式中，顆?？墒窍鄬碚f均勻的，例如，使得試劑基本上均勻地分散在顆粒內(nèi)。因此，在本文的說明中，應(yīng)理解，說到的顆粒的“內(nèi)部”只是為了方面，在其他實施方式，顆?？珊卸嘤谝粋€合適的內(nèi)部區(qū)域，和/或顆?？珊胁槐厝粸榍蛐蔚膬?nèi)部，而是可為顆粒內(nèi)部限定的任何合適的形狀或體積。類似地，顆粒的“殼”可不必僅限定為顆粒上的外部殼(例如，雞蛋殼中那樣)，在某些實施方式中，形成所述殼的材料還可擴(kuò)展到顆粒的內(nèi)部部分，例如，限定顆粒內(nèi)的內(nèi)壁，該內(nèi)壁在顆粒內(nèi)限定多于一個內(nèi)部區(qū)域。
[0033]顆?？稍谄渲邪ǖ谝环磻?yīng)物，例如，在顆粒的內(nèi)部區(qū)域中。含有第一反應(yīng)物的顆粒可暴露于含有能夠與該第一反應(yīng)物反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物的第二反應(yīng)物的流體(例如液體)。在某些實施方式中，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物都能夠移動進(jìn)入或穿過顆粒的殼，例如，通過缺陷和/或通過所述殼材料本身。該第一反應(yīng)物和/或該第二反應(yīng)物可通過相同或不同的機(jī)理移動，例如，經(jīng)由擴(kuò)散、同滲容摩差、對流、濃度梯度、溫度差或壓力差等。例如，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可各自移動通過顆粒殼中的缺陷(例如，通過殼內(nèi)的裂紋、通道、空洞、空隙、孔等)以彼此直接物理接觸。缺陷，如果存在，可當(dāng)顆粒形成時存在，和/或是后來引入的，例如，在顆粒的使用期間，和/或刻意引入顆粒。在一些實施方式中，可控制試劑從顆粒的釋放速率，例如，通過例如在顆粒內(nèi)部和圍繞顆粒的流體之間的同滲
容摩差或濃度差。
[0034]在一些情況下，如本文所討論的，各反應(yīng)物反應(yīng)形成的產(chǎn)物可至少部分地或完全阻塞或密封所述缺陷。例如，產(chǎn)物可沉積在缺陷內(nèi)，例如，通過使該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物輸送通過所述缺陷，使得所述產(chǎn)物完全阻斷缺陷并密封缺陷，不會使例如試劑進(jìn)一步輸送通過缺陷。然而，在一些實施方式中，產(chǎn)物可不必完全阻斷缺陷，而是能夠例如阻礙或妨礙試劑輸送通過缺陷。在某些情況下，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可各自能夠移動通過所述殼材料本身(例如，經(jīng)由擴(kuò)散)以在所述殼材料內(nèi)彼此直接物理接觸。在某些實施方式中，可利用多于一種途徑。例如，該第一反應(yīng)物和/或該第二反應(yīng)物可移動通過缺陷和所述殼材料本身兩者，和/或其一可移動通過缺陷，而另一個可移動通過所述殼材料本身。
[0035]因此，某些實施方式涉及自密封顆粒，即顆粒內(nèi)形成的任何缺陷可被再密封而無需使用者的例如響應(yīng)于缺陷形成的任何外部控制。因此，在某些實施方式中，在這種自密封顆粒中存在的缺陷使該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物彼此接觸(例如，在缺陷內(nèi))，引起產(chǎn)物在缺陷內(nèi)形成，并且由此可引起缺陷被密封。作為特定的非限制性實例，顆?？砂械谝环磻?yīng)物的內(nèi)部，在內(nèi)部顆粒暴露于含有第二反應(yīng)物的流體。如果沒有缺陷存在，顆粒的殼材料基本上防止該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物彼此直接物理接觸，因此不會發(fā)生能夠產(chǎn)生產(chǎn)物的反應(yīng)。然而，缺陷的產(chǎn)生可提供輸送通道，該通道使該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物通過該輸送通道彼此接觸，從而引起它們的反應(yīng)并形成產(chǎn)物，該產(chǎn)物可沉積于或或以其它方式置于缺陷內(nèi)，從而使缺陷部分或完全密封，無需例如響應(yīng)于缺陷的形成或檢測的使用者的任何外部控制。
[0036]然而，在一些實施方式中，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物僅之一能夠移動進(jìn)入或穿過所述殼材料，例如，這是由于疏水效應(yīng)，尺寸限制，扭曲限制，氣體或流體的捕集囊等。例如，在一種實施方式中，僅顆粒內(nèi)部含有的第一反應(yīng)物能夠移動進(jìn)入或穿過所述殼材料，在到達(dá)該第二反應(yīng)物所在的顆粒外部后，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物能夠反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物。所述產(chǎn)物可存在于所述殼材料能(例如，溶解)或以其他方式含于所述殼材料內(nèi)(例如，在殼材料中的孔或缺陷內(nèi))。作為另一非限制性實例，在另一種實施方式中，顆粒內(nèi)部含有的第一反應(yīng)物可基本上不能通過所述殼材料離開顆粒，而第二反應(yīng)物能夠移動進(jìn)入或穿過所述殼材料以與顆粒內(nèi)部中的第一反應(yīng)物接觸。
[0037]在一些實施方式中，殼材料的大部分該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可反應(yīng)形成產(chǎn)物，即使得在所述殼材料有很少的未反應(yīng)的第一反應(yīng)物和/或第二反應(yīng)物。在一些實施方式中，例如，殼材料可含有質(zhì)量為至少該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物的質(zhì)量總數(shù)的產(chǎn)物，在一些情況下，質(zhì)量為該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物的質(zhì)量總數(shù)的至少3倍，至少5倍，至少7倍，至少10倍，或至少25倍的產(chǎn)物。因此，在一些實施方式中，殼材料可含有相對來說大量的產(chǎn)物但相對來說少量的未反應(yīng)的反應(yīng)物。在其他實施方式，然而，殼材料內(nèi)可存在更大量的第一反應(yīng)物和/或第二反應(yīng)物，例如，這是由于顆粒內(nèi)部與圍繞顆粒的流體之間的該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物的濃度差,反應(yīng)速率(例如，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物之間相對來說慢的反應(yīng)速率)，或時間。
[0038]該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可選擇為使得當(dāng)反應(yīng)物彼此接觸時，發(fā)生產(chǎn)生產(chǎn)物的反應(yīng)。在一些實施方式中，反應(yīng)是自發(fā)的,或者在某些實施方式中反應(yīng)也可通過催化劑或酶。所述產(chǎn)物可為能夠在殼材料上或中形成的任何合適的產(chǎn)物；例如，產(chǎn)物可為固體，鹽(例如，基本上不溶于接觸顆粒和/或顆粒內(nèi)部區(qū)域的流體的鹽)。例如，產(chǎn)物可以是在所述殼材料中和/或在與顆粒接觸的和/或顆粒內(nèi)部區(qū)域的流體中溶解度例如小于約10wt%J?于約5wt%，低于約3wt%，低于約lwt%，低于約0.5wt%，低于約0.3wt%，或低于0.lwt%的。在一些情況下，產(chǎn)物的溶解度可選擇為小于顆粒內(nèi)含有的至少一種試劑(或在一些情況下，所有試劑)和/或形成顆粒的其他材料的溶解度。所述產(chǎn)物可為有機(jī)的或無機(jī)的，取決于反應(yīng)。類似地，該第一反應(yīng)物和/或該第二反應(yīng)物可各自獨立地為，例如，鹽、有機(jī)化合物等。在一些情況下，該第一反應(yīng)物和/或該第二反應(yīng)物可溶解和/或懸浮例如于內(nèi)部區(qū)域中，殼材料中和/或于圍繞顆粒的流體中。該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物之間的反應(yīng)可為任何合適的反應(yīng)，并且可不必包括形成共價鍵；例如，反應(yīng)還可包括沉淀，聚合，分解，置換，或其他合適類型的反應(yīng)。
[0039]反應(yīng)物可以任何合適的形式存在，例如，在圍繞顆粒的流體中，或在顆粒的內(nèi)部。例如，反應(yīng)物可悲溶解，作為分散體或懸液等攜帶?？捎糜诤蟹磻?yīng)物的溶劑或其他流體(例如，在圍繞顆粒的流體中，在顆粒的內(nèi)部中)的非限制性實例包括醇，例如乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇等。合適的溶劑或其他流體的其他實例包括，但不限于，1，2- 丁二醇，乙二醇，丙二醇，甘油，和/或水(即當(dāng)水用作溶劑時產(chǎn)生水性溶液)。水還可例如作為鹽溶液存在。再其他實例包括極性非質(zhì)子溶劑例如，四氫呋喃、丙酮、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；酸性化合物例如甲酸或乙酸等；或醚例如甘醇二甲基醚，二甘醇二甲基醚，甘醇甲基醚，二甘醇甲基醚，1-甲氧基-2-丁醇等。該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可含于分開的流體中，所述流體可具有相同或不同的組成；例如，第一反應(yīng)物可含于第一流體中，第二反應(yīng)物可含于第二流體中，并且該第一和第二流體可相同或不同，這取決于實施方式。本文使用的“流體”一般是指趨于流動并貼合其容器輪廓的物質(zhì)，即液體、氣體、粘彈性流體等，并且意圖包括不僅純物質(zhì)，而且還包括兩種或更多種物質(zhì)的混合物，其中的每一種都可以任何形式以及任何濃度存在。例如，含有反應(yīng)物的流體可基本上由水、含有溶解或懸浮鹽或其他化合物的水，水和乙醇的混合物,含有溶解或懸浮鹽或其他化合物的水和乙醇的混合物等組成。
[0040]在一組實施方式，含有反應(yīng)物的流體是親水的。本文使用的“親水的”流體是至少在環(huán)境溫度(25°C )和壓力(Iatm)下在水中基本上混溶的流體，使得在該親水的流體和水混合后，在至少一天的時間內(nèi)沒有出現(xiàn)顯著的相分離。(當(dāng)然，應(yīng)注意，水在其本身中完全混溶；因此，水是親水的流體。)如本文中使用的，兩種流體彼此混溶，或當(dāng)一個在另一個中不能溶到至少10重量％時是不混溶。在一些實施方式中，親水的流體在升高的溫度和/或壓力下可基本上混溶于水中。例如，親水的流體在至少約50°C，至少約75°C，至少約100°C，至少約125°C，至少約150°C，至少約175°C，或至少約200°C的溫度下可基本上混溶于水中。例如，在升高的壓力下，例如，在至少約2atm,至少約3atm,至少約4atm,至少約5atm,至少約6atm,至少約8atm,至少約IOatm,至少約12atm,至少約14atm,至少約16atm等的壓力下可達(dá)到相對較高的溫度(例如，至少約100°C )。
[0041]如所述的，該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可反應(yīng)以形成一種或多種沉淀。在某些實施方式中，形成多于一種沉淀，所述多種沉淀可分開地和/或一起(即在相同時間和/或由于相同流體條件)共沉淀。在一組實施方式，例如，第一反應(yīng)物(例如，含于顆粒內(nèi)部)可與第二反應(yīng)物(例如，含于圍繞顆粒的流體)混合。
[0042]該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物可在混合后反應(yīng)以形成產(chǎn)物。在一些情況下，反應(yīng)是自發(fā)的。所述產(chǎn)物可作為分開相形成，和/或所述產(chǎn)物可沉淀或以其他方式從該第一流體和該第二流體的混合物分離。例如，產(chǎn)物可基本上不溶于含有該第一反應(yīng)物的第一流體，和/或所述產(chǎn)物可基本上不溶于含有該第二反應(yīng)物的第二流體。在一些情況下所述產(chǎn)物可為固體。
[0043]該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物之間的反應(yīng)可為任何合適的化學(xué)反應(yīng)，包括例如離子交換反應(yīng)。在一組實施方式，該反應(yīng)可為單一置換反應(yīng)(例如，其中A+BX—>AX+B,各字母代表一種離子)或雙重置換反應(yīng)(例如,其中AX+BY—>AY+BX);這些產(chǎn)物中的之一可基本上不溶于例如圍繞顆粒的流體中，或顆粒的內(nèi)部區(qū)域中。作為另一實例，兩種離子可在溶液中合并以產(chǎn)生基本上不溶產(chǎn)物，例如，其中A+B—>AB，如本文所討論的(例如，其中A和/或B是離子)。在一些實施方式中，產(chǎn)物可以作為分開的相或沉淀回收。在一些情況下，反應(yīng)可為離子反應(yīng)，其中該第一反應(yīng)物(即分別為A或AX)在第一流體(例如，在顆粒的內(nèi)部)中以溶解狀態(tài)存在，該第二反應(yīng)物(即分別為BY或BX)在第二流體(例如，在顆粒外部)中以溶解狀態(tài)存在。
[0044]作為非限制性實例，由該第一流體和該第二流體的混合物形成的產(chǎn)物可為聚合物，無機(jī)化合物例如無機(jī)的鹽等。然而，在一組實施方式，該產(chǎn)物不是聚合物。在一些情況下，該產(chǎn)物可具有相對來說低的摩爾質(zhì)量(即分子量)，例如，小于約IOOODa(g/mol)，低于約500Da，低于約300Da，低于約200Da，低于約150Da，或低于約lOODa。然而，在其他實施方式中，產(chǎn)物可具有較高摩爾質(zhì)量，例如，高于約50Da，高于約lOODa，高于約lkDa，高于約IOkDa,高于約IOOkDa等，例如，如本文所述。例如，產(chǎn)物可包括聚合物，藻酸鹽等。
[0045]如所述的，作為一個實例，該第一反應(yīng)物可為碳酸鈉，該第二反應(yīng)物可為氯化鈣，或相反的情況，它們能夠一起反應(yīng)以形成碳酸鈣。然而，在本發(fā)明的其他實施方式中，還可使用其他反應(yīng)物來代替和/或與碳酸鈉和氯化鈣組合。例如，在一些實施方式中，該第一反應(yīng)物可包括含有碳酸根離子的任何物質(zhì)，該第二反應(yīng)物可包括含有鈣離子的任何物質(zhì)(或相反的情況)。碳酸根離子和鈣離子可組合形成CaCO3，其在一些條件下將沉淀。碳酸根離子可以任何合適的形式存在。例如，可使用碳酸鹽例如Na2CO3, K2CO3,或(NH4)2CO3, NaHCO3,KHCO3, (NH4)HCO3等。類似地，鈣離子可以任何合適的形式存在；例如，可使用鈣鹽，例如CaCl2(任選地為水合物形式，例如CaCl2.2H20)，Ca(NO3)2，或乙酸鈣。
[0046]應(yīng)注意，還可利用其他無機(jī)沉淀反應(yīng)，例如，以產(chǎn)生除CaCO3之外的(或除了 CaCO3還有的)沉淀。例如，其他合適的沉淀包括，但不限于，氯化鉛(II) (PbCI2),氫氧化鉛(II)(Pb(OH)2),磷酸鋇(Ba3(PO4)2),硫酸鋇(BaSO4),氯化銀(AgCl)，溴化銀(AgBr)，硫化鋅(ZnS)，氫氧化銀(AgOH)，或碳酸鎂(MgCO3)，和/或這些和/或其他合適的沉淀反應(yīng)的組合物。這些離子可由該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物提供在一起，使得當(dāng)一起反應(yīng)時，形成包括這些的沉淀。在再其他實施方式中，可使用能夠沉淀的任何鹽。
[0047]作為特定的非限制性實例，氯化鉛(II)可在氯離子源(例如，NaCl, HCl, KCl,LiCl, MgCl2等)和包含鉛(II)化合物(例如，Pb (NO3)2, Pb (CH3COO)2, PbCO3等)的溶液的反應(yīng)后沉淀；氫氧化鉛(II)可在氫氧根源(例如，LiOH, NaOH, KOH等)與包含鉛(II)化合物(例如，Pb(NO3)2, Pb(CH3COO)2, PbCO3等)的溶液的反應(yīng)后沉淀；磷酸鋇可在鋇離子源(例如，Ba (OH)27BaS, BaCl2 等)和包含磷酸根(例如，H3PO4, (NH4) 3P04，Na2HPO4, NaH2PO4 等)的溶液的反應(yīng)后沉淀；硫酸鋇可在鋇離子源(例如，Ba(OH)2, BaS, BaCl2等)和包含硫酸根(例如，H2SO4, Na2SO4, K2SO4, Li2SO4等)的溶液的反應(yīng)后沉淀；氯化銀可在銀離子源(例如，AgNO3)和氯離子源(例如，NaCl, HCl, KCl, LiCl, MgCl2等)的反應(yīng)后沉淀；溴化銀可在銀離子源(例如，AgNO3)和溴離子源(例如，NaBr, HBr, KBr, LiBr, MgBr2等)的反應(yīng)后沉淀；硫化鋅可在鋅離子源(例如，ZnSO4)和硫離子源(例如，H2S, Li2S, Na2S, K2S等)的反應(yīng)后沉淀；氫氧化銀可在銀離子源(例如，AgNO3)和氫氧根源(例如，LiOH, NaOH, KOH等)的反應(yīng)后沉淀；或碳酸鎂可在鎂離子源(例如，Mg(OH)2, MgSO4, MgCl2等)和碳酸根源(例如，Na2CO3, K2CO3, (NH4)2CO3, NaHCO3, KHCO3, (NH4)HCO3 等)的反應(yīng)后沉淀。
[0048]然而，應(yīng)注意，本發(fā)明不僅限于無機(jī)沉淀(其中無機(jī)化合物是不含任何C-H共價鍵的，但在一些情況下，無機(jī)化合物可含有碳原子，例如CaCO3,和/或氫原子，例如HC1，Ca(HCO3)2，或H2CO3)。涉及有機(jī)化合物的沉淀的一種非限制性實例是藻酸鈣。在一組實施方式，例如，第一(或第二)反應(yīng)物包含鈣源例如CaCl2, Ca(NO3)2，乙酸鈣等可與包含藻酸鹽(例如，藻酸鈉)的第二(或第一)反應(yīng)物結(jié)合以形成藻酸鈣。作為另一實例，該鹽可包括有機(jī)離子，例如草酸鹽。特定的非限制性實例包括草酸鈣或草酸鎂。例如，草酸鹽可在堿金屬草酸鹽與鈣離子源(例如，CaCl2, Ca(NO3)2，乙酸鈣等)和/或鎂離子源(例如，Mg(OH)2,MgSO4, MgCl2等)的反應(yīng)后沉淀。
[0049]作為另一實例，沉淀可為聚合物。合適的聚合物的實例包括，但不限于，樹脂質(zhì)聚合物(例如，三聚氰胺和甲醛樹脂)，自由基聚合物(例如甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯和自由基引發(fā)劑)，或聚氨酯或聚脲反應(yīng)(例如，2或更多官能的異氰酸酯與2或更多官能的醇和/或胺)。再其他實例包括溶膠-凝膠型反應(yīng)(例如通過存在水或酸或堿來觸發(fā))，或懸浮于溶液的顆粒例如納米顆粒的沉淀(例如，通過在溶劑、鹽或pH中的改變來觸發(fā))。溶膠-凝膠反應(yīng)的實例包括，但不限于，硅烷，例如，氟代硅烷(即含有至少一個氟原子的硅烷)，例如十七氟代硅烷，或其他硅烷例如甲基三乙氧基硅烷(MTES)或含有一個或多個脂肪鏈的硅烷，例如十八烷基硅烷或其他CH3 (CH2)n-硅烷，其中η可以為任何合適的整數(shù)。例如，η可為高于1、5、或10，以及小于約20、25、或30。硅烷還可任選地包括其他基團(tuán)，例如烷氧基，例如，十八烷基三甲氧基硅烷。在一些情況下，硅烷可含有其他基團(tuán)，例如，諸如胺的基團(tuán)，其會使溶膠-凝膠更親水。非限制性實例包括二胺硅烷，三胺硅烷，或Ν-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺硅烷。在一些情況下，多于一種硅烷可存在于溶膠-凝膠中。例如，溶膠-凝膠可包括氟代硅烷以引起所得溶膠-凝膠以表現(xiàn)出更強(qiáng)的疏水性，和/或便于產(chǎn)生聚合物的其他硅烷(或其他化合物)。在一些情況下，可存在能夠產(chǎn)生SiO2化合物以便于聚合的物質(zhì)，例如，TEOS (原硅酸四乙酸酯)。因此，例如，第一反應(yīng)物可為硅烷，第二反應(yīng)物可為TE0S，或相反的情況。還應(yīng)理解，溶膠-凝膠不限于僅含有硅烷，其他物質(zhì)也可除硅烷之外或代替硅烷存在。
[0050]在一些方面中，顆粒包括至少部分地被殼包含的內(nèi)部。在一些實施方式中，該殼可含有例如裂紋、通道、空洞、空隙、孔等的缺陷，并且缺陷可在當(dāng)所述殼形成時存在和/或之后引入所述殼。在一些實施方式中所述內(nèi)部可含有流體例如液體或氣體。如所述的，在一些情況下，顆?？珊卸鄠€內(nèi)部區(qū)域，和/或多于一個含有內(nèi)部區(qū)域的殼或殼材料。顆粒殼可由任何合適的材料形成。殼材料的實例可參見例如Weitz等人美國專利申請 N0.11/885, 306, 2007 年 8 月 29 日提交，名為 “Method and Apparatus for FormingMultiple Emulsions”，其作為2009年5月21日的美國專利申請公布N0.2009/0131543公布，該申請在此以其全部內(nèi)容通過引用納入。
[0051]在一些實施方式中，例如，殼材料可包含蠟或凝膠。在某些情況下，如本文所討論的，蠟或凝膠可被加熱以進(jìn)入流體相，和/或冷卻使得蠟或凝膠可以形成固體相，例如，得到含有內(nèi)部的膠囊或殼。在一些實施方式中，殼材料可表現(xiàn)出半固體或準(zhǔn)固體性質(zhì)，例如，表現(xiàn)出介于固體和液體之間的粘度和/或剛性，例如，當(dāng)所述殼材料包含蠟和/或凝膠時。在一些情況中，所述殼材料還可未非晶的或結(jié)晶的。
[0052]在一組實施方式中，作為包含蠟和/或凝膠的殼材料的實例，多層乳液液滴可通過多種技術(shù)形成，利用蠟或凝膠在蠟或凝膠是液體的條件下(例如，通過在高于蠟或凝膠的熔點的溫度下形成多層乳液液滴)，然后使多層乳液液滴可冷卻，使得蠟或凝膠能夠至少部分地凝固，例如，使得至少部分的蠟或凝膠變成固體，從而形成顆粒的殼材料。例如，如果蠟或凝膠形成為多層乳液液滴的外部相，當(dāng)蠟或凝膠冷卻以引起蠟或凝膠至少部分地凝固時，可形成膠囊或殼，其中蠟或凝膠包囊或含有顆粒的內(nèi)部。合適的蠟或凝膠的非限制性實例包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)，甘油酯，例如脂肪甘油酯，石蠟油，十九碳烷，二十碳烷，瓊月旨等。
[0053]在一些實施方式中，殼材料可包括具有溶膠狀態(tài)和凝膠狀態(tài)的材料(或由其形成)，使得所述殼材料從凝膠狀態(tài)到溶膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變允許試劑從顆粒殼的內(nèi)部釋放，如本文所討論的。此外，在某些實施方式中，顆粒可通過例如含有具有溶膠狀態(tài)和凝膠狀態(tài)的材料的液滴從溶膠狀態(tài)到凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變來形成。作為非限制性實例，可形成多層乳液液滴，其中液滴的外層之一包含溶膠狀態(tài)的材料，然后該溶膠狀態(tài)可利用任何合適的技術(shù)(例如，冷卻或化學(xué)反應(yīng))轉(zhuǎn)化成凝膠狀態(tài)，從而形成含有一個或多個內(nèi)部區(qū)域(其各自可獨立地為任何狀態(tài)，例如，為流體狀態(tài)、凝膠狀態(tài)、溶膠狀態(tài)、固體狀態(tài)等)的殼。
[0054]溶膠狀態(tài)到凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何技術(shù)完成，例如，通過冷卻溶膠狀態(tài)的材料，通過引發(fā)化學(xué)反應(yīng)等。作為特定的非限制性實例，如果使用瓊脂，含有瓊脂的液滴可在高于瓊脂的凝膠溫度的溫度產(chǎn)生，然后將該液滴冷卻，使瓊脂進(jìn)入凝膠狀態(tài)，在一些情況中，這可在一個或多個內(nèi)部區(qū)域周圍形成(例如，如果該液滴是多層乳液液滴)。作為另一非限制性實例，如果該使用丙烯酰胺，可使丙烯酰胺聚合(例如，利用APS(過硫酸銨)和四甲基乙二胺)以在顆粒中產(chǎn)生殼材料。
[0055]在另一組實施方式，相變可以通過壓力改變引發(fā)以產(chǎn)生含有內(nèi)部區(qū)域的殼材料。例如，液滴(例如多層乳液液滴)可在其中該液滴的一部分是液體或流體的第一壓力下形成。降低或提高該壓力至第二壓力可使該部分至少部分地凝固，這可用于以在顆粒中產(chǎn)生殼材料，例如含有內(nèi)部區(qū)域的殼材料。此類流體的非限制性實例包括baroplastic聚合物，例如聚苯乙烯和聚(丙烯酸丁酯)或聚(丙烯酸2-乙基基酯)的共聚物。
[0056]在另一組實施方式，一部分液滴可利用引起凝固發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)來凝固，從而形成含有內(nèi)部區(qū)域的殼材料。例如，加入流體液滴的兩種或更多種反應(yīng)物可反應(yīng)以產(chǎn)生固體產(chǎn)物，例如，作為殼材料。作為另一實例，流體液滴內(nèi)含有的第一反應(yīng)物可與圍繞液滴的流體內(nèi)的第二反應(yīng)物反應(yīng)以產(chǎn)生固體，該固體可涂覆固體“殼”內(nèi)的液滴，在一些情況下含有所述內(nèi)部區(qū)域。此類反應(yīng)的實例包括，但不限于，上述反應(yīng)。[0057]在再另一組實施方式中，殼材料可通過聚合反應(yīng)形成。聚合可以多種方式完成，包括使用可以被催化的預(yù)聚物或單體，所述催化例如化學(xué)地，通過加熱，經(jīng)由電磁輻射(例如，紫外輻射)等以形成顆粒的殼材料。例如，一種或多種單體或低聚物前體(例如，溶解和/或懸浮于流體液滴內(nèi))可聚合以形成作為殼材料的聚合物。聚合反應(yīng)可自發(fā)發(fā)生，或以一些手段引發(fā)，例如，在流體液滴形成期間，或在流體液滴形成后。例如，聚合反應(yīng)可通過將引發(fā)劑加入流體液滴，通過施加光或其他電磁能量至流體液滴(例如，引發(fā)光聚合反應(yīng))等來引發(fā)，使得發(fā)生殼材料的聚合和形成。在一些實施方式中，可利用氧化還原引發(fā)。例如，在氧化還原引發(fā)期間，還原試劑可存在于顆粒內(nèi)部，同時氧化試劑可用于圍繞顆粒的流體中；將該還原試劑暴露于該氧化試劑，例如，如本文所述，可用于引發(fā)聚合反應(yīng)。例如，含有羥基的某些單體可與鈰離子或其他氧化試劑進(jìn)行氧化還原反應(yīng)以形成能夠引發(fā)聚合反應(yīng)的自由基。其他非限制性實例包括過氧化物引發(fā)劑，其與抗壞血酸或其他合適的酸反應(yīng)。
[0058]固化反應(yīng)的非限制性實例是聚合反應(yīng)，包括例如由二酰氯和二胺產(chǎn)生尼龍(例如，聚酰胺)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會知道多種合適的尼龍生產(chǎn)技術(shù)。例如，尼龍_6，6可通過己二酰氯和1，6-二氨基己烷反應(yīng)來制備。例如，流體液滴或其一部分，可通過使連續(xù)相中的己二酰氯與所述流體液滴內(nèi)的1，6-二氨基己烷反應(yīng)來進(jìn)行固化，它們可以所述流體液滴的表面反應(yīng)形成尼龍-6，6,從而形成殼材料,例如,含有內(nèi)部的殼材料。
[0059]此外，在一些實施方式中，殼材料的聚合物可以講解以使該聚合物返回到基本上流體狀態(tài)，例如，從而釋放如本文所討論的顆粒內(nèi)含有的試劑。例如，聚合物可水解降解，酶降解，光催化降解等。在一些實施方式中，聚合物可表現(xiàn)出從固體或“玻璃”相到“橡膠”相的相變，在一些情況下，當(dāng)聚合物處于橡膠相時，試劑能夠更多地通過聚合物，但當(dāng)聚合物處于玻璃相時并不是這樣。例如，聚合物在被加熱到至少其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度后可表現(xiàn)出這樣的相變，在一些實施方式中，這樣的加熱可根據(jù)需要進(jìn)行以引起顆粒內(nèi)含有的試劑的釋放。
[0060]在一組實施方式，殼的平均厚度(作為顆粒的平均值來確定)可不超過約1_，約300微米，約100微米，約30微米，約10微米，約3微米，約I微米等。在一些情況下，殼可具有相對于顆粒的平均直徑限定的平均厚度。例如，殼的平均厚度可抵于顆粒平均直徑的約30%，低于約25%，低于約20%，低于約15%，低于約10%，低于約5%，低于約3%，低于約2%，或低于約1%。
[0061]所述試劑可為能夠包含于顆粒的內(nèi)部，例如通過殼包含的任何合適的試劑。例如，精確量的藥品，藥物，或其他試劑可以含于顆粒中，例如，在殼的內(nèi)部，或在一些情況中，所述試劑可可以是含于顆粒中的小室?？梢院陬w粒內(nèi)的其他試劑包括，例如，生物化學(xué)物質(zhì)，例如核酸例如siRNA、RNAi和DNA，蛋白質(zhì)，肽，或酶等。可以含于本發(fā)明的顆粒內(nèi)的其他試劑包括，但不限于，納米顆粒、量子點、香料、蛋白質(zhì)、指示劑、染料、熒光物質(zhì)、化學(xué)品、兩性化合物、清潔劑、藥物等?？梢院诒景l(fā)明的顆粒內(nèi)的試劑的進(jìn)一步實例包括，但不限于，殺蟲劑，例如除草劑，殺真菌劑，殺昆蟲劑，生長調(diào)節(jié)劑，和殺微生物劑。在某些情況下，顆粒還可以起到反應(yīng)容器的作用，例如用于控制化學(xué)反應(yīng)，或用于體外轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯，例如，用于受指引的進(jìn)化技術(shù)。顆粒能夠有用的領(lǐng)域的非限制性實例包括食品，飲料，健康和美容輔助，油漆和涂料，家用產(chǎn)品(例如，清潔劑)，以及藥物和藥物遞送。
[0062]因此，如所述的，在一些實施方式中，含有試劑的顆?？杀惶幚硪詼p緩所述試劑從顆粒的泄漏，例如，從顆粒的內(nèi)部區(qū)域。作為特定的實例，在某些實施方式中，試劑從顆粒泄漏的半衰期可提高到至少約1.5倍，至少約2倍，至少約3倍，至少約5倍，至少約10倍，至少約20倍，至少約30倍，至少約50倍，至少約100倍等，相對于對顆粒沒有進(jìn)行任何使試劑從顆粒減緩泄漏的處理的半衰期而言。顆粒(一部分的顆粒)可利用任何合適的技術(shù)處理以減緩試劑從顆粒內(nèi)部區(qū)域泄漏。例如，顆?？赏ㄟ^例如用如本文所討論的固體或其他產(chǎn)物和/或例如通過沉積固體或其他產(chǎn)物在所述殼材料本身內(nèi)，來密封任何缺陷，例如裂紋、孔等，從而降低其孔隙度，提高其密度，或以其他方式降低試劑移動通過殼材料本身(例如，經(jīng)由擴(kuò)散)的能力。在本發(fā)明的其他實施方式中，其他技術(shù)也可用于減緩試劑從顆粒內(nèi)部區(qū)域的泄漏，例如，除了和/或代替這些技術(shù)。例如顆粒可通過加熱該顆粒來處理，或添加涂層至顆粒外部來處理(例如，以密封該缺陷)。
[0063]在一方面，顆粒內(nèi)含有(例如，在內(nèi)部區(qū)域中)的試劑可根據(jù)需要釋放或“觸發(fā)”。因此，例如，試劑可在暴露于合適的外部刺激，或在合適的時間或地點釋放。刺激的實例包括，但不限于，加熱顆粒(例如，至高于熔融溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度)，或使顆粒暴露于與所述殼反應(yīng)的化學(xué)品，例如，從而引起水解、化學(xué)、酶、或光催化降解。作為另一實例，顆?？杀┞队谕瑵B容摩的變化以引起試劑釋放。在一些情況下，圍繞顆粒的流體的稀釋(例如，用純水、稀釋鹽溶液等)可足以引起足夠引起試劑從顆粒釋放的同滲容摩的變化。在其他實施方式，可例如通過使顆粒暴露于含有較高鹽濃度的流體和/或通過含有顆粒的流體以蒸發(fā)流體并提高流體內(nèi)鹽等的濃度來提高同滲容摩，從而引起試劑從顆粒釋放。
[0064]在一些情況下，例如，含有試劑的顆?？刹会尫潘鲈噭?或者可存在試劑的一些釋放，例如，通過泄漏)，但在合適的外部刺激例如溫度改變后，顆?？砷_始釋放所述試劑(或者顆粒可以顯著更高的速率釋放所述試劑)。例如，溫度改變可導(dǎo)致含有試劑的顆粒的殼材料至少部分地液化或進(jìn)入凝膠狀態(tài)，這可允許(或提高)試劑從顆粒的釋放。用于觸發(fā)試劑從顆粒釋放的合適的其他實例在本文中描述，例如，濃度、同滲容摩等。在一些實施方式中，通過控制顆粒所暴露的外部刺激，試劑的釋放可控制為例如更快或更慢。例如，如本文所討論的，濃度、溫度等的較大改變可使試劑較快速釋放，而濃度、溫度等的較小改變可使試劑較慢釋放。
[0065]在某些方面中，多個液滴或顆?？扇绫疚乃懻摰闹苽?，在一些實施方式中，這樣形成的液滴或顆?？删哂谢旧舷嗤螤詈?或尺寸(即“單分散”)，或不同形狀和/或尺寸，這取決于特定應(yīng)用。
[0066]一組實施方式總體涉及液滴或顆粒的單分散分布。由此形成的流體液滴、或顆粒的形狀和/或尺寸可以例如通過測量液滴或顆粒的平均直徑或其他特性尺寸來測定。如本文所討論的，液滴可至少部分地凝固以形成固體顆粒，例如，形成圍繞顆粒內(nèi)部的殼。多個或一系列液滴或顆粒的“平均直徑”或“平均尺寸”是每個液滴或顆粒的平均直徑的算術(shù)平均。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠測定多個或一系列液滴或顆粒的平均直徑(或其他特性尺寸)，例如，采用激光散射，顯微檢測，或其他已知技術(shù)。在非球形顆粒中，單個液滴或顆粒的平均直徑是具有與該液滴或顆粒相同體積的完美球體的直徑。液滴或顆粒(和/或多個或一系列液滴或顆粒)的平均直徑可為，例如，低于約1mm，低于約500微米，低于約200微米，低于約100微米，低于約75微米，低于約50微米，低于約25微米，低于約10微米，或低于約5微米，在一些情況下。平均直徑還可為至少約I微米，至少約2微米，至少約3微米，至少約5微米，至少約10微米，至少約15微米，或至少約20微米，在某些情況下。
[0067]在一些情況下，液滴或顆粒的最大尺寸可選擇為不超過約50微米，不超過約30微米，不超過約10微米，不超過約5微米,不超過約3微米,不超過約I微米,不超過約500nm,不超過約300nm,不超過約IOOnm,不超過約50nm,不超過約30nm,或不超過約10nm。在一種實施方式中，顆粒的最大尺寸為至少約5nm,至少約IOnm,至少約30nm,至少約IOOnm,至少約300nm,至少約IOOOnm等。顆粒的尺寸或直徑可采用任何合適的技術(shù)測定,例如,光學(xué)或電子顯微鏡、激光散射、BET等。在另一組實施方式，多個液滴或顆粒的總體平均直徑和直徑的分布使得不超過約5%，不超過約2%，或不超過約1%的顆粒的直徑小于約90%(或低于約95%，或低于約99%)和/或高于約110%(或高于約105%，或高于約101%)的該多個顆粒的總體平均直徑。在一些實施方式中，多個顆粒的總體平均直徑和直徑分布使得所述顆粒的截面直徑的偏差系數(shù)小于約10%，低于約5%，低于約2%，約1%至約10%，約1%至約5%，或約1%至約2%。偏差系數(shù)可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測定，并可定義為標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均值。
[0068]在一些實施方式中，液滴(或顆粒)的產(chǎn)生速率可為大約IOOHz至10,000Hz，或在某些實施方式中在大約IOOHz至5，OOOHz。在一些情況下，液滴的產(chǎn)生速率可為至少約200Hz，至少約300Hz，至少約500Hz，至少約750Hz，至少約1，OOOHz，至少約2，OOOHz，至少約3，OOOHz，至少約4，OOOHz，至少約5，OOOHz，至少10，OOOHz等。此外，在一些情況中，大量液滴或顆粒的產(chǎn)生可以通過并行使用多個設(shè)備來輔助。在一些情況下，相對大量的設(shè)備可以并行使用，例如至少約10個設(shè)備，至少約30個設(shè)備，至少約50個設(shè)備，至少約75個設(shè)備，至少約100個設(shè)備，至少約200個設(shè)備，至少約300個設(shè)備，至少約500個設(shè)備，至少約750個設(shè)備，或至少約1，000個設(shè)備或更多可并行運行。設(shè)備可包含不同的通道、孔、微流體等。在一些情況下，這樣的設(shè)備的陣列可通過水平和/或豎直堆疊所述設(shè)備來形成。該設(shè)備可共同控制，或分開控制，并且可以提供有通過或分開的流體源，這取決于應(yīng)用。
[0069]如所述的，術(shù)語“流體”一般是指趨于流動并貼合其容器的輪廓的物質(zhì)，即液體、氣體、粘彈性流體等。然而，如本文中其他部分討論的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)識到，流體可進(jìn)行相變(例如，從液體到固體)。典型地，流體是不能承受靜態(tài)剪切應(yīng)力的物質(zhì)，當(dāng)施加剪切應(yīng)力時，流體受到持續(xù)的和永久的變形。流體可具有允許流動的任何合適的粘度。如果存在兩種或更多種流體，每種流體由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過考慮所述流體之間的關(guān)系可獨立地選自基本上任何流體(液體、氣體等)。在一些情況下，液滴或顆?？珊谳d體流體(例如，液體)中。
[0070]在本發(fā)明的一方面，通過使流體流過通過一個或多個導(dǎo)管而形成多層乳液。體系可為微流體體系。本文中使用的“微流體”是指設(shè)備、裝置、或體系，其包括至少一個截面尺寸小于約I毫米(mm)且在一些情況下長度與最大截面尺寸之比為至少3:1的流體通道。體系的一個或多個導(dǎo)管可為毛細(xì)管。在一些情況下，提供了多個導(dǎo)管，在一些實施方式中，至少一些套入的，如本文所述。導(dǎo)管可為微流體尺寸范圍，并可具有，例如，低于約I毫米，低于約300微米，低于約100微米，低于約30微米，低于約10微米，低于約3微米，或低于約I微米的平均內(nèi)部直徑，具有這樣的內(nèi)部直徑的部分，從而提供具有相當(dāng)?shù)钠骄睆降囊旱?。一個或多個導(dǎo)管(但不是必須)的截面在相同位置可具有與寬度基本上相同的高度。導(dǎo)管可包括與導(dǎo)管平均直徑相比較小、較大、或相同尺寸的開闊。例如，導(dǎo)管開口可具有低于約Imm,低于約500微米，低于約300微米，低于約200微米，低于約100微米，低于約50微米，低于約30微米，低于約20微米，低于約10微米，低于約3微米等的直徑。在截面中，導(dǎo)管可是矩形或基本上非矩形，例如圓形或橢圓形。本發(fā)明的導(dǎo)管還可設(shè)置于或套入另一導(dǎo)管中，在一些情況下，多個套管是可行的。在一些實施方式中，一個導(dǎo)管可同心地保持在另一導(dǎo)管中，這樣的兩個導(dǎo)管被視為同心。然而，一個同心導(dǎo)管可相對于另一個環(huán)繞導(dǎo)管的中心之外定位，即“同心地”不必然指嚴(yán)格共軸的管子。
[0071]用于產(chǎn)生液滴，包括多層乳液液滴的體系的非限制性實例可參見Link等人的國際專利公布 W02004/091763，2004 年4月 9 日提交，名為 “Formation and Controlof Fluidic Species” ；Stone 等人的國際專利公布 W02004/002627，2003 年 6 月 3 日提交，名為“ Method and Apparatus for Fluid Dispersion” ；Weitz 等人的國際專利公布 W02006/096571，2006 年 3 月 3 日，名為 “Method and Apparatus for FormingMultiple Emulsions” ；Link 等人的國際專利公布 W02005/021151，2004 年 8 月 27 日提交的，名為 “Electronic Control of Fluidic Species” ;Weitz 等人的國際專利公布W02010/104604，2010年3月 12 日提交的，名為“Method for the Controlled Creation ofEmulsions, Including Multiple Emulsions”;Weitz 等人的國際專利公布 W02011/028760,2010 年 9 月 I 日提交，名為 “Multiple Emulsions Created Using Junctions，，；和 Weitz等人的國際專利公布W02011/028764，2010年9月I日提交，名為“Multiple EmulsionsCreated Using Jetting and Other Techniques” ；每一篇申請在此以其全部內(nèi)容通過引用納入。
[0072]根據(jù)本發(fā)明的某些方面，許多材料和方法可用于形成配置產(chǎn)生本文所述的多層乳液和/或顆粒的體系(例如上述那些)。在一些情況下，所選擇的多種材料使它們本身用于多種方法。例如，本發(fā)明的各種組分由固體材料配置，其中導(dǎo)管通過以下方式配置:微加工，膜沉積工藝(例如旋涂和化學(xué)氣相沉積)，激光制造，光刻技術(shù)，蝕刻方法(包括濕化學(xué)工藝或等離子體工藝)，注塑，熱壓印等。參見，例如，Scientific American, 248:44-55,1983 (AngelI等人)。在一種實施方式中，至少一部分流體體系通過蝕刻娃芯片上的特征而由硅來形成。用于由硅精確和有效制造本發(fā)明的多流體體系和設(shè)備的技術(shù)是已知的。在另一種實施方式中，本發(fā)明的體系和設(shè)備的各種組件由聚合物配置，例如，彈性體聚合物，例如聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)，聚四氟乙烯(“ PTFE ”或Tef I on?；)等。
[0073]不同組件可以由不同材料制造。例如，包括底壁和側(cè)壁的基座部分可由不透明材料例如硅或PDMS制造，頂部分可以由透明或至少部分透明的材料，例如玻璃或透明聚合物，來制造以觀察和/或控制流體過程。組件可以被涂覆從而使期望的化學(xué)官能度暴露于接觸內(nèi)部導(dǎo)管壁的流體，其中基礎(chǔ)支撐材料不具有精確的、期望的官能度。例如，組件可以如所示的那樣用涂覆有另一種材料的內(nèi)部導(dǎo)管壁來制造。用于制造本發(fā)明的體系和設(shè)備的多種組件的材料，例如，用于涂覆流體導(dǎo)管的內(nèi)部壁的材料，可根據(jù)需要從以下那些材料選擇:所述材料不會不利地影響流過所述流體體系流體或受其影響，例如，對于在設(shè)備中使用的流體的存在來說是化學(xué)惰性的材料。此類涂層的非限制性實例披露如下；其他實例披露于Weitz等人的國際專利申請序列號PCT/US2009/000850，2009年2月11日提交，名為“Surfaces，Including Microfluidic Channels, With Controlled Wetting Properties”，公布于2009年10月I日W02009/120254，該申請在此通過引用納入。[0074]在一些實施方式中，本發(fā)明的各種組件由聚合物和/或柔性和/或彈性材料制造，并且可以方便地由可硬化的流體形成，便于通過模制(例如復(fù)制模塑，注塑，澆鑄模塑等)制造?？捎不牧黧w可基本上為可以引發(fā)凝固成、或自發(fā)凝固成能夠含有和/或輸送將用于流體網(wǎng)絡(luò)中或與之一起使用的流體的固體的任何流體。在一些實施方式中，可硬化的流體包含聚合物液體或液體聚合物前體(即“預(yù)聚物”)。合適的聚合物液體包括，例如，加熱到它們的熔點以上的熱塑性聚合物，熱固性聚合物，或此類聚合物的混合物。作為另一實例，合適的聚合物液體可包括一種或多種聚合物在合適的溶劑中的溶液，該溶液在除去溶劑(例如，通過蒸發(fā))后形成固體聚合物材料。這樣的聚合物材料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，它們可以由例如熔體狀態(tài)或通過溶劑蒸發(fā)而凝固。許多聚合物材料(它們中的許多是彈性體)是合適的，并且還適于形成模具或母模，用于其中母模之一或兩者是由彈性體材料構(gòu)成的實施方式。此類聚合物實例的非限制性列表包括有機(jī)硅聚合物、環(huán)氧聚合物、和丙烯酸酯聚合物的一般類別聚合物。環(huán)氧聚合物特征在于存在三元環(huán)狀醚基團(tuán)，其被常稱為環(huán)氧基團(tuán)，1，2-環(huán)氧化物，或噁烷。例如，除了基于芳族胺、三嗪、和環(huán)脂族骨架的化合物外，可以使用雙酚A的二縮水甘油醚。另一實例包括熟知的酚醛清漆聚合物。適于根據(jù)本發(fā)明使用的有機(jī)硅彈性體的非限制性實例包括由以下前體形成的那些，所述前體包括氣娃燒，例如甲基氣娃燒，乙基氣娃燒，苯基氣娃燒等。
[0075]在一些實施方式中使用有機(jī)硅聚合物，例如，有機(jī)硅彈性體聚二甲基硅氧烷。PDMS聚合物的非限制性實例包括以商標(biāo)Sylgard由Dow Chemical C0., Midland, MI銷售的那些，尤其是Sylgardl82、Sylgardl84、和Sylgardl86。包括PDMS的有機(jī)硅聚合物具有一些簡化本發(fā)明的微流體結(jié)構(gòu)體的制造的有益性質(zhì)。例如，此類材料廉價，容易獲得，并且能夠通過用熱固化由預(yù)聚物液體凝固。例如,PDMS典型地能通過使預(yù)聚物液體暴露于約例如約65°C -約75°C例如約一小時的暴露時間來固化。此外，有機(jī)硅聚合物，例如PDMS，可以是彈性體，因此可用于形成以較高縱橫比形成非常小的特征，這在本發(fā)明的某些實施方式中是必須的。柔性(例如彈性)模具或母模在這方面是有利的。
[0076]由有機(jī)硅聚合物例如PDMS來形成本發(fā)明的結(jié)構(gòu)例如微流體結(jié)構(gòu)的優(yōu)點是此類聚合物被氧化的能力，例如通過暴露于含氧等離子體，例如空氣等離子體，使得被氧化的結(jié)構(gòu)在它們的表面含有能夠交聯(lián)到其他被氧化的有機(jī)硅聚合物表面或交聯(lián)到許多其他聚合物和非聚合物材料的氧化表面的化學(xué)基團(tuán)。因此，可以制造組件，然后氧化，并實質(zhì)上不可逆地密封到其他有機(jī)硅聚合物表面，或密封到與被氧化的有機(jī)硅聚合物表面有反應(yīng)性的其他基材的表面，而無需單獨的粘合劑或其他密封手段。在大多數(shù)情況下，密封可以通過使被氧化的有機(jī)硅表面接觸另一表面而無需施加輔助壓力以形成所述密封就能完成。也就是說，預(yù)先被氧化的有機(jī)硅表面對合適的配合表面來說起接觸粘合劑的作用。具體來說，除了不可逆地能密封本身，被氧化的有機(jī)硅例如被氧化的PDMS還能夠不可逆地密封到除本身以外的一系列被氧化的材料，包括，例如，玻璃，硅，氧化硅，石英，氮化硅，聚乙烯，聚苯乙烯，玻璃碳，和環(huán)氧聚合物，它們已以對PDMS表面的類似方式(例如，通過暴露于含氧等離子體)被氧化。可用于本發(fā)明以及一般模制劑室的氧化和密封方法在本領(lǐng)域中有描述，例如，在名為 “Rapid Prototyping of Microfluidic Systems and Polydimethylsiloxane，，的文章中，Anal.Chem., 70:474-480,1998 (Duffy等人的),該文章在此通過引用納入。
[0077]在一些實施方式中，本發(fā)明的某些微流體結(jié)構(gòu)(或內(nèi)部，流體接觸表面)可由某些被氧化的有機(jī)硅聚合物形成。這樣的表面可以是比彈性體聚合物的表面更親水的。因此，這樣的親水的導(dǎo)管表面能夠更容易地用水性溶液填充和潤濕。因此，本發(fā)明的某些設(shè)備可以制備為具有比未被氧化的彈性體聚合物更親水的表面。
[0078]在一些實施方式中，可能期望使通道表面疏水。使通道表面疏水的一種非限制性方法包括使通道表面與賦予通道表面疏水性的試劑接觸。例如，在一些實施方式中，通道表面可用Aquapel (市售自動玻璃處理劑)(PPG Industries, Pittsburgh, PA)接觸(例如,沖刷)。在一些實施方式中，與賦予疏水性試劑接觸的通道表面可之后用空氣吹掃。在一些實施方式中，通道可被加熱(例如，烘烤)以蒸發(fā)含有所述賦予疏水性的試劑的溶劑。
[0079]因此，在一方面本發(fā)明的，微流體通道的表面可被改性以便于產(chǎn)生乳液，例如多層乳液。在一些情況下，表面可通過將溶膠-凝膠涂覆到微流體通道的至少一部分上而改性。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知，溶膠-凝膠是能夠處于溶膠或凝膠狀態(tài)的材料，并且典型地包括聚合物。凝膠狀態(tài)典型地含有包括液體相的聚合物網(wǎng)絡(luò)，并且可以由溶膠狀態(tài)通過從溶膠除去溶劑(例如，通過干燥或加熱技術(shù))來制備。在一些情況下，如以下討論的，溶膠可在使用前被預(yù)處理，例如，通過在溶膠內(nèi)發(fā)生一些聚合。
[0080]作為實例，溶膠-凝膠涂層可通過在溶膠-凝膠中加入疏水聚合物而變得更疏水。例如，溶膠-凝膠可含有一種或多種硅烷，例如，氟代硅烷(即含有至少一個氟原子的硅烷)例如十七氟代硅烷，或其他硅烷例如甲基三乙氧基硅烷(MTES)，或含有一個或多個脂肪鏈的硅烷，例如十八烷基硅烷，或其他CH3(CH2)n-硅烷，其中η可以是任何合適的整數(shù)。例如，η可高于1、5、或10，并小于約20、25、或30。硅烷還可任選地包括其他基團(tuán)，例如烷氧基，例如，十八烷基三甲氧基硅烷。通常，大多數(shù)硅烷可以用于溶膠-凝膠，其中特定的硅烷根據(jù)期望的性質(zhì)例如疏水性來選擇。在本發(fā)明的其他實施方式中，其他硅烷(例如，具有較短或較長鏈長度)也可根據(jù)例如期望的相對疏水性或親水性來選擇。在一些情況下，硅烷可含有其他基團(tuán)，例如，基團(tuán)，例如胺，其會使溶膠-凝膠更親水。非限制性實例包括二胺硅烷，二胺娃燒，或N-[3-( 二甲氧基甲娃燒基)丙基]乙二胺娃燒。娃燒可在溶13父-凝股內(nèi)反應(yīng)形成低聚物或聚合物，聚合的程度(例如，低聚物或聚合物的長度)可通過控制反應(yīng)條件，例如通過控制溫度、存在的酸量等來控制。在一些情況下，多于一種硅烷可存在于溶膠-凝膠中。例如，溶膠-凝膠可包括氟代硅烷以引起所得溶膠-凝膠表現(xiàn)出更強(qiáng)的疏水性，和/或便于制備聚合物的其他硅烷(或其他化合物)。在一些情況下，可存在能夠產(chǎn)生SiO2K合物以便于聚合的材料，例如，TEOS(原硅酸四乙酯)。
[0081]應(yīng)理解，溶膠-凝膠不限于僅含有硅烷，其他材料可除硅烷之外或代替硅烷存在。例如，涂層可包括一種或多種金屬氧化物，例如SiO2,氧化釩(V2O5)，氧化鈦(TiO2)，和/或氧化招(Al2O3)。
[0082]在一些情況中，微流體通道由適于接收溶膠-凝膠的材料，例如，玻璃，金屬氧化物，或聚合物例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)和其他硅氧烷聚合物構(gòu)建。例如，在一些情況下，微流體通道可以是其中含有硅原子的，在某些情況下，微流體通道可選擇為使得它含有硅醇(S1-OH)基團(tuán)，或可改性成具有硅醇基團(tuán)。例如，微流體通道可暴露于氧等離子體，氧化齊IJ，或強(qiáng)酸，使得在微流體通道上形成硅醇基團(tuán)。
[0083]溶膠-凝膠可作為微流體通道上的涂層存在，該涂層可具有任何合適的厚度。例如，該涂層可具有不超過約100微米，不超過約30微米，不超過約10微米，不超過約3微米，或不超過約I微米的厚度。在一些情況下，較厚的涂層可能是期望的，例如，在期望較高耐化學(xué)性的應(yīng)用中。然而，在其他應(yīng)用中較薄的涂層可能是期望的，例如，在較小的微流體通道內(nèi)。
[0084]在一組實施方式，溶膠-凝膠涂層的疏水性可以被控制，例如，使得溶膠-凝膠涂層的第一部分是相對來說疏水的，并且溶膠-凝膠涂層的第二部分是相對來說疏水的。該涂層的疏水性可以采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)測定，例如，利用接觸角測量，例如以下討論的那些。例如，在一些情況下，微流體通道的第一部分可具有對有機(jī)溶劑由于對水的疏水性，而第二部分可具有對水優(yōu)于對有機(jī)溶劑的疏水性。
[0085]溶膠-凝膠涂層的疏水性可以改性，例如，通過使溶膠-凝膠涂層的至少一部分暴露于聚合反應(yīng)以使聚合物反應(yīng)到溶膠-凝膠涂層。反應(yīng)到溶膠-凝膠涂層的聚合物可為任何合適的聚合物，并且可選擇為具有某些疏水性性質(zhì)。例如，該聚合物可選擇為比微流體通道和/或溶膠-凝膠涂層更疏水或更親水。作為實例，可使用的親水的聚合物是聚(丙烯酸)。
[0086]聚合物可通過以下方式加入溶膠-凝膠涂層:向溶膠-凝膠涂層(例如，在溶液中)提供單體(或低聚物)形式的聚合物，并使聚合物和溶膠-凝膠之間發(fā)生聚合反應(yīng)。例如，自由基聚合可用于引起使聚合物鍵接到溶膠-凝膠涂層。在一些實施方式中，例如自由基聚合的反應(yīng)可通過使反應(yīng)物暴露于熱和/或光(例如紫外(UV)光)，任選地在能夠在暴露于光后產(chǎn)生自由基(例如，通過分子斷裂)的光引發(fā)劑的存在下引發(fā)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到許多這樣的光引發(fā)劑，它們中的許多是可商購的，例如Irgacur2959 (CibaSpecialty Chemicals)或2_輕基_4-(3_三乙氧基甲娃燒基丙氧基)-二苯基酮(SIH6200.0, ABCR GmbH & C0.KG)。
[0087]光引發(fā)劑可包含于加入溶膠-凝膠涂層的聚合物，或在一些情況下，光引發(fā)劑可存在于溶膠-凝膠涂層內(nèi)。例如，光引發(fā)劑可含于溶膠-凝膠涂層內(nèi)，并在暴露于光后活化。光引發(fā)劑還可綴合或鍵接到溶膠-凝膠涂層的組分，例如，至硅烷。作為實例光引發(fā)劑例如IrgaCUr2959可通過氨基甲酸酯鍵綴合到硅烷-異氰酸酯，其中光引發(fā)劑上的伯醇可參與與異氰酸酯基團(tuán)的親核加成，這可產(chǎn)生氨基甲酸酯鍵。
[0088]應(yīng)注意，在本發(fā)明的一些實施方式中，溶膠-凝膠涂層僅一部分可與聚合物反應(yīng)。例如，單體和/或光引發(fā)劑可暴露于微流體通道的僅一部分，或者聚合反應(yīng)可在微流體通道的僅一部分引發(fā)。作為具體實例，微流體通道的一部分可暴露于光，而防止其他部分暴露于光，例如，通過使用掩?；驗V光片。因此，微流體的不同部分通道可表現(xiàn)出不同疏水性，因為聚合并沒有在微流體通道上的每一處發(fā)生。作為另一實例，微流體通道可通過將曝光圖案的縮小(de-magnified)圖像投射到微流體通道而暴露于UV光。在一些情況下,小分辨率(例如，I微米或更低)可通過投射技術(shù)實現(xiàn)。在一些實施方式中，本發(fā)明的微流體設(shè)備的底壁由不同于一個或多個側(cè)壁或頂壁、或其他組件的材料形成。例如，在一些實施方式中，底壁的內(nèi)部表面包含硅晶元或微芯片、或其他基材的表面。如上所述，其他組件可被密封到這樣的另外基材。當(dāng)期望將包含有機(jī)硅聚合物(例如PDMS)的組件密封到不同材料的基材(底壁)時，基材可選自被氧化的有機(jī)硅聚合物能夠不可逆密封的材料(例如，玻璃、硅、氧化硅、石英、氮化硅、聚乙烯、聚苯乙烯、環(huán)氧聚合物、和已被氧化的玻璃碳表面)?；蛘?，可使用其他密封技術(shù)，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明了的，包括，但不限于，使用單獨的粘合齊IJ，鍵接，溶劑鍵接，超聲波焊接等。
[0089]以下文獻(xiàn)在此以它們的全部內(nèi)容通過引用納入:Weitz等人的美國專利申請序列號 11/885，306, 2007 年 8 月 29 日提交，名為 “Method and Apparatus for FormingMultiple Emulsions”，其作為美國專利申請公布2009/0131543于2009年5月21日公布；Chu 等人的美國專利 7，776，927，2010 年 8 月 17 日頒布，名為“Emulsions and Techniquesfor Formation”;Shum等人的美國專利申請序列號13/049，957, 2011年3月17日提交,名為“Melt Emulsification”；以及Kim等人的美國臨時專利申請序列號61/504，990,2011年7月 6 日提交，名為“Systems and Methods for Forming Droplets, Including EncapsulatedDroplets”。也在此以其全部內(nèi)容通過引用納入的是2011年8月30日提交的Weitz等人的美國臨時專利申請序列號61/529，126。
[0090]以下實施例意圖展示本發(fā)明的某些實施方式，但并不示例本發(fā)明的全部范圍。
[0091]實施例1
[0092]在本實施例中，具有液體中間相的W/0/W (水/油/水)雙層乳液用于制造某些微顆?；颉拔⒛z囊”。單分散雙層乳液用玻璃微毛細(xì)微流體設(shè)備產(chǎn)生，該設(shè)備結(jié)合了圖1A中所示的共流和流動匯聚幾何形狀。含有試劑(這里為染料)的內(nèi)部液滴水性流體以“滴落”模式利用共流幾何形狀中的注射管來形成，而含有內(nèi)部液滴的中間油相通過來自相對端的外部水性連續(xù)相而流動匯聚。結(jié)果，氣流破裂形成雙層乳液液滴。由于內(nèi)部相僅與中間油相接觸，防止了內(nèi)部相和連續(xù)相之間的聚結(jié)(由于兩者都是水性的)；因此在乳液產(chǎn)生期間沒有試劑泄漏到外部連續(xù)相。雙層乳液的總體尺寸以及殼的厚度可通過例如調(diào)節(jié)流體相的流速和/或設(shè)備中毛細(xì)管的直徑來調(diào)節(jié)。
[0093]通過冷卻雙層乳液的中間相至低于其熔融溫度，從而使中間相形成固體，獲得了固體微囊。由于雙層乳液是熱熱動態(tài)不穩(wěn)定的，應(yīng)使它們快速冷卻，應(yīng)使所得固體相(或殼)上的壓力最小。由于最內(nèi)部的相與中間相或殼相有時密度不匹配，殼的凝固延遲有時可能導(dǎo)致內(nèi)部液滴顯著偏離中心，如圖1B中所示，圖1B是在4°C在含有10%PVA溶液的小瓶中在收集和延遲凝固(約20秒)后獲得的固體微囊的光學(xué)顯微照片。包囊試劑往往從這樣的微囊快速泄漏，特別是通過所述殼的較薄區(qū)域，這可顯著降低它們的包囊效率。因此，在一些實驗中，通過在收集管內(nèi)立即冷卻雙層乳液，以及在冰-水混合物中或具有與最內(nèi)部相的同滲容摩大體匹配的冷卻鹽溶液中收集凝固顆粒來制備微囊。由于微囊在形成后幾乎立即凝固，使內(nèi)部液滴偏離中心最小化，如圖1C中所示，沒有由于泄漏通過所述殼造成的包囊效率損失。該圖是在冷水中約5秒內(nèi)收集和凝固后固體微囊的光學(xué)顯微照片。比例尺表示100微米。
[0094]雖然染料(代表試劑)在乳液產(chǎn)生期間被甘油酯良好包囊，并且殼在整個觀察期間內(nèi)沒有破裂，但仍可觀察到染料泄漏。為了使這樣的泄漏可視化，將模型化合物，阿絡(luò)拉紅AC食品染料，包囊到脂肪酸甘油酯微囊中，并通過檢測連續(xù)相的紫外光/可見光(“UV-vis”)吸收率來監(jiān)控染料從微囊的泄漏。在四周時間內(nèi)觀察到染料的平均泄漏為
16.3%，如膠囊懸液的照片中連續(xù)相的逐漸著色以及圖2中UV-可見光吸收率提高所示，圖2顯示了來自空白微囊的阿絡(luò)拉紅AC食品染料的泄漏百分比與儲存時間之間關(guān)系的圖。插圖顯示了在不同儲存時間后容器中微囊的圖片。通過提高微囊的甘油酯殼的厚度，減少了包囊食品染料的泄漏，如圖6中所示，圖6是對于不同體積比的殼和內(nèi)部相來說來自甘油酯微囊的染料阿絡(luò)拉紅AC的泄漏百分比與儲存時間之間關(guān)系的圖。從上到下，比例分別為1:
1、2:1、4:1、和6:1。然而，較厚的殼可減少包囊試劑的加載量。
[0095]為了有效減少這種不期望的泄漏，加入沉淀反應(yīng)的兩種反應(yīng)物，一種加入到微囊的內(nèi)部相，第二種加入微囊外的連續(xù)相。這些反應(yīng)物能夠擴(kuò)散過所述殼。在所述殼中相遇后，兩種反應(yīng)物能夠形成固體沉淀，沉淀顯著阻塞了擴(kuò)散通道，如圖5中所示。在圖5中的(a)中，小通道存在于微囊的殼中，例如在冷凍-誘發(fā)凝固期間產(chǎn)生；(b)顯示了包囊試劑能夠從所述殼中的孔和/或通道泄漏，而(C)顯示了引入反應(yīng)物以進(jìn)行沉淀，這導(dǎo)致孔和通道的阻塞。
[0096]為了實施這樣的理念，將兩種常用鹽，碳酸鈉和氯化鈣，溶于內(nèi)部相和連續(xù)溶液。為了評估泄漏，以2:1體積比的甘油酯和包囊內(nèi)部液滴來制備微膠囊。在微囊的甘油酯殼凝固后，內(nèi)部液滴和外部收集溶液中的鹽可擴(kuò)散過所述殼。當(dāng)鹽相遇時，它們反應(yīng)形成固體碳酸鈣。
[0097]采用這樣的方法，微囊中染料的泄漏顯著降低，從4周內(nèi)約16%下降到僅約3%，如圖3中的UV-可見光吸收率的下降所示。該圖顯示了來自甘油酯微囊的食品染料泄漏百分比與儲存時間之間的關(guān)系的圖。方形表示這樣的微囊，其在膠囊的內(nèi)部和外部分別含有碳酸鈉溶液和純水；星形表示這樣的微囊，其在膠囊的內(nèi)部和外部分別具有碳酸鈉溶液和氯化鈉溶液；三角形表示這樣的微囊，其在膠囊的內(nèi)部和外部分別具有碳酸鈉溶液和氯化鈣溶液。橫線是對視覺的引導(dǎo)。
[0098]作為對照，通過用相同濃度的非反應(yīng)性鹽替換所述反應(yīng)物來重復(fù)這些實驗。當(dāng)只有碳酸鈉加入內(nèi)部相，并且沒有將氯化鈣加入連續(xù)相時，約35%的染料在4周內(nèi)泄漏出。在這種情況下，泄漏似乎通過內(nèi)部與連續(xù)相之間大的滲透度差異而放大。然而，即使當(dāng)碳酸鈉和氯化鈉在所述殼上沒有滲透壓力下加入兩個相中，約22%的染料也在4周內(nèi)滲透出。這些特性證實了沉淀策略在防止來自微囊的活性物質(zhì)的泄漏上的有效性。
[0099]在另一組實驗中，利用元素分析來研究微囊殼中的沉淀。在微囊的固體殼中檢測到了鈣，如圖7中的能量-分散X-射線(EDX)分光光譜數(shù)據(jù)所示。在該圖中，各自展示了空白微囊(上部)和具有沉淀反應(yīng)的微囊(下部)的殼的能量-分散X-射線(EDX)分光光譜，表明在所述殼中存在鈣。這些結(jié)果表明，染料分子通過可在所述殼的快速凝固后形成的小孔泄漏出膠囊，并且可被沉淀阻擋。在膠囊表面確實可以觀察到孔，如微囊的SEM圖像所證實。為了證明這種方法對不同試劑和殼材料的通用性，分別使用酒石黃和Wit印solH15油作為替代試劑和殼重復(fù)這些實驗。在這些實驗中，所含有的試劑的泄漏顯著減少。
[0100]雖然包含于顆粒內(nèi)，試劑在觸發(fā)后仍可容易地從顆粒釋放。在一些實驗中，在加熱微膠囊顆粒至它們的熔融溫度以上后，殼開始熔化，并且微囊不再穩(wěn)定。內(nèi)部液滴能夠與連續(xù)相聚結(jié)，釋放試劑(染料)，如圖4中所示。圖4A-4E是亮場顯微圖像，顯示了染料在加熱期間從三個微囊釋放；釋放的整個過程耗時約2分鐘。釋放通過再凍結(jié)后形成固體蠟球而不是微囊而得到證實，如圖4F中的光學(xué)顯微圖像所示。圖4F是在觸發(fā)染料的釋放后再冷凍微囊的亮場圖像，顯示出保留的固體顆粒。因此，這些結(jié)果表明，雖然加入沉淀反應(yīng)改善了試劑的包囊，但仍可根據(jù)需要進(jìn)行試劑的釋放。
[0101]總的來說，本實施例展示了改善試劑在微囊或其他顆粒內(nèi)包囊的新途徑。通過將用于沉淀反應(yīng)的反應(yīng)物分開地加入微囊的內(nèi)部和連續(xù)相，可以顯著減少泄漏。殼內(nèi)形成的沉淀阻塞了孔，減緩泄漏速率。這樣的途徑不需要任何額外的加工步驟，但能夠以高度有效的試劑包囊制造自密封微囊。
[0102]以下是關(guān)于這些實驗的其他信息。
[0103]材料
[0104]微流體中使用的內(nèi)部相包括lwt%阿絡(luò)拉紅AC或酒石黃(Sigma-Aldrich C0.),和1界七％碳酸鈉。中間油相是熔融Suppocire AM油(C8-C18飽和脂肪酸的甘油酯的混合物，熔點 33-35°C,Gatefosse)或 Wit印sol H15(熔點 33.5-35.5°C，脂肪甘油酯飽和 C10-C18，Sasol)，保持在恒溫 70。。。外部相為 10wt% M (乙烯醇)(PVA ；MW:13, 000-23，000g/mol,87-89%水解，Sigma-Aldrich C0.)。溶液在引入玻璃微毛細(xì)設(shè)備前都進(jìn)行了過慮。電阻率為 18.2ΜΩ/αιι(兆歐/cm)的水從 Millipore Mill1-Q 系統(tǒng)獲得。
[0105]微膠囊制造
[0106]微囊由W/0/W雙層乳液形成。使用微毛細(xì)設(shè)備制備均勻的雙層乳液。圓形毛細(xì)管的內(nèi)部和外部直徑為0.58mm和1.0mm,購自World Precision Instruments, Inc.并且用微移液管拉伸器(P~97, Sutter Instrument, Inc.)和微鑄造器(Narishige InternationalUSA, Inc.)收縮到期望的直徑。收縮的圓形毛細(xì)管配合到方形毛細(xì)管(AtlanticInternational Technology, Inc.),該方形毛細(xì)管的內(nèi)部尺寸為1.0mm以進(jìn)行對齊。在雙層乳液制造期間，外部相、中部相、和內(nèi)部相的典型流速分別為15，000,2, 000、和1，000微升/hr。使用針管泵(Harvard PHD2000系列)將所有流體泵入毛細(xì)微流體設(shè)備。將產(chǎn)生的雙層乳液收集到填充有冰水混合物或lwt%氯化鈣溶液的瓶子中。
[0107]表征
[0108]微流體設(shè)備中雙層乳液產(chǎn)生過程使用連接到高速照相機(jī)(Phantom V9, VisionResearch)的反向光學(xué)顯微鏡(DM-1RB, Leica)監(jiān)控。亮場圖像采用配有數(shù)碼照相機(jī)(Qlmaging，QICAM12-位)的具有熒光的自動反向顯微鏡(Leica，DMIRBE)在室溫下以5x、10x、和20x物鏡獲得。阿絡(luò)拉紅AC和酒石黃的釋放特性采用UV-可見光分光光度計(Nanodrop,ND1000)監(jiān)控。涂覆有鉬和鈀薄層的干燥微囊的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像采用Zeiss Supra55VP場發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM,Carl Zeiss,Germany)在加速電壓3kV下拍攝。
[0109]雖然已在本文描述了展示了本發(fā)明的若干實施方式，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易地想到許多其他手段和/或結(jié)構(gòu)用于發(fā)揮功能和/或獲得本文描述的結(jié)果和/或一個或多個優(yōu)點，每一個這樣的變型和/或改型都視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更一般來說，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地領(lǐng)會，本文描述的所有參數(shù)、尺寸、材料和構(gòu)型都是示例的，并且實際的參數(shù)、尺寸、材料和/或構(gòu)型將取決于特定的應(yīng)用或材料了本發(fā)明的教導(dǎo)的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，或能夠明了，采用普通常規(guī)試驗，本文所述的本發(fā)明的特定實施方式的許多等同物。因此，應(yīng)理解，前述實施方式只是通過示例的方式給出的，在所附權(quán)利要求及其等同方案的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以與本文具體描述和要求保護(hù)方式不同的其他方式實施。本發(fā)明涉及本文所述的各單獨的特征、體系、制品、材料、試劑盒、和/或方法。此外，兩種或更多種這些特征、體系、制品、材料、試劑盒、和/或方法的任何組合不是相互不一致的，并且包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0110]本文限定和使用的所有限定應(yīng)理解為高于字典定義，通過引用納入的文獻(xiàn)中的定義，和/或所限定術(shù)語的一般含義。
[0111]除非有相反說明，本說明書和權(quán)利要求書中使用的不定冠詞“一個”和“一種”應(yīng)理解為是指“至少一個”。
[0112]本說明書和權(quán)利要求書中使用的短語“和/或”應(yīng)理解為是指“任一個或兩者”以之連接的要素，即所述要素在一些情況下一起存在，而在其他情況下分開存在。用“和/或”列出的多個要素應(yīng)以相同方式解釋，即“一個或多個”如此連接的要素。不論是否與特定標(biāo)出的那些要素相關(guān)或或不相關(guān)，其他要素可任選地存在，除非該要素特定地由“和/或”短語標(biāo)出。因此，作為非限制性實例，“A和/或B”的指代，當(dāng)與開放式語言例如“包含”聯(lián)合使用時，可以是，在一種實施方式中僅指A(任選地包括除B的要素)；在另一種實施方式中，僅指B(任選地包括除A的要素)；在再另一實施方式中，指A和B兩者(任選地包括其他要素)等。
[0113]本說明書和權(quán)利要求書中使用的“或”應(yīng)理解為具有與如上定義的“和/或”相同的含義。例如，當(dāng)在列表中分離各項時，“或”或“和/或”應(yīng)解釋為包括性的，即包括數(shù)字或要素列表中的至少一個，但也包括多于一個，并且任選地包括其他未列出的項。只有有相反指示的術(shù)語，例如“…中的只一個”或“…中的確切一個”，或當(dāng)在權(quán)利要求中使用時，“由…組成”是指包括數(shù)字或要素列表中的確切的一個。通常，本文中使用的術(shù)語“或”當(dāng)前面有排除性術(shù)語例如“任一個”、“之一”、“…中的只一個”或“…中的確切一個”時，應(yīng)僅解釋為表示排除其他方式(即“一個或另一個，但不是兩者”)。“基本上由…組成”當(dāng)在權(quán)利要求書中使用時應(yīng)具有其在專利法領(lǐng)域中使用的一般含義。
[0114]本說明書和權(quán)利要求書中使用的指代一個或多個要素的列表的短語“至少一個”應(yīng)理解為是指選自要素列表中任一個或多個要素的至少一個要素，但不必包括該要素列表內(nèi)具體列出的每一個要素的至少一個，并且排除該要素列表中要素的任何組合。該定義還允許，不論是否與特定標(biāo)出的那些要素相關(guān)或或不相關(guān)，要素可任選地存在，除了在該要素列表內(nèi)特定標(biāo)出的用短語“至少一個”指代的要素。因此，作為非限制性實例，“A和B至少之一”(或等價的“A或B至少之一”，等價的“A和/或B至少之一”)可以，在一種實施方式中，指至少一個、任選地包括多于一個A，但沒有B存在(并任選地包括除B外的要素)；在另一種實施方式中，指至少一個、任選地包括多于一個B，但沒有A存在(并任選地包括除A外的要素)；在再另一實施方式中，指至少一個、任選地包括多于一個A，以及至少一個、任選地包括多于一個B (并任選地包括其他要素)等。
[0115]還應(yīng)理解，除非有明確相反說明，在這里要求保護(hù)的包括多于一個步驟或動作的任何方法中，該方法的步驟或動作的順序不必限制于所引述的方法的步驟或動作的順序。
[0116]在權(quán)利要求書以及以上說明書中，所有過渡短語例如“包含”、“包括”、“攜帶”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保持”、“構(gòu)成”等應(yīng)理解為是開放式的，即是指包括但不限于。只有過渡短語“由…組成”和“基本由…組成”應(yīng)該分別是封閉或半封閉的過渡短語，如美國專利局手冊專利審查規(guī)程第2111.03節(jié)所述。
【權(quán)利要求】
1.制品，包含: 含有微顆粒的流體，所述微顆粒包含由殼材料形成的殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，所述內(nèi)部含有第一反應(yīng)物并且所述流體含有第二反應(yīng)物，其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物中之一或兩者能夠向另一者移動，以及其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物能夠反應(yīng)形成產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的制品，其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物中之一或兩者能夠移動進(jìn)入或穿過所述殼以形成所述產(chǎn)物。
3.權(quán)利要求1或2任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物基本上不能移動出所述殼。
4.權(quán)利要求1-3任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物基本上不溶于所述流體和所述內(nèi)部。
5.權(quán)利要求1-4任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物是固體。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物是鹽。
7.權(quán)利要求1-6任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物包含CaC03。
8.權(quán)利要求1-7任一項所述的制品，其中所述殼包含聚合物。
9.權(quán)利要求1-8任一 項所述的制品，其中所述內(nèi)部進(jìn)一步包含試劑。
10.權(quán)利要求9的制品，其中所述試劑表現(xiàn)出的從所述微顆粒泄漏的半衰期是不含所述產(chǎn)物的相同微顆粒的泄漏半衰期的至少3倍。
11.權(quán)利要求10的制品，其中所述試劑表現(xiàn)出的從所述微顆粒泄漏的半衰期是不含所述產(chǎn)物的相同微顆粒的泄漏半衰期的至少10倍。
12.權(quán)利要求1-11任一項所述的制品，其中通過加熱所述微顆粒所述產(chǎn)物能從所述微顆粒釋放。
13.權(quán)利要求12所述的制品，其中通過加熱所述微顆粒至高于所述殼材料的熔融溫度的溫度所述產(chǎn)物能從所述微顆粒釋放。
14.權(quán)利要求12或13任一項所述的制品，其中通過加熱所述微顆粒至高于所述殼材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度所述產(chǎn)物能從所述微顆粒釋放。
15.制品，包含: 微顆粒，其包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，所述殼由殼材料形成并在所述殼材料內(nèi)含有第一反應(yīng)物和能夠與該第一反應(yīng)物反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物的第二反應(yīng)物。
16.權(quán)利要求15所述的制品，其中所述殼材料和所述產(chǎn)物的組成不同。
17.權(quán)利要去15或16任一項所述的制品,其中所述殼含有質(zhì)量為所述殼內(nèi)該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物的質(zhì)量至少3倍的產(chǎn)物。
18.權(quán)利要去15-17任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物基本上不能移動出所述殼。
19.權(quán)利要去15-18任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物基本上不溶于所述流體和所述內(nèi)部。
20.權(quán)利要去15-19任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物是固體。
21.權(quán)利要去15-20任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物是鹽。
22.權(quán)利要去15-21任一項所述的制品，其中所述產(chǎn)物包含CaC03。
23.權(quán)利要去15-22任一項所述的制品,其中所述殼包含聚合物。
24.權(quán)利要去15-23任一項所述的制品，其中所述內(nèi)部進(jìn)一步包含試劑。
25.權(quán)利要求24的制品，其中所述試劑表現(xiàn)出的從所述微顆粒泄漏的半衰期是不含所述產(chǎn)物的相同微顆粒的泄漏半衰期的至少3倍。
26.制品，包含: 含有微顆粒的流體，所述微顆粒包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，所述殼由殼材料形成并在所述殼材料內(nèi)含有產(chǎn)物，其中所述產(chǎn)物由第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物形成，該第一反應(yīng)物能溶于所述內(nèi)部，該第二反應(yīng)物能溶于所述流體，并且所述產(chǎn)物不溶于所述內(nèi)部和所述流體。
27.制品，包含: 微顆粒，其包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，所述殼由殼材料形成并在所述殼材料內(nèi)含有CaCC^
28.—種方法,包括: 提供微顆粒，其包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，其中所述內(nèi)部含有第一反應(yīng)物；以及 使所述微顆粒暴露于含有第二反應(yīng)物的流體，其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物中之一或兩者向另一者移動以反應(yīng)形成產(chǎn)物。
29.權(quán)利要求28所 述的方法，其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物中之一或兩者移動進(jìn)入或穿過所述殼以形成所述產(chǎn)物。
30.權(quán)利要求28或29任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物基本上不溶于所述流體和所述內(nèi)部。
31.權(quán)利要求28-30任一項所述的方法，其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物均移動進(jìn)入所述殼并在所述殼內(nèi)與另一者反應(yīng)。
32.權(quán)利要求28-31任一項所述的方法，其中該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物中之一或兩者經(jīng)由擴(kuò)散移動進(jìn)入或穿過所述殼。
33.權(quán)利要求28-32任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是固體。
34.權(quán)利要求28-33任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物在所述流體中的溶解度小于約10wt%o
35.權(quán)利要求34所述的方法，其中所述產(chǎn)物在所述流體中的溶解度小于約lwt%。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述產(chǎn)物在所述流體中的溶解度小于約0.lwt%。
37.權(quán)利要求28-36任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是有機(jī)的。
38.權(quán)利要求28-37任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含聚合物。
39.權(quán)利要求28-38任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含藻酸鈣。
40.權(quán)利要求28-36任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是無機(jī)的。
41.權(quán)利要求28-40任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是鹽。
42.權(quán)利要求28-41任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含CaC03。
43.權(quán)利要求28-42任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含PbCl2。
44.權(quán)利要求28-43任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含Pb(OH)2。
45.權(quán)利要求28-44任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含Ba3(PO4)2。
46.權(quán)利要求28-45任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含BaS04。
47.權(quán)利要求28-46任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含AgCl。
48.權(quán)利要求28-47任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含AgBr。
49.權(quán)利要求28-48任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含ZnS。
50.權(quán)利要求28-49任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含AgOH。
51.權(quán)利要求28-50任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含MgC03。
52.權(quán)利要求28-51任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是沉淀。
53.權(quán)利要求28-52任一項所述的方法，其中該第一反應(yīng)物至少至少部分地溶于所述內(nèi)部。
54.權(quán)利要求28-53任一項所述的方法，其中該第一反應(yīng)物至少部分地懸浮于所述內(nèi)部。
55.權(quán)利要求28-54任一項所述的方法，其中該第二反應(yīng)物至少部分地溶于所述流體。
56.權(quán)利要求28-55任一項所述的方法，其中該第二反應(yīng)物至少部分地懸浮于所述流體。
57.權(quán)利要求28-56任一項所述的方法，其中該第二反應(yīng)物至少部分地溶于所述殼。
58.權(quán)利要求28-57任一項所述的方法，其中該第一反應(yīng)物是第一鹽，該第二反應(yīng)物是第二鹽。
59.權(quán)利要求28-58任一項所述的方法，其中所述內(nèi)部包含水。
60.權(quán)利要求28-59任一項所述的方法，其中所述流體包含水。
61.權(quán)利要求28-60任一項所述的方法，其中所述流體包含醇。
62.權(quán)利要求28-61任一項所述的方法，其中所述殼包含聚合物。
63.權(quán)利要求28-62任一項所述的方法,其中所述殼包含甘油酯。
64.權(quán)利要求28-63任一項所述的方法，進(jìn)一步包括加熱所述微顆粒。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中加熱所述微顆粒引起含于所述微顆粒的所述內(nèi)部的試劑的至少一些釋放。
66.權(quán)利要求28-65任一項所述的方法,進(jìn)一步包括使所述微顆粒暴露于能夠引起含于所述微顆粒的所述內(nèi)部的試劑釋放的化學(xué)品。
67.權(quán)利要求28-66任一項所述的方法，其中所述微顆粒的平均直徑為不超過約100微米。
68.權(quán)利要求28-67任一項所述的方法，進(jìn)一步包括使所述微顆粒暴露于紫外光。
69.權(quán)利要求28-68任一項所述的方法，進(jìn)一步包括加熱所述微顆粒以引起該第一反應(yīng)物和該第二反應(yīng)物的反應(yīng)以形成所述產(chǎn)物。
70.—種方法,包括: 提供微顆粒，其包含殼和被所述殼至少部分包含的內(nèi)部，其中所述內(nèi)部和所述殼的至少一部分含有第一反應(yīng)物；以及 使所述微顆粒暴露于第二反應(yīng)物，其中該第二反應(yīng)物能夠與該第一反應(yīng)物反應(yīng)以形成產(chǎn)物。
71.權(quán)利要求70所述的方法，其中所述產(chǎn)物含于所述殼內(nèi)。
72.權(quán)利要求70或71任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物基本上不能移動出所述殼。
73.權(quán)利要求70-72任一項所述的方法，其中該第二反應(yīng)物與該第一反應(yīng)物反應(yīng)以形成所述產(chǎn)物。
74.權(quán)利要求70-73任一項所述的方法，其中該第二反應(yīng)物移動進(jìn)入所述殼以與該第一反應(yīng)物反應(yīng)。
75.權(quán)利要求70-74任一項所述的方法，其中該第二反應(yīng)物擴(kuò)散進(jìn)入所述殼以與該第一反應(yīng)物反應(yīng)。
76.權(quán)利要求70-75任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物基本上不溶于所述流體和所述內(nèi)部。
77.權(quán)利要求70-76任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是固體。
78.權(quán)利要求70-77任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物是鹽。
79.權(quán)利要求70-78任一項所述的方法，其中所述產(chǎn)物包含CaC03。
80.權(quán)利要求70-79任一項所述的方法，其中所述殼包含聚合物。
【文檔編號】C09B67/00GK103764272SQ201280041041
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月30日
【發(fā)明者】D·A·威特斯, 岑浩璋, 趙遠(yuǎn)錦, 孫冰潔, C·霍爾茲 申請人:哈佛學(xué)院院長等, 巴斯夫歐洲公司