專利名稱：用于儲存藥物液體的透明、柔性、不可滲透的塑料容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透明的塑料容器，它可被用于儲存液體溶液或混懸液，例如任選地含有防腐劑的藥物。
背景技術(shù)：
一些藥物是以固體形式，其它的以液體形式輸送給患者。通常，在容器中輸送液體藥物。一些容器僅僅或主要由玻璃組成，其它的僅僅或主要由其它的材料例如塑料組成。
固體形式的藥物通常在玻璃容器或塑料容器中上市銷售。塑料容器的例子是泡罩包裝。
在液體形式的藥物組合物中，活性成分以溶解或懸浮的形式存在。除了活性成分以外，藥物組合物還可以包含藥學(xué)上活性的載體、崩解劑、穩(wěn)定劑或緩沖劑物質(zhì)。
在不同的藥物之間給藥途徑也不同。一些藥物通過經(jīng)口途徑給藥，其它的通過對患者注射藥物，例如靜脈內(nèi)或皮下給藥。作為肽的許多藥物，例如胰島素和生長激素，通過注射給藥。在早期，使用注射器注射。至于涉及到胰島素，使用所謂的筆系統(tǒng)(pen systems)來注射變得越來越普遍。而且，使用泵來通過注射給藥可能成為一種流行的注射給藥方式。在一些泵中，含水組合物將存在于玻璃儲液器或其它堅(jiān)固的儲液器中，在其它的泵中，含水組合物將存在于柔性的儲液器，例如全部或主要由玻璃以外的材料，例如塑料制造的儲液器中。
對于許多含水組合物而言，找到一種能安全地用于存儲所述含水組合物直到其被患者使用為止的非玻璃材料是非常困難的。熔接層或潮濕屏障如聚氯三氟乙烯(在此命名為PCTFE)。已知技術(shù)的結(jié)果是快速和不期望的含藥溶液中防腐劑含量的減少。
本發(fā)明發(fā)明者的主要任務(wù)是找到能夠用于制備透明、柔性的容器的材料，該容器滿足儲存含有防腐劑例如苯酚、間甲酚和苯甲醇的藥物溶液的安全性要求。找到滿足這些要求的材料是非常困難的。
簡要地，本發(fā)明的目的是克服或改進(jìn)至少一些現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。因此，不是所有下面提到的目的可以被完全克服或改進(jìn)。
本發(fā)明的更具體的目的是提供一種容器或儲液器。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種柔性的容器。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種透明的容器。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種允許滅菌的部件。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種可與自身熔接以形成上面提到的儲液器的材料。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種可以用來儲存任選地包含防腐劑的藥物的液體溶液或混懸液的容器。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種具有足夠透明度以便能檢查容器的內(nèi)容物的容器。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種容器，它可以用于儲存任選地包含防腐劑的藥物的液體溶液或混懸液，并且該容器不是或只在較小程度上由玻璃組成。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種具有屏障特性的容器，其保證含水組合物中活性成分的濃度在儲存足夠長的時(shí)間內(nèi)沒有實(shí)質(zhì)上改變。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種具有屏障特性的容器，其保證在含水組合物中存在的任意防腐劑的濃度在儲存足夠長的時(shí)間內(nèi)沒有實(shí)質(zhì)上改變。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種用于囊的膜，該囊可以用于儲存無菌水基的藥物制劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種用于所述囊的膜材料，其滿足某些功能要求例如滅菌后材料的物理性質(zhì)，滅菌后材料的化學(xué)要求和清潔度。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于所述囊的膜材料，其可以例如使用γ照射、電子束、蒸汽或環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種用于所述囊的膜材料，其在滅菌后滿足下列物理要求的大部分或全部1)材料必須是透明的；2)材料必須提供良好的抗水屏障；3)材料必須提供良好的抗氣體(例如氧氣和二氧化碳)屏障；4)材料必須提供良好的抗防腐劑(例如苯酚和間甲酚)屏障；5)材料必須提供良好的抗氣味(例如防腐劑)屏障；6)材料必須抵抗環(huán)境應(yīng)激開裂(例如油、香水)；7)材料必須抵抗撓曲-開裂；8)材料必須有良好的密封特性(例如通過熔接)；和9)材料在儲存和使用期間必須不明顯松弛。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種用于所述囊的膜材料，其在滅菌后滿足下列化學(xué)要求的大部分或全部1)材料必須不對藥物散發(fā)出能影響患者健康和安全性的物質(zhì)(可浸出物)；2)材料必須具有非常低水平的可提取物；3)材料必須與藥物制劑兼容。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種用于所述囊的膜材料，其在滅菌后滿足下列清潔度要求1)應(yīng)該能在衛(wèi)生條件下制備該材料；和2)最終產(chǎn)品必須無灰塵和顆粒。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種用于所述囊的膜，其滿足某些健康和安全性要求，優(yōu)選地在下面提到的大多數(shù)或全部要求1)歐洲藥典(Ph.Eur.)2002，第四版；2)美國藥典(USP)25；3)日本藥典(JP)XIV；4)歐洲經(jīng)濟(jì)共同體指令(EEC Directive)90/128+修正案“涉及打算與食品接觸的塑料材料和物品(Relating to plastics and articlesintended to come into contact with foodstuffs)”；5)聯(lián)邦法規(guī)全書(CFR)標(biāo)題21食品和藥品，170_190部分；6)III/9090/90 EN.塑料初級包裝材料，指南注釋(Plastic Primary Packaging Materials.Note for Guidance)；和7)工業(yè)指南，包裝人類藥品和生物制品的容器閉合系統(tǒng)，化學(xué)，制造和控制資料學(xué)(Guidance for Industry.Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics，Chemistry，Manufacturing，and Controls Documentation)，F(xiàn)DA，1999年5月。
定義柔性的物品是能彎曲或容易被彎曲并且其不破裂(除非太過彎曲)的物品。玻璃是沒柔性的。本申請中與容器有關(guān)的術(shù)語“柔性”表示如果容器受力，例如充滿液體，它將改變其形狀而不破裂。
本申請中的術(shù)語“胰島素”指的是來自任何物種的胰島素例如豬胰島素、牛胰島素和人胰島素及其鹽類例如鋅鹽和魚精蛋白鹽以及胰島素的活性衍生物和胰島素類似物。術(shù)語“胰島素的活性衍生物”是本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所認(rèn)為的衍生物，參見普通教科書，例如具有在母體胰島素分子中不存在的取代基的胰島素。術(shù)語“胰島素類似物”指的是其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基與另外的氨基酸殘基交換的胰島素和/或從中刪除一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和/或從中添加一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的胰島素，條件是所述胰島素類似物具有足夠的胰島素活性。使用來自所謂的游離脂肪細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果，本領(lǐng)域任何熟練的技術(shù)人員，例如內(nèi)科醫(yī)師知道給予胰島素類似物的時(shí)間和劑量。胰島素類似物的例子在下列專利及其等同專利中進(jìn)行了描述US 5,618,913，EP254,516，EP 280,534，US 5,750,497和US 6,011,007。特定的胰島素類似物的例子是胰島素aspart(也就是AspB28人胰島素)，胰島素lispro(也就是LysB28，ProB29人胰島素)和胰島素glargin(也就是GlyA21，-ArgB31，ArgB32人胰島素)。在本申請中，術(shù)語胰島素也包括可以認(rèn)為既是胰島素衍生物又是胰島素類似物的化合物。這類化合物的例子在下列的專利及其等同專利中進(jìn)行了描述US 5,750,497和US6,011,007。特定的胰島素類似物和衍生物的例子為胰島素detemir(也就是des-ThrB30人胰島素γLysB29十四烷酰)。
術(shù)語“U”，當(dāng)在本申請中使用時(shí)，指的是胰島素單位。大多數(shù)目前使用的(上市銷售的)胰島素(牛、豬、人、lispro，aspart，和glargine)具有一個(gè)單位(等于6nmol)的效價(jià)。長效酰化胰島素與人胰島素相比效價(jià)減低。因此，對于胰島素detemir來說，1單位相當(dāng)于24nmol。對于其它胰島素來說，如果不是已經(jīng)知道，那么可以例如通過測定產(chǎn)生與人胰島素相似的藥理學(xué)(血糖降低)作用的量，測定U和nmol之間的關(guān)系。
在本申請中PE表示聚乙烯并且PE表示聚丙烯。便利地，PE由至少75％，優(yōu)選地至少90％，更優(yōu)選至少95％(重量/重量)的聚乙烯組成。便利地，PP由至少75％，優(yōu)選地至少90％，更優(yōu)選至少95％(重量/重量)的聚丙烯組成。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，PE如在歐洲藥典2001，第四版，條款3.1.5中所定義，由此通過參考將其內(nèi)容并入。存在于PE中的組分的例子是高級烯烴同系物(C3到C10)和其中提到的其它添加劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，PP如在歐洲藥典2001，第四版，條款3.1.6中所定義，通過參考將其內(nèi)容并入。簡要地，PP由丙稀的均聚物或丙稀與不大于25％的乙烯的共聚物或聚丙烯與不大于25％的聚乙烯的混合物(混合物)組成。它可以包含添加劑，參見上面的條款3.1.6。
便利地，PCTFE由至少75％，優(yōu)選地至少90％，更優(yōu)選地至少95％(重量/重量)的聚乙烯組成。
附圖
簡要說明圖3顯示柔性容器的一個(gè)側(cè)面，在本圖中熔接層4保證容器是密封的。容器的內(nèi)部5可以充滿液體。
圖4為垂直于圖3中顯示的表面在圖3中線1---1觀察的視圖。容器的壁6熔接在一起。
發(fā)明概述簡要地，本發(fā)明涉及柔性、透明、不漏水的包含PCTFE膜的隔室，其中所說的膜形成透明的囊并且其中該囊充分地防潮、防苯酚和防間甲酚，以允許包含水、苯酚和/或間甲酚的藥物長期儲存，在該長時(shí)期內(nèi)水、苯酚和間甲酚的濃度不發(fā)生顯著變化并且其中囊是可以輻射消毒的。
另一方面，本發(fā)明涉及儲存胰島素的液體溶液和/或混懸液達(dá)顯著時(shí)期，供在給藥裝置中使用的方法，該方法包括如下步驟由透明的聚合物膜形成囊，該膜充分地抗水、抗苯酚并且抗間甲酚，以允許胰島素經(jīng)時(shí)兩年其藥物特性沒有降解；消毒該囊；以及將胰島素化合物放入該囊中，儲存顯著時(shí)期。
發(fā)明詳述令人驚奇地，發(fā)現(xiàn)在下面權(quán)利要求中描述的容器滿足了對用于儲存水溶液的容器規(guī)定的要求。
一方面，本發(fā)明涉及用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，該隔室的壁材料包含PCTFE單層，特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)它在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，少于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，液體中苯酚濃度的變化小于大約10％。
另一方面，本發(fā)明涉及用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，該隔室的壁材料包含PCTFE單層，特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)它在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，少于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)其在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，液體中苯酚濃度的變化小于大約10％。
另一方面，本發(fā)明涉及用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，該隔室的壁材料包含PCTFE單層，特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)它在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，少于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有大約2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，間甲酚濃度的變化小于大約10％。
另一方面，本發(fā)明涉及用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，該隔室的壁材料包含PCTFE單層，特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且它在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，少于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有大約2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)其在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，間甲酚濃度的變化小于大約10％。
另一方面，本發(fā)明涉及用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，該隔室的壁材料包含PCTFE單層，特征在于壁材料的厚度高于大約40μm，并且低于大約100μm，優(yōu)選地低于大約75μm。
另一方面，本發(fā)明涉及用于在不漏水的隔室中儲存液體的容器，壁材料的厚度高于大約40μm，并且低于大約100μm，優(yōu)選地低于大約75μm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其中所述層是可熔接的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，它至少是部分透明的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，它是全部透明的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，當(dāng)充滿水并當(dāng)在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，少于10％，優(yōu)選少于5％，更優(yōu)選少于2％(重量/重量)含量的水從容器中滲出。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，當(dāng)充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，從中苯酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，當(dāng)充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)酚的水并當(dāng)在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，從中苯酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，當(dāng)充滿含有大約2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，從中間甲酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，當(dāng)充滿含有大約2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，從中間甲酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔(pouch foil)制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)A檢測時(shí)，該囊箔產(chǎn)生大約10％的間甲酚的最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)A檢測時(shí)，其產(chǎn)生于大約+/-0.2的pH值變化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)B檢測時(shí)，其產(chǎn)生大約2.5％的最大重量減少，優(yōu)選不大于大約1％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)B檢測時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的間甲酚最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)B檢測時(shí)，其產(chǎn)生大于大約+/-0.2的pH值變化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C檢測時(shí)，其產(chǎn)生2.5％的最大重量減少，優(yōu)選不大于大約2％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C檢測時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的間甲酚最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C檢測時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的苯酚最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C檢測時(shí)，其產(chǎn)生不大于大約+/-0.2的pH值變化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其由囊箔制備，對于稀釋度1∶50，優(yōu)選稀釋度1∶100，更優(yōu)選稀釋度1∶200，甚至更優(yōu)選稀釋度1∶400，其滿足本申請中描述的試驗(yàn)D。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，它是柔性的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，該容器裝備有一種裝置，憑該裝置所述液體可以從所述容器中排出。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其中第二聚合層被加到PCTFE的部分外側(cè)面上或其整個(gè)側(cè)面上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，該容器，當(dāng)完全充滿液體時(shí)，可以包含至少大約0.5ml，優(yōu)選至少大約1ml，并且不大于大約10ml，優(yōu)選不大于大約5ml，更優(yōu)選不大于大約3ml的量的液體，并且優(yōu)選地，容積為大約2.5ml。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及如上所述的容器用于儲存在前面任一權(quán)利要求中提到的液體藥物組合物的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充液體藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其中至少95％(體積/體積)，優(yōu)選至少98％(體積/體積)，更優(yōu)選至少99％(體積/體積)，并且甚至更優(yōu)選99.9％(體積/體積)的容器內(nèi)部含有液體藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充液體藥物組合物，其中活性成分為肽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其中所述肽為胰島素。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述藥物組合物中的活性成分為生長激素或因子VII及其類似物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其中胰島素的含量在大約10U/ml到大約1500U/ml的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的含有防腐劑的容器。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充含有苯酚的液體藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充含有間甲酚的液體藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充含有苯甲醇的液體藥物組合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及PCTFE膜，特征在于該膜材料可被用于制備如上面描述的透明容器。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，PCTFE層由至少75％，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％(重量/重量)的聚氯三氟乙烯膜組成，例如來自美國新澤西州Morris Town，Honeywell的Aclar。
另一個(gè)聚合層可被加到PCTFE層的外側(cè)面。這種層的例子是PE，PP，PET-G(聚乙烯pthereptate丙三醇修飾的)和TPE(熱塑性高彈體)，允許從儲液器的外部熔接。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，PCTFE層的厚度為至少大約20μm，優(yōu)選至少大約30μm，并且PCTFE層的厚度不大于大約100μm，優(yōu)選不大于大約75μm。
根據(jù)本發(fā)明的容器必須具柔性，它允許填充容器，使得它可被用作囊。
如果含水組合物包含防腐劑，重要的是其濃度足夠維持抗微生物功效。
如上所述，已知的PCTFE容器不能用來儲存含有防腐劑例如苯酚、間甲酚或苯甲醇的藥劑。當(dāng)制備本發(fā)明的容器時(shí)，使用密封容器的步驟是重要的，其對最終容器沒有不利影響。進(jìn)行該步驟時(shí)要避免使用粘合層，例如，通過將PCTFE層熔接在一起。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的容器沒有粘合層。換言之，本發(fā)明的容器是通過熔接密封的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的容器由PCTFE材料組成，它能使該容器以便利的方式，例如通過β或γ輻射或通過加熱消毒。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的容器由PCTFE材料組成，其滿足下列關(guān)于柔性的試驗(yàn)將進(jìn)行測試的大小都為60mm×20mm的兩個(gè)矩形片的材料用3mm熔接帶熔接在一起，形成熔接的試驗(yàn)?zāi)?，而后?.5ml水填充到囊中。如果超壓低于100mBar，材料具有足夠的柔性。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的容器由PCTFE材料組成，其滿足下列關(guān)于柔性的試驗(yàn)將進(jìn)行測試的大小都為60mm×20mm的兩個(gè)矩形片的材料用2mm熔接帶熔接在一起，形成熔接的測試囊，而后將1.5ml水填充到囊中。如果超壓低于100mBar，材料具有足夠的柔性。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的容器將被用于儲存含水藥物組合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在上述藥物組合物中的活性成分為蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分是胰島素或生長激素。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，水溶液中胰島素的量在下限為10U/ml，優(yōu)選40U/ml，更優(yōu)選100U/ml，并且甚至更優(yōu)選150U/ml，上限為1500U/ml，優(yōu)選1000U/ml，更優(yōu)選500U/ml，甚至更優(yōu)選300U/ml的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，含水制劑包含穩(wěn)定劑。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，含水制劑包含苯酚。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，含水制劑包含間甲酚。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，含水制劑包含苯甲醇。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，含水制劑中的苯酚和/或間甲酚的總濃度在大約20mM到大約50mM范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約30mM到大約45mM的范圍內(nèi)。苯酚和/或間甲酚的濃度尤其依賴于含水制劑中胰島素的濃度。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，水溶液中苯酚的量在大約15到大約25mM的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，水溶液中間甲酚的量在大約15到大約25mM的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，含水制劑中苯甲醇的量在大約15到大約25mM的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在含水制劑中沒有苯甲醇。
當(dāng)選擇PCTFE材料(它被用于制備本發(fā)明的容器)時(shí)，選擇不吸收太多的存在于含水藥物組合物中的活性成分和其它成分的材料是重要的。
如在下面的權(quán)利要求中提到的，本發(fā)明的容器可以裝備有一種裝置，憑該裝置所述液體可以從所述容器中排出(當(dāng)希望時(shí))。這種裝置的例子可以是呈橡膠材料的形式用于針穿透的隔膜，其附著于容器箔的內(nèi)部或外部或在兩箔之間的熔接帶內(nèi)。另一個(gè)例子可以是附著到容器的主動(dòng)或被動(dòng)閉合閥。本發(fā)明的容器可以通過對儲液器施加外部壓力或通過從泵裝置的抽吸使其排空。
本發(fā)明的容器可以用于許多裝置中，例如，泵、注射器、或筆樣注射器。便利地，本發(fā)明的容器是一次性的。
本發(fā)明也涉及PCTFE膜，該膜材料可以用來制備根據(jù)本發(fā)明的透明容器。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明覆蓋的PCTFE膜可以直接用于制備在本申請中要求保護(hù)的容器。例如，本發(fā)明覆蓋的PCTFE膜不應(yīng)進(jìn)行處理，以便進(jìn)一步將膜附著到兩個(gè)表面之一的整個(gè)表面上。
不承認(rèn)在本申請中提到的參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。
在本申請中，詞“包含”應(yīng)被寬泛地解釋為“包括”、“含有”或“包含”的意思(參見歐洲專利局審查指南2000，C部分，第III章，4.13)。
試驗(yàn)方法在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的容器由滿足下列試驗(yàn)的一些或全部的囊箔制備。
試驗(yàn)A關(guān)于間甲酚損失和pH變化的試驗(yàn)將10cm2(2×5cm2)的箔切割為15個(gè)一定尺寸(0.7×1cm2)的較小部分并浸入1.5ml包含大約1.8mg/ml(19mM)苯酚、2.06mg/mL(19mM)間甲酚、16.0mg/mL(174mM)甘油、1.25mg/mL(7mM)磷酸氫二鈉、0.58mg/mL(10mM)氯化鈉，并且pH7.40的溶液中。浸入的樣品和參考樣品放于37℃孵箱中1周。
溶液中間甲酚含量通過使用色譜法進(jìn)行分析。
該試驗(yàn)將顯示包括直接進(jìn)入邊緣的吸收的間甲酚的總遷移。當(dāng)儲存于上面提到的條件時(shí)，應(yīng)滿足下列要求間甲酚的最大損失應(yīng)為10％，并且優(yōu)選小于5％。溶液的pH值變化應(yīng)不大于+/-0.2。
試驗(yàn)B關(guān)于間甲酚的滲透、損失和pH的試驗(yàn)修改自DS/EN 13726-2的Paddington杯試驗(yàn)方法在該方法中，將試驗(yàn)中的箔放于兩凸緣之間，允許10cm2的箔與5ml含有大約1.80mg/mL(19mM)的苯酚、2.06mg/mL(19mM)的間甲酚、16.0mg/mL(174mM)的甘油、1.25mg/mL(7mM)的磷酸氫二鈉、0.58mg/mL(10mM)氯化鈉，并且pH7.40的溶液接觸。將Paddington杯顛倒放置，允許在溶液和箔之間直接接觸，與由具有惰性鋁箔的Paddington杯組成的參考樣品一起，在37℃和最大相對濕度15％的孵箱中一周。Paddington杯在儲存之前和之后稱重。間甲酚含量通過使用色譜法進(jìn)行分析。該試驗(yàn)對測試總蒸發(fā)是有用的并且將顯示對防腐劑如間甲酚和苯酚的屏障特性。當(dāng)儲存在上述的條件時(shí)，應(yīng)滿足下列要求最大重量減少應(yīng)為2.5％，優(yōu)選少于1％，間甲酚最大損失應(yīng)為10％，并且優(yōu)選少于5％，并且pH值變化應(yīng)不大于+/-0.2。
試驗(yàn)C測試有媒介物的囊在本試驗(yàn)中，囊通過熔接箔并且用媒介物填充囊而生成。一些囊在37℃以及相對濕度15％進(jìn)行儲存之前稱重并直到12周后稱重。一些囊儲存于37℃并且以定期間隔檢測間甲酚和苯酚的含量直到12周。玻璃小瓶用作參照。當(dāng)儲存于上述提到的條件12周時(shí)，應(yīng)滿足下列要求最大重量減少應(yīng)不大于2.5％，優(yōu)選不大于2％，間甲酚最大損失應(yīng)不大于10％，并且優(yōu)選不大于5％，苯酚最大損失應(yīng)不大于10％，并且優(yōu)選不大于5％。pH值變化應(yīng)不大于+/-0.2。
試驗(yàn)D填滿的囊的透明度填滿的囊必須滿足歐洲藥典2001，第四版，3.2.2.1部分，有關(guān)用于胃腸外輸注的水溶液的塑料容器的透明度要求。在該方法中，將溶液S稀釋1∶200(對PP或PE)或1∶400對其它容器。該試驗(yàn)可以通過測試稀釋1∶50或1∶100的溶液S進(jìn)行修改。
提供下面的實(shí)施例是為了說明而不是為了限制。
實(shí)施例1具有55μm厚度的PCTFE箔在300℃溫度，3.5巴壓力熔接4秒鐘以形成具有2mm寬熔接縫，60mm×20mm大小的容器。
對箔的試驗(yàn)A間甲酚的損失為0.2％。pH值變化從7.44到7.43。
對箔的試驗(yàn)B間甲酚的損失為0％。重量減少為0％。pH值變化從7.44到7.40。
對箔的試驗(yàn)D在1∶200和1∶400兩個(gè)稀釋度滿足所述要求。
實(shí)施例2由50mμPE和51mμPCTFE(有粘結(jié)層)組成的實(shí)驗(yàn)性多層膜，根據(jù)Tekni-Plex Europe N.V的專利申請No.PCT/BE 03/000226制造，在保密協(xié)議下，通過上面提到的試驗(yàn)C進(jìn)行測試。在該試驗(yàn)C中，將該多層膜的PCTFE側(cè)面熔接在一起。這些試驗(yàn)的結(jié)果如下重量減少為0.44％。間甲酚損失為大約0％。苯酚損失為大約0％。對于試驗(yàn)媒介物，pH值變化從7.43到7.32。
權(quán)利要求
1.用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE單層，其特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)其在約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，小于10％(重量/重量)含量的水從所述容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，液體中苯酚濃度的變化小于大約10％。
2.用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE單層，其特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，小于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)其儲存于大約37℃的溫度下12周時(shí)，液體中苯酚濃度的變化小于大約10％。
3.用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE單層，其特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，小于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，間甲酚濃度的變化小于大約10％。
4.用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE單層，其特征在于當(dāng)所述隔室充滿水并且當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，小于10％(重量/重量)含量的水從容器中滲出；并且當(dāng)所述隔室充滿含有2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)其在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，間甲酚濃度的變化小于大約10％。
5.用于在不漏水的隔室中儲存液體的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE單層，其特征在于該壁材料的厚度高于大約40μm，并低于大約100μm，優(yōu)選低于大約75μm。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其中所述層是可熔接的。
7.用于在不漏水的隔室中儲存液體的容器，所述壁材料的厚度高于大約40μm，并低于大約100μm，優(yōu)選低于75μm。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求的容器，其至少部分是透明的。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求的容器，其全部是透明的。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，當(dāng)其充滿水并且當(dāng)在大約5℃的溫度下儲存2年時(shí)，小于10％，優(yōu)選小于5％，更優(yōu)選小于2％(重量/重量)含量的水從該容器中滲出。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其中當(dāng)充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)其在大約5℃的溫度下儲存24個(gè)月時(shí)，苯酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其中當(dāng)充滿含有大約1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并當(dāng)其在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，苯酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
13.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其中當(dāng)充滿含有2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)其在大約5℃的溫度儲存24個(gè)月時(shí)，間甲酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
14.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其中當(dāng)充滿含有2.06mg/mL(19mM)間甲酚的水并當(dāng)其在大約37℃的溫度下儲存12周時(shí)，間甲酚濃度的變化小于大約10％，優(yōu)選小于大約5％，更優(yōu)選小于大約2％。
15.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)A測試時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的間甲酚的最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
16.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)A測試時(shí)，其產(chǎn)生于大約+/-0.2的pH值變化。
17.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)B測試時(shí)，其產(chǎn)生大約2.5％的最大重量減少，優(yōu)選不大于大約1％。
18.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)B測試時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的間甲酚的最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
19.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)B測試時(shí)，其產(chǎn)生大于大約+/-0.2的pH值變化。
20.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C測試時(shí)，其產(chǎn)生大約2.5％的最大重量減少，優(yōu)選不大于大約2％。
21.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C測試時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的間甲酚的最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
22.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C測試時(shí)，其產(chǎn)生大約10％的苯酚的最大損失，優(yōu)選不大于大約5％。
23.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，當(dāng)用本申請中描述的試驗(yàn)C測試時(shí)，其產(chǎn)生不大于大約+/-0.2的pH值變化。
24.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其由囊箔制備，對于稀釋度1∶50，優(yōu)選稀釋度1∶100，更優(yōu)選稀釋度1∶200，甚至更優(yōu)選稀釋度1∶400，其滿足本申請中描述的試驗(yàn)D。
25.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其是柔性的。
26.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，該容器裝備有一種裝置，憑該裝置所述液體可以從所述容器中排出。
27.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，其中第二聚合層加到PCTFE層的部分外側(cè)面上或其全部側(cè)面上。
28.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器，該容器，當(dāng)完全充滿液體時(shí)，可以包含至少大約0.5ml，優(yōu)選至少大約1ml，并且不大于大約10ml，優(yōu)選不大于大約5ml，更優(yōu)選不大于大約3ml的量的液體，并且優(yōu)選體積為大約2.5ml。
29.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的容器用于儲存在任一前述權(quán)利要求中提到的液體藥物組合物的用途。
30.根據(jù)任一前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其部分或全部填充液體藥物組合物。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求的容器，其中至少95％(體積/體積)，優(yōu)選至少98％(體積/體積)，更優(yōu)選至少99％(體積/體積)，并且甚至更優(yōu)選至少99.9％(體積/體積)的容器內(nèi)部包含液體藥物組合物。
32.根據(jù)任一前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其部分或全部填充液體藥物組合物，其中活性成分為肽。
33.根據(jù)前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其中所述肽為胰島素。
34.根據(jù)前述權(quán)利要求的容器，其中胰島素的含量在大約10U/ml到大約1500U/ml的范圍內(nèi)。
35.根據(jù)任一前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其包含防腐劑。
36.根據(jù)任一前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其部分或全部填充包含苯酚的液體藥物組合物。
37.根據(jù)任一前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其部分或全部填充包含間甲酚的液體藥物組合物。
38.根據(jù)任一前述產(chǎn)品權(quán)利要求的容器，其部分或全部填充包含苯甲醇的液體藥物組合物。
39.PCTFE膜，其特征在于該膜材料可被用于制備根據(jù)任一上述權(quán)利要求的透明容器。
40.本申請中描述的任何新特征或特征的組合。
全文摘要
由PCTFE單層組成的柔性的容器，所述層的厚度為大約40－100μm，該容器裝備有一種裝置，在希望的時(shí)候可以通過該裝置導(dǎo)出液體并且該容器是透明的，顯示用于儲存液體藥物組合物，特別是包含防腐劑的胰島素組合物的優(yōu)良特性。
文檔編號B65D30/08GK1898087SQ200480038550
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者A·索倫森, P·A·斯帕赫特, M·R·漢森 申請人:諾沃挪第克公司