;其中，A為堿金屬Li，Na和K中的一種或多種。Ln為稀土元素，優(yōu)選為Y、Gd或Lu。Yb和X為稀土摻雜離子，優(yōu)選X為Er、Tm或Ho。稀土摻雜三元氟化物比重過小，上轉(zhuǎn)換發(fā)光強(qiáng)度太弱；比重過高，空腔完全被占據(jù)則影響納米球的載藥功能。
[0068]本發(fā)明還提供了一種復(fù)合物，其由上述的中空核殼結(jié)構(gòu)稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米球和負(fù)載在所述納米球的空腔中和殼層介孔上的藥物和/或光敏劑組成。所述藥物例如為阿霉素、甲氨蝶呤等，優(yōu)選為阿霉素。所述光敏劑是能夠吸收上轉(zhuǎn)換納米顆粒在近紅外光照射下發(fā)出的可見光而產(chǎn)生單線態(tài)氧的光敏劑。優(yōu)選地，所述光敏劑選自單羧基酞菁鋅或孟加拉玫瑰紅。
[0069]根據(jù)本發(fā)明，所述藥物的負(fù)載量(即藥物占復(fù)合物的質(zhì)量百分比)大于15wt%，優(yōu)選 20 ?40wt%，例如可以為 20wt%、28wt%、30wt%、33wt%或者 37wt%等。
[0070]本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明的復(fù)合物的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以是經(jīng)口藥物組合物或者注射用藥物組合物，優(yōu)選注射用藥物組合物。本發(fā)明的注射用藥物組合物可以為液體注射藥物組合物或凍干粉針劑。本發(fā)明的藥物組合物中優(yōu)選進(jìn)一步含有本領(lǐng)域常用的可藥用輔料，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠根據(jù)實(shí)際需要選擇合適的可藥用輔料。在本發(fā)明的藥物組合物中所含有的分子復(fù)合物的量是治療有效量的(例如，0.125?0.25 μΜ)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過本領(lǐng)域的常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定藥物組合物中分子復(fù)合物的合適含量。
[0071]本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的復(fù)合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。本發(fā)明的復(fù)合物可治療的腫瘤包括但不限于霍奇金病、淋巴肉瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、未分化小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、急性淋巴細(xì)胞及粒細(xì)胞白血病、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌、睪丸腫瘤、膀胱癌、腎母細(xì)胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞癌、食管癌、胃癌、原發(fā)性肝癌、宮頸癌及頭頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌及腦瘤等等。
[0072]下面實(shí)施例中均采用型號(hào)為MiniFlex2 (廠家為Rigaku)的X射線衍射儀器測定X射線粉末衍射圖；透射電鏡的型號(hào)為JEM-2010，廠家為JE0L。氮?dú)馕摳角€儀器型號(hào)為ASAP 2020，廠家為Micromeritics。固體核磁儀器型號(hào)為AVANCE III 500，廠家為Bruker。上轉(zhuǎn)換發(fā)射光譜儀器型號(hào)為FSP920-C，廠家為Edinburgh。
[0073]實(shí)施例1
[0074]制備尺寸為200nm的發(fā)光納米球HMS_NaYF4: Yb/Er
[0075](1)采用陽離子表面活性劑輔助選擇性腐蝕法(Nanoscale，2011, 3，1632)，制備尺寸為200nm，殼層厚度為35nm的中空無機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末。其比表面為318cm2/g，孔容為 0.5cm3/go
[0076](2)在真空條件下，將 5mL 的 CF3C00Na，Y (CF3C00) 3，Yb (CF3C00) 3和 Er (CF 3C00) 3的混合溶液(混合溶液的濃度為1.05mmol/L,各元素的摩爾比例為Y:Na:Yb:Er = 0.78:2.5:0.2:0.02)注射到25mg上述步驟(1)中制備的中空無機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末中，攪拌1小時(shí)，去除真空后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，離心后收集固體，在110°C干燥過夜，得到干燥固體。
[0077](3)將步驟(2)得到的干燥固體置于馬弗爐內(nèi)，以1°C /分鐘升溫至230°C焙燒4小時(shí)，繼續(xù)升溫至500°C焙燒4小時(shí)，得到尺寸為200nm中空核殼結(jié)構(gòu)稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米球 HMS-NaYF4:Yb/Er。
[0078]圖2為中空核殼結(jié)構(gòu)發(fā)光納米球HMS_NaYF4: Yb/Er的透射電鏡圖以及元素面掃描分布圖。從圖2中可以看出HMS-NaYF4:Yb/Er的二氧化硅殼層含有蠕蟲狀介孔孔道，殼層厚度大約35nm ;含有Na、F、Y、Yb和Er元素的稀土摻雜三元氟化物位于介孔二氧化娃的空腔內(nèi)，占據(jù)大約一半空腔。
[0079]圖3為實(shí)施例1中制備的發(fā)光納米球HMS_NaYF4:Yb/Er的X射線粉末衍射圖，表明NaYF4: Yb/Er為六方相結(jié)構(gòu)。
[0080]根據(jù)熱重分析，計(jì)算出NaYF4:Yb/Er占納米球HMS_NaYF4:Yb/Er的質(zhì)量百分比為72wt%。該發(fā)光納米球的上轉(zhuǎn)換發(fā)光強(qiáng)度比質(zhì)量比為38wt%的發(fā)光納米球NaYF4:Yb/Er的上轉(zhuǎn)換發(fā)光強(qiáng)25倍。
[0081]如圖4所示，氮?dú)馕摳角€表明發(fā)光納米球HMS-NaYF4: Yb/Er為介孔材料，比表面為 166m2/g，孔容為 0.3cm3/g。
[0082]實(shí)施例2
[0083]制備尺寸為80nm的發(fā)光納米球HPM0_NaLuF4: Yb/Er
[0084](1)采用聚合物小球模板法(J.Mater.Chem.，2012，22，17636)，并用 1，4-雙(三乙氧基硅基)苯和氨丙基乙氧基硅烷混合物代替正硅酸乙酯，制備出尺寸為80nm，殼層厚度約15nm的中空有機(jī)介孔二氧化硅納米球固體粉末。13C和29Si固體核磁證實(shí)其有機(jī)硅組成(如圖5)。
[0085](2)在真空條件下，將 2mL 的 CF3C00Na，Lu (CF3C00) 3，Yb (CF3C00) 3和 Er (CF 3C00) 3的混合溶液(濃度為0.9mmol/L，各元素的摩爾比例為Gd:Na:Yb:Er = 0.78:2.5:0.2:0.02)注射到lOmg步驟(1)制得的中空有機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末中，攪拌0.5小時(shí)，去除真空后繼續(xù)攪拌6小時(shí)。離心后收集固體，80°C干燥過夜，得到干燥固體。
[0086](3)將步驟⑵中得到的干燥固體置于馬弗爐內(nèi)，以1°C /分鐘升溫至230°C焙燒4小時(shí)，繼續(xù)升溫至300°C焙燒4小時(shí)，得到尺寸為80nm的中空核殼結(jié)構(gòu)稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米球HPM0-NaLuF4: Yb/Er。從透射電鏡圖和相應(yīng)的Lu和Si元素線掃面分布可以看出HPM0-NaLuF4:Yb/Er為中空核殼結(jié)構(gòu)(如圖6(a))。
[0087]圖3中的X射線粉末衍射圖表明NaLuF4: Yb/Er為立方相結(jié)構(gòu)。
[0088]實(shí)施例3
[0089]制備尺寸為80nm的發(fā)光納米球HPM0_NaGdF4: Yb/Er
[0090](1)同實(shí)施例2，制備尺寸為80nm，殼層厚度約15nm中空有機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末。
[0091 ] (2)在真空條件下，將 2mL 的 CF3C00Na，Gd (CF3C00) 3，Yb (CF3C00) 3和 Er (CF 3C00) 3的混合溶液(濃度為0.9mmol/L，各元素的摩爾比例為Gd:Na:Yb:Er = 0.78:2.5:0.2:0.02)注射到lOmg步驟(1)制得的中空有機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末中，攪拌0.5小時(shí)，去除真空后繼續(xù)攪拌6小時(shí)。離心后收集固體，80°C干燥過夜。
[0092](3)將步驟⑵中得到的干燥固體置于馬弗爐內(nèi)，以1°C /min升溫至230°C焙燒4小時(shí)，繼續(xù)升溫至300°C焙燒4小時(shí)，得到尺寸為80nm的中空核殼結(jié)構(gòu)稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米球HPM0-NaGdF4: Yb/Er。從透射電鏡圖和相應(yīng)的Gd和Si元素線掃面分布可以看出HPM0-NaGdF4: Yb/Er為中空核殼結(jié)構(gòu)(如圖6 (b))，X射線粉末衍射圖表明NaGdF4: Yb/Er為六方相結(jié)構(gòu)(如圖3)。
[0093]實(shí)施例4
[0094]制備尺寸為80nm的發(fā)光納米球HPM0_LiYF4: Yb/Er
[0095](1)同實(shí)施例2，制備尺寸為80nm，殼層厚度約15nm中空有機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末。
[0096](2)在真空條件下，將 2mL 的 CF3C00Li，Y(CF3C00)3，Yb (CF3C00)3和 Er(CF3C00)3的混合溶液(濃度為0.9mmol/L，各元素的摩爾比例為Y:Li:Yb:Er = 0.78:2.5:0.2:0.02)注射到lOmg步驟(1)制得的中空有機(jī)介孔二氧化娃納米球固體粉末中，攪拌0.5小時(shí)，去除真空后繼續(xù)攪拌6小時(shí)。離心后收集固體，80°C干燥過夜。
[0097](3)將步驟⑵得到的干燥固體置于馬弗爐內(nèi)，以1°C /min升溫至230°C焙燒4小時(shí)，繼續(xù)升溫至300°C焙燒4小時(shí)，得到尺寸為80nm的中空核殼結(jié)構(gòu)稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米球HPM0-LiYF4: Yb/Er。透射電鏡圖和相應(yīng)的Y和Si元素線掃面分布可以看出HPM0_LiYF4: Yb/Er為中空核殼結(jié)構(gòu)(如圖6(c))，X射線粉末衍射圖表明LiYF4: Yb/Er為四方相結(jié)構(gòu)(如圖3) ο
[0098]實(shí)施例5
[0099]尺寸分別為80、160、200和240nm的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米球HMS_NaYF4: Yb/Er負(fù)載阿霉素應(yīng)用。
[0100](1)按照實(shí)施例1中制備尺寸為200nm中空無機(jī)介孔二氧化娃納米球的步驟，采用陽離子表面活性劑輔助選擇性腐蝕法(Nanoscale, 2011, 3，1632)同樣制備出尺寸為80、160和240nm的中空無機(jī)介孔二氧化娃納米球，這樣就分別獲得尺寸為80、160和240nm的HMS-NaYF4:Yb/Er