稀土氧化物顆粒及其用途、特別是在成像中的用途
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及用于成像、特別是用于診斷成像以及可選地用于治療的多模態(tài)復(fù)合產(chǎn)品，特別是能夠在特別是磁共振成像(MRI)和/或諸如光學(xué)成像、氧化劑的光學(xué)檢測(cè)、正電子發(fā)射層析術(shù)(PET)、體層密度測(cè)量法(TDM)和/或超聲成像等成像技術(shù)中用作造影劑并且能可選地同時(shí)用于治療的復(fù)合產(chǎn)品。這些產(chǎn)品基于包括以下部分或由以下部分組成的產(chǎn)品：具有造影劑活性和/或順磁活性的部分，和具有發(fā)光活性和可選的氧化劑檢測(cè)活性的部分。
【專利說明】稀±氧化物顆粒及其用途、特別是在成像中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本申請(qǐng)涉及用于成像、特別是用于診斷成像W及可選地用于治療的多模態(tài)復(fù)合產(chǎn) 品，特別是能夠在特別是磁共振成像（MRI)和/或諸如光學(xué)成像、氧化劑的光學(xué)檢測(cè)、正電 子發(fā)射層析術(shù)（PET)、體層密度測(cè)量法（tomodensitometry, TDM)和/或超聲成像等成像技 術(shù)中用作造影劑并且能可選地同時(shí)用于治療的復(fù)合產(chǎn)品。該些產(chǎn)品基于包括W下部分或由 W下部分組成的顆粒；具有造影劑活性和/或順磁活性的部分，W及具有發(fā)光活性和可選 地具有氧化劑檢測(cè)活性的部分。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] MRI (磁共振成像）檢查基本上是用于將各種類型的軟組織成像。對(duì)比度通過質(zhì)子 弛豫時(shí)間Tl (縱向弛豫）和了2 (橫向弛豫）確定（Abragam，1983和Levitt, 2008)。
[0003] 在一般對(duì)于健康組織與患病組織間的臨床診斷中，當(dāng)所關(guān)注區(qū)域之間的固有對(duì)比 度過小時(shí)，推薦施用造影劑（CA)。CA是下述化合物，其能夠改變存在該化合物的組織中的 水質(zhì)子的弛豫時(shí)間，并由此可在優(yōu)異的特異性、更好的組織表征、減小圖像和功能信息中的 偽影（arte化Ct)方面改進(jìn)醫(yī)療診斷（Aime等，2005)。根據(jù)其主要效果，CA可分為兩類： TiCA或陽性CA,其基本上作用于縱向（自旋-晶格）弛豫時(shí)間；W及T,CA或陰性CA,其縮 短橫向（自旋-自旋）弛豫時(shí)間炬Ot化ill等，2006)。
[0004] 造影劑性能由對(duì)濃度歸一化的弛豫度Cfi)來表征（Lauffer，1987): (X) ^fx)
[0005] Slll邊；1-八'厶。><' ' [AC]
[0006] 其中第一個(gè)術(shù)語對(duì)應(yīng)于濃度為[CA]時(shí)利用Langevin順磁性定義的順磁CA溶液 中質(zhì)子的反弛豫時(shí)間，而第二個(gè)術(shù)語是純反磁性溶劑中的反弛豫時(shí)間，并且i可W是1或2。
[0007] 觀測(cè)的弛豫率定義為：
[0008] UL'''''.17：)/n/：)...
[0009] 其中指數(shù)P表示CA的純順磁貢獻(xiàn)。
[0010] 所述值W單位rnTis^表述（Aime等，1999)。針對(duì)MRI磁場(chǎng)脈沖序列類型觀察的 MRI信號(hào)隨1/Ti增加而增加，并隨1/%增加而減少，但由于CA通常會(huì)影響所述兩個(gè)弛豫時(shí) 間（Caravan等，1999)，最終的主導(dǎo)效果決定了 CA將作為陽性CA還是陰性CA起作用。
[0011] 弛豫度比值；/?'='y' n
[0012] 其可用于測(cè)定效果Tl或T2中哪個(gè)占主導(dǎo)。大約1的低K值標(biāo)志著陽性CA,而遠(yuǎn) 大于1的K比值表示所述化合物作為陰性CA起作用。
[0013] 由于金屬離子的電子的磁矩和質(zhì)子核磁矩之間禪合的隨時(shí)間變動(dòng)，導(dǎo)致水質(zhì)子 的質(zhì)子順磁弛豫得到改善化owalewski等，1985 ;Banci等，1991 ;Bertini和Luchinat, 1996)?？杀鎰e出至少兩種貢獻(xiàn)；內(nèi)層機(jī)理和外層機(jī)理。內(nèi)層機(jī)理涉及直接與金屬中也配合 的溶劑分子，而外層弛豫是針對(duì)第二個(gè)配位層中或距絡(luò)合物更遠(yuǎn)的配位層中的水分子。
[0014] 取決于CA的實(shí)際結(jié)構(gòu)，若可能存在與水分子的氨鍵相互作用，則可能存在額外的 貢獻(xiàn)。由于此貢獻(xiàn)難W量化，根據(jù)氨鍵的強(qiáng)度通常將其作為內(nèi)層機(jī)理或外層機(jī)理處理對(duì)待 (Caravan 等，1999 ;Aime 等，2005)。
[0015] 觀測(cè)的反弛豫時(shí)間是兩個(gè)過程的反弛豫時(shí)間的函數(shù)（Caravan等，1999):
【權(quán)利要求】
1. 發(fā)光性順磁顆粒在成像中的用途，特別是所述發(fā)光性順磁顆粒作為診斷劑或作為采 用至少一種、優(yōu)選兩種或三種成像技術(shù)的試劑在成像中的用途，所述成像技術(shù)選自磁共振 成像（MRI)、光學(xué)成像、光學(xué)氧化劑檢測(cè)、正電子發(fā)射層析術(shù)（PET)、體層密度測(cè)量法（TDM) 和超聲成像，所述發(fā)光性順磁顆粒包括至少兩部分或由至少兩部分組成，一部分具有式 XaLb (MpOq)，一部分具有式AeX' f (Μ' p，0,，），其中在所述具有式XaLb (MpOq)的部分中： -M是能夠與氧（0)結(jié)合而形成陰離子的至少一種元素； -L對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種發(fā)光鑭系離子； -X對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種在發(fā)光方面為中性的離子；并且 -?4、&和13的值使得11^%〇(1)遵守電中性，由比率1^〇3+ &)定義的發(fā)光元素的分?jǐn)?shù) 大于10%并且小于或等于75% ;并且 其中在所述具有式AeX' f(M' p，0q，）的部分中： -Μ'是能夠與氧（0)結(jié)合而形成陰離子的至少一種元素； -Α對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種順磁鑭系離子； -X'對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種在順磁性質(zhì)方面為中性的離子；并且 -Ρ'、q'、e和f的值使得AeX' f (Μ' ρ, Ο,,)遵守電中性，由比率eAe+f)定義的順磁元素 的分?jǐn)?shù)為80 %至100%。
2. 權(quán)利要求1所述的用途，其為所述包括至少兩部分或由至少兩部分組成的顆粒的用 途，其中一部分具有式XaL b(Mp0q)，一部分具有式Ae(M' p，0q，），其中在所述具有式XaLb(M p0q) 的部分中： -M是能夠與氧（0)結(jié)合而形成陰離子的至少一種元素； -L對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種發(fā)光鑭系離子； -X對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種在發(fā)光方面為中性的離子；并且 -?4、&和13的值使得11^%〇(1)遵守電中性，由比率1^〇3+ &)定義的發(fā)光元素的分?jǐn)?shù) 大于10%并且小于或等于75% ;并且 其中在所述具有式Ae(M' p，0q，）的部分中： -M'是能夠與氧（0)結(jié)合而形成陰離子的至少一種元素； -A對(duì)應(yīng)于一種或多種、優(yōu)選一種順磁鑭系離子；并且 -p'、q'和e的值使得六，' f(M' p，0q，）遵守電中性。
3. 權(quán)利要求1或2所述的用途，其中Μ和M'彼此獨(dú)立地選自由V、P、W、Mo和As組成 的組，優(yōu)選為P和/或V，并且更優(yōu)選為V。
4. 權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的用途，其中L選自由Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Tb、Dy、 Ho、Er、Tm和Yb組成的組，并且優(yōu)選為Eu。
5. 權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的用途，其中X選自由鑭系元素和Bi組成的組，優(yōu)選 地選自由La、Y、Gd和Bi組成的組，并且更優(yōu)選為Y。
6. 權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述比率V(b+a)為10%至60%、20% 至 50%、25%至 45%、10%至 75%、20%至 75%或 25%至 75%，特別是大約 30% ±5%或 大約 40% ±5%。
7. 權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的用途，其中A選自由Ce、Pr、Nd、Eu、Gd、Tb、Ho、Er、 Tm和Yb組成的組，并且優(yōu)選為Gd。
8. 權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)所述的用途，其中，當(dāng)X'存在時(shí)，X'選自由鑭系元素和Bi 組成的組，優(yōu)選地選自由La、Y、Gd和Bi組成的組，并且更優(yōu)選為Y。
9. 權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述比率以(計(jì)〇為90%至100%或 95 %至100%，并且優(yōu)選為100%。
10. 權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)所述的用途，其中p和p'彼此獨(dú)立地等于0或1、優(yōu)選等 于1，和/或q和q'彼此獨(dú)立地為2至5、優(yōu)選等于4。
11. 權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)所述的用途，其中Μ是V并且L是Eu，使得所述顆粒 具有式 XaEub (VpOq) /AeX' f (Μ，ρ，Ο,，）或式 XaEub (VpOq) /Ae (Μ，ρ，Ο,，），特別是式 XaEub (V04) / AeX' f (M，p，Oq，）或式 XaEub (V04) /Ae (M，p，Oq，）。
12. 權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述具有式XaLb(MpO q)和AeX'f(M'p，Oq，） 的部分或者具有式X aLb(MpOq)和Ae(M' p，Oq，）的部分以稱作芯/殼結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)排列，特別是， 其中所述具有式\1^(1^0 (1)的部分構(gòu)成所述顆粒的芯，而所述具有式^^(\以'1)，0(1，）或式 Ae(M'p，Oq，）的部分構(gòu)成所述顆粒的殼。
13. 權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的用途，其為具有式Y(jié)a6Eua4(V04)/Gd(V0 4)的納 米顆粒的用途，其中具有式Υα6Ε%4(ν〇4)的部分構(gòu)成所述顆粒的芯，而具有式Gd(V0 4)的部 分構(gòu)成所述顆粒的殼。
14. 權(quán)利要求1至13任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述納米顆粒涂布有第三部分，所述第 三部分包括選自制劑層、承載官能團(tuán)的層以及由生物活性分子構(gòu)成的層中的至少一個(gè)層， 特別是，所述第三部分由制劑層組成、由制劑層和由生物活性分子構(gòu)成的層組成、或者由制 劑層、承載官能團(tuán)的層和由生物活性分子構(gòu)成的層組成。
15. 權(quán)利要求14所述的用途，其中所述生物活性分子選自具有治療活性的分子、特別 是抗癌分子，和/或選自靶向分子和/或隱形劑和/或熒光分子。
16. 權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述顆粒的粒徑為lnm至500nm，優(yōu)選 為小于200nm或小于100nm。
17. 權(quán)利要求1至16任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述殼是順磁的和/或在發(fā)光方面中 性的。
18. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)限定的顆粒組合物，以及藥學(xué)上 和/或生理學(xué)上可接受的載體。
19. 權(quán)利要求18所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于在至少一種、優(yōu)選兩種或三 種成像技術(shù)中的成像、特別是診斷成像并且同時(shí)用作藥物，所述成像技術(shù)選自MRI、光學(xué)成 像、光學(xué)氧化劑檢測(cè)、PET、TDM或超聲成像。
20. -種在患者或動(dòng)物中采集信號(hào)、特別是圖像的方法，所述方法采用權(quán)利要求1至17 任意一項(xiàng)限定的顆粒、包含所述顆粒的組合物或權(quán)利要求17所述的藥物組合物，通過MRI、 光學(xué)成像、光學(xué)氧化劑檢測(cè)、PET、TDM或超聲成像或者通過這些技術(shù)中至少兩種、特別是兩 種或三種的組合來進(jìn)行，所述方法包括 a) 激發(fā)所述顆粒或含有所述顆粒的介質(zhì)；并且 b) 在激發(fā)之后，采集與所述顆粒相關(guān)聯(lián)的至少一種信號(hào)。
21. 納米顆粒，其包含YaEub (P，V) 04部分和Gd (P，V) 04部分，并且其中b/b+a大于10%， 并且可高達(dá)75%，或者為20%至75%、25%至75%或25%至45%。
22. 權(quán)利要求21所述的納米顆粒，其具有式Y(jié)aEub (P，V) 04/Gd (P，V) 04，其中所述具有式 YaEub(P，V)04的部分構(gòu)成所述顆粒的芯，而所述具有式Gd(V0 4)的部分構(gòu)成所述顆粒的殼。
23. 權(quán)利要求21或22所述的納米顆粒，所述納米顆粒用于在至少一種、優(yōu)選兩種或三 種成像技術(shù)中的成像、特別是診斷成像并且同時(shí)用作藥物，所述成像技術(shù)選自MRI、光學(xué)成 像、光學(xué)氧化劑檢測(cè)、PET、TDM或超聲成像。
【文檔編號(hào)】C09K11/77GK104302731SQ201380023918
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月9日
【發(fā)明者】M·莎菲爾, A·亞歷桑德羅, C·布齊蓋, T·加庫因, J-P·布瓦洛 申請(qǐng)人:綜合工科學(xué)校