向容器中灌裝發(fā)泡組合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含氣態(tài)微氣泡的組合物的制備方法。更特別地，本發(fā)明涉及將此組合物灌裝入容器的方法。所制備的組合物優(yōu)選為可在容器中提供的超聲造影劑組合物，其中，容器的頂部空間中包含的氣體與微氣泡中的氣體相同。
【專利說明】向容器中灌裝發(fā)泡組合物的方法
[0001]本發(fā)明涉及制備包含氣態(tài)微氣泡的組合物的方法。更特別地，本發(fā)明涉及將所述組合物灌裝入容器的方法。所制備的組合物優(yōu)選為可在容器中提供的超聲造影劑組合物，其中，容器頂部空間包含的氣體與微氣泡中的氣體相同，并且其中所述氣體不同于空氣。
[0002]眾所周知，超聲波成像包含一種有價值的診斷工具，例如用于血管系統(tǒng)的研究，尤其用于心動描記法，并且用于組織微血管的研究。已經(jīng)提出了多種超聲造影劑，用于增強如此獲得的聲像，包括:固體顆粒懸浮液、乳化液滴、氣泡以及封裝氣體和液體。通常，最成功的超聲造影劑由可靜脈注射的小氣泡的分散體組成。如果適當穩(wěn)定的話，微氣泡可允許經(jīng)常以有利的低劑量高效超聲可視化例如血管系統(tǒng)和組織微血管。這樣的造影劑通常包括使氣體分散體穩(wěn)定的材料，例如，乳化劑、油、稠化劑或糖；或者通過在多種系統(tǒng)中產(chǎn)生或封裝氣體，以使氣體分散體穩(wěn)定，例如，作為含氣體多孔微粒或作為封裝的氣態(tài)微氣泡。所述微氣泡包括具有如下性質的氣體:其對超聲造影劑的性能是必需的；并且已發(fā)現(xiàn)多種氣體增強性質，例如微氣泡穩(wěn)定性和回聲生成效果的持續(xù)時間。一組超聲造影劑在容器中作為成品制劑制備并遞送，所述制劑包含氣態(tài)微氣泡的液體組合物。
[0003]在這樣的含有氣態(tài)微氣泡的液體組合中，通常所述微氣泡可包含與空氣不同的另一種氣體，本文中稱作分散氣體，如氟化氣體。為了補償或避免所述分散氣體在儲存過程中從所述微氣泡中泄漏，所述容器的頂部空間灌裝有頂部空間氣體，其通常與所述微氣泡中使用的氣體相同。若非如此，隨著時間推移和微氣泡的泄露，所述微氣泡中的一定量的氣體將包含相當數(shù)量的空氣而非所需的分散氣體。針對認可的液體超聲造影劑，通常具有說明書，提供了需要多少百分比的頂部空間氣體作為微氣泡氣體。因此，當制備造影劑時，灌裝方法通常包含如下的步驟:灌裝造影劑之后，將其為頂部空間氣體的吹掃氣體送入所述容器，以排出頂部空間的空氣，然后加蓋。然而，本 申請人:在如此制備造影劑的過程中面臨一個難題。已發(fā)現(xiàn)難以確保絕對所有的灌裝有造影劑的容器在頂部空間中含有所需數(shù)量的頂部空間氣體。當發(fā)現(xiàn)不符合說明書時，所述容器，并且通常整個批次，不得不被廢棄。在現(xiàn)有的制備方法中，所制備的包含微氣泡懸浮液的造影劑組合物，從散裝容器中泵出并分配到小瓶。在瓶塞和蓋放入小瓶口之前，通過將重于空氣的頂部空間氣體流入所述小瓶并包圍所述小瓶，將小瓶的空氣排出。然而，本 申請人:面臨的問題是:當將所述造影劑灌裝至所述容器時，可能由于文丘里效應，偶爾產(chǎn)生泡沫和含空氣的大氣體球，并且這樣的大空氣氣泡在將所述頂部空間氣體送入所述容器的過程中繼續(xù)存在。結果，不能總是在所述頂部空間中達到所需數(shù)量的頂部空間氣體。嘗試了多種方法而不能成功移除這些大空氣氣泡，例如用分散氣體替換所述氣泡中的空氣。因此，在本領域中仍然需要提供灌裝有組合物的容器的制備方法，所述組合物在液體載體中含有氣態(tài)微氣泡，其中，對頂部空間的頂部空間氣體數(shù)量的需求得到滿足。
[0004]基于本領域的需求，本發(fā)明提供了一種方法，包括將含有氣態(tài)微氣泡的組合物灌裝到容器中，確保針對每一個灌裝的容器，關于容器頂部空間內(nèi)的頂部空間氣體數(shù)量的規(guī)格得到滿足。本 申請人:驚奇地發(fā)現(xiàn):與其在將造影劑灌裝入容器之后用頂部空間氣體從灌裝容器的頂部空間中替換空氣，不如首先將頂部空間氣體有利地送入空容器內(nèi)，由此用頂部空間氣體替換整個容器中的空氣，之后將組合物灌裝到容器內(nèi)。
[0005]在第一方面，本發(fā)明由此提供了一種灌裝有組合物的容器的制備方法，所述組合物在液體載體中含有氣態(tài)微氣泡，所述方法包含以下序貫步驟:
[0006]a)利用頂部空間氣體，將空氣從容器中排出，并且然后
[0007]b)將所述組合物灌裝入所述容器。
[0008]通過使用這樣的灌裝方法，包括利用頂部空間氣體預吹掃沖洗空容器，不產(chǎn)生空氣氣泡，并且發(fā)現(xiàn)，所有灌裝有組合物的容器滿足對頂部空間中的氣體的規(guī)格要求。
[0009]所述方法進一步包括以下的任選步驟:在步驟b)之后封閉所述容器，如通過在所灌裝的容器口內(nèi)塞入瓶塞，和/或加蓋，和/或安裝在瓶塞和/或蓋上壓接的覆蓋封閉。本發(fā)明的方法中使用的容器為小瓶、瓶或袋。所述容器可以由玻璃或塑料制成，如透明或不透明塑料，并且可以為剛性或柔性塑料容器。所述容器的尺寸為，例如，3ml?50，000ml，并優(yōu)選為3?500ml的小瓶或瓶。最優(yōu)選，所述容器包含一個或至少一個劑量。
[0010]當被灌裝入所述容器時，所述組合物為成品制劑，即所述組合物優(yōu)選為在生理可接受的水性載體(例如注射用水)中的氣態(tài)微氣泡的分散體。所述組合物可隨時對人類或動物患者進行注射，但在注射前可能需要輕輕搖動，以提供均勻的懸浮液。所述組合物可用于治療或診斷目的，或組合；并且優(yōu)選作為超聲造影劑用于診斷用途。由于如果適當穩(wěn)定的話，依靠微氣泡的低密度和易壓縮性，微氣泡分散體是超聲的特別有效的反散射體，因此含有氣態(tài)微氣泡的造影劑是優(yōu)選的。其中所述微氣泡包含對生物靶標具有親和性的載體的超聲造影劑亦包括在內(nèi)。
[0011]用于本發(fā)明的方法的氣態(tài)微氣泡，通過穩(wěn)定劑穩(wěn)定，所述穩(wěn)定劑可圍繞所述氣態(tài)微氣泡，阻礙所述氣體向周圍液體中擴散并另外阻止微氣泡之間的融合。包括多種組合物，例如，包括使用明膠或白蛋白微氣泡的那些，所述微氣泡最初在液體懸浮液中形成，并且在凝固過程中包裹氣體?；蛘?，可以制備厚殼體，例如糖或其他粘性材料，或者固體顆粒或者乳化液滴。另一種類型的穩(wěn)定劑將氣體包裹在磷脂層所產(chǎn)生的脂質體中，例如US5，334，381。
[0012]這樣的穩(wěn)定劑可為表面活性劑或較堅固的外殼材料，并且例如選自聚合物，如多糖、脂質和基于蛋白質的材料。所述穩(wěn)定材料最優(yōu)選包含磷脂或基于蛋白質的材料，更優(yōu)選為熱變性生物相容性蛋白質，最優(yōu)選為人血清蛋白。
[0013]生物相容性氣體可用于所述組合物的微氣泡中，并用于本發(fā)明的第一步。本發(fā)明的第一步所使用的頂部空間氣體優(yōu)選與所述微氣泡中的分散氣體相同，應理解，術語“氣體”、“分散氣體”和“頂部空間氣體”包括在人體正常體溫37°C下基本或完全為氣體(包括蒸氣)形式的任何物質(包括混合物)。因此所述氣體可以包含，例如氮氣、氧氣、二氧化碳、氫氣、一氧化二氮；惰性氣體，如氦氣、IS氣、氣氣或氪氣；
[0014]氟化硫，如六氟化硫、十氟化二硫或三氟甲基五氟化硫；
[0015]六氟化硒；
[0016]任選鹵代的硅烷，如四甲基硅烷；
[0017]低分子量烴(例如，含有最多7個碳原子)，例如，烷烴，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷或戊烷；環(huán)烷烴，如環(huán)丁烷或換環(huán)戊烷；烯烴，如丙烯或丁烯；或者炔烴，如乙炔；
[0018]醚；酮；酯；
[0019]鹵代低分子量烴，例如，含有最多7個碳原子；或上述任何物質的混合物。
[0020]包含鹵代低分子量烴的組合物為優(yōu)選的。有利地，鹵化氣體中至少一些鹵素原子為氟原子。因此，生物相容性鹵代烴氣體可以選自，例如:溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷以及全氟化碳，例如，全氟烷烴，如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(例如，全氟正丁烷，任選與其他異構體如全氟異丁烷混合)、全氟戊烷、全氟己烷和全氟庚烷；全氟烯烴，如全氟丙烯、全氟丁烯(例如全氟丁 -2-烯)和全氟丁二烯；全氟炔烴，如全氟丁 -2-炔；以及全氟環(huán)烷烴，如，全氟環(huán)丁烷、全氟甲基環(huán)丁烷、全氟二甲基環(huán)丁烷、全氟三甲基環(huán)丁烷、全氟環(huán)戊烷、全氟甲基環(huán)戊烷、全氟二甲基環(huán)戊烷、全氟環(huán)己烷、全氟甲基環(huán)己烷和全氟環(huán)庚烷。其他鹵化氣體包括氟化的(例如全氟化的)酮，如全氟丙酮以及氟化的(例如全氟化的)醚，如全氟乙醚。針對含有氟化氣體如氟化硫或碳氟化合物(例如全氟化碳)的組合物使用本發(fā)明的方法可為進一步有利的，所述氣體已知形成特別穩(wěn)定的微氣泡懸浮液，其中，優(yōu)選為SF6、全氟丙烷和全氟丁烷，并且特別優(yōu)選為全氟丙烷。
[0021]本發(fā)明的方法更優(yōu)選用于制備含微氣泡的組合物，所述微氣泡包含蛋白質，最優(yōu)選包含白蛋白，其封裝有全氟化碳氣體，最優(yōu)選全氟丙烷，又稱為八氟丙烷(OFP)或全氟丙燒。
[0022]其中頂部空間氣體重于空氣的本發(fā)明的方法是優(yōu)選的。所述頂部空間氣體優(yōu)選為與所述分散氣體相同，因此，如果或當所述分散氣體在儲存過程中從所述微氣泡中泄漏時，所述容器的頂部空間氣體對此進行補償。如果所述頂部空間氣體與所述分散氣體不同，那么隨著時間推移，一定數(shù)量的微氣泡將包含所述頂部空間氣體而非所需的分散氣體。在本發(fā)明的某些實施例中，備選地，所述頂部空間氣體與所述分散氣體不同。例如，頂部空間中的氣體可包含沸點低于所述分散氣體的氣體。這是為了避免頂部空間氣體在冷卻時凝結，如將所述容器置于冷藏器中。在本實施方案中，所述兩種氣體應相似，如，兩種具有不同沸點的不同全氟代烴。在另一實施方案中，所述分散氣體為空氣，而所述頂部空間氣體為另一氣體，優(yōu)選為更重的氣體，如氟化氣體。在儲存過程中，一定數(shù)量的微氣泡則有利地包含所述頂部空間氣體而非原來的空氣。
[0023]本發(fā)明的方法尤其有用于微氣泡的水性組合物的制備，其中所述微氣泡包含不同于空氣的氣體。出于示例而非進行限制的目的，可根據(jù)本發(fā)明制備的具體所述超聲造影劑的實例為BR14、MP1950、Optison?和PESDA，其中特別優(yōu)選為Optison?。
[0024]本發(fā)明的方法中所使用的組合物可通過不同方法制備，以產(chǎn)生氣態(tài)微氣泡分散體，如通過超聲處理、噴霧干燥或通過機械能混合，如利用膠體磨(轉子定子)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法包括在步驟a)之前的處理步驟，其中所述組合物通過以下方法制備，其中將所述穩(wěn)定材料的溶液(優(yōu)選人血清蛋白的水溶液)與待分散的氣體輸送至膠體磨內(nèi)，在其中它們完全混合。當氣態(tài)微氣泡的均勻分散體完成制備時，其被送至散裝容器。所述散裝容器為，例如，容積為例如10?100L的柔性大袋。在本發(fā)明的方法的步驟b)中，將所述組合物從所述散裝容器分配至所述容器，在步驟a)中已將在所述容器內(nèi)的空氣替換為頂部空間氣體。
[0025]針對不同的含氣造影劑，對所述容器的頂部空間內(nèi)需要的氣體量(即百分比)可存在不同要求，其取決于，例如，微氣泡中所包含的氣體類型，所使用的穩(wěn)定材料以及所述氣體從氣泡中擴散的容易程度。利用本發(fā)明的方法，針對每個所灌裝的容器，所述容器的頂部空間內(nèi)的分散氣體的量的規(guī)格得到滿足。所灌裝的容器的頂部空間內(nèi)的氣體含量通常通過氣相色譜法測量，例如，通過測量統(tǒng)計數(shù)量的所制備的容器內(nèi)的氣體的濃度。在本發(fā)明的一個實施方案中，通過本發(fā)明的方法，得到頂部空間體積的40?100%，如至少50%，或優(yōu)選至少60%，如至少70%的氣體含量。針對制備超聲造影劑Optison?(其為優(yōu)選的實施方案)，當使用本發(fā)明的方法時，頂部空間內(nèi)至少60%的全氟丙烷的規(guī)格要求得到滿足。在根據(jù)本發(fā)明的方法所灌裝的容器中，通常，頂部空間為所述容器總體積的約20?50%。當灌裝有組合物時，優(yōu)選容器總體積的約40%為頂部空間。例如，在5mL小瓶中，存在約3mL的所述組合物和約2mL的頂部空間。并且，如上所述，當所述容器灌裝有所述組合物時，此頂部空間的40%?100%包含所述頂部空間氣體。
[0026]在本發(fā)明的方法中，將與含有所述頂部空間氣體的氣罐連接的吹掃針放置在所述容器內(nèi)，并且所述空容器利用所述頂部空間氣體預吹掃。當排出空氣時，所述針的方向優(yōu)選朝向所述容器底部。當從所述容器中抽出所述針時，優(yōu)選繼續(xù)吹掃以防止在所述吹掃針移出時空氣進入所述容器。所述空容器例如以200?800cc/分鐘的速度用所述頂部空間氣體吹掃，如400?600cc/分鐘，并優(yōu)選約500cc/分鐘。所需的氣流速度還取決于所用的小瓶尺寸。由于所述頂部空間氣體優(yōu)選為重于空氣，所述氣體將在灌裝所述組合物的過程中停留在所述容器內(nèi)。在灌裝所述組合物的過程中，不產(chǎn)生泡沫或大氣泡，并且在灌裝結束時，所述頂部空間氣體將純凈地位于所述組合物頂部。如果在灌裝過程中產(chǎn)生了氣泡，那么其只包含所使用的吹掃氣體而不減少所述頂部空間氣體含量。將所述組合物灌裝至所述容器內(nèi)的步驟，優(yōu)選在將空氣從所述容器中排出的步驟之后完成，并且例如在排出空氣結束后10秒之內(nèi)、例如5秒之內(nèi)完成。優(yōu)選地，隨后封閉所述容器。當使用本發(fā)明的方法時，灌裝可以快速完成而且沒有任何產(chǎn)生泡沫的問題，并且每天可制備大量包括具有所述組合物的容器的包裝。使用本發(fā)明的方法，每小時可灌裝約2000?3000個容器，其取決于幾個因素，例如，所述容器的尺寸。如果制備灌裝有所述組合物的5mL小瓶，那么每天可灌裝例如約20?50000個小瓶，從而提供經(jīng)濟上可行的方法。
[0027]當使用本發(fā)明的方法時，滿足對頂部空間內(nèi)一定數(shù)量的頂部空間氣體的要求，而無因泡沫產(chǎn)生的任何中斷灌裝，且沒有任何容器需要被廢棄。所述頂部空間中的氣體和所述微氣泡中的氣體之間存在平衡，且所述微氣泡在儲存過程中保持穩(wěn)定。在灌裝和封蓋之后，所述微氣泡可以漂浮，在表面產(chǎn)生一層。在為患者注射之前，可需要通過輕輕搖動重新懸浮，以提供均勻的懸浮液。
[0028]在第二方面，本發(fā)明提供了含有根據(jù)第一方面的方法所制備的組合物的容器。所述組合物可用于治療或診斷目的，或組合，并優(yōu)選作為超聲造影劑用于診斷用途。多種成像技術可以在超聲波應用中使用，例如，包括基波和諧波B模式成像以及基波和諧波多普勒成像；如有需要，可使用三維成像技術。所述造影劑也可用于基于相關技術的超聲波成像方法。
[0029]在另一方面，本發(fā)明提供了一種在灌裝有組合物的容器的制備方法中使用的裝置，所述組合物在液體載體中含有微氣泡，所述裝置包含:
[0030]i)預吹掃沖洗裝置；
[0031]ii)分配機構，用于將所述組合物分配到所述容器中。
[0032]所述沖洗裝置優(yōu)選包含至少一個吹掃針，其連接于含有所述頂部空間氣體的氣罐，用于將所述頂部空間氣體送入所述容器。例如，所述分配機構包括連接于散裝容器的導管，其中，泵將所述組合物經(jīng)所述導管從所述散裝容器中泵出，并分配至所述容器中。所述導管可進一步與針連接以灌裝所述容器。所述裝置優(yōu)選進一步包含管道，其包含通過頂部保持在一起的兩壁，其中所述頂部包含一個或多個開口，并優(yōu)選為至少兩個開口。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述管道的用途是減少文丘里效應。所述吹掃針設計為插入到所述頂部的一個開口中并插入到所述容器口中。在本發(fā)明的方法的步驟a)之前，所述空容器置于傳送帶上，其將這些容器運送至該儀器的管道中，其中首先所述吹掃針插入所述管道的開口并插入所述容器口中，將所述針朝向所述容器的底部放置并利用所述頂部空間氣體將空氣從所述容器中排出。之后，抽出所述吹掃針，并持續(xù)吹掃，并隨后和優(yōu)選在吹掃結束后數(shù)秒內(nèi)，利用所述裝置的分配機構將所述組合物灌裝到所述容器中。將所述分配機構的導管，或替代地，連接于所述導管的灌裝針，置入并穿過所述管道的另一開口，并插入已預排出空氣的所述容器口中。當一批容器完成預排出空氣時，所述容器被灌裝，同時將新一批容器進行吹掃。其后，將所述容器加塞和加蓋。在考慮對氣體和穩(wěn)定材料的選擇時，此方面包括與第一方面相同的特點。
[0033]現(xiàn)在，本發(fā)明參考下列非限制性實施例進行說明。
實施例
[0034]實施例1:對照實施例一利用后排出空氣，將Optison?灌裝到容器中
[0035]使用Groninger灌裝機對灌裝有Optison?的小瓶進行無菌分配、加塞、加蓋并壓封。
[0036]所述Optison溶液通過蠕動泵的方式從散裝容器中泵出，并被分配到500個3mL小瓶中。泵速設置為HOrpm且泵加速度為100%。其后，在管道內(nèi)和管道下，通過將全氟丙烷氣體(OFP)以300cc/分鐘的流速流動將小瓶排出空氣。之后，所述Groninger灌裝機加塞、加蓋并在蓋上壓封。
[0037]在對一產(chǎn)品批次的全氟丙烷頂部空間進行測試的過程中，測試90個樣品，并且其中3個不符合至少60%頂部空間的頂部空間標準。對于3個不合格樣品，帶至運行結束。為了驗證所述測試結果，進行重復和額外的實驗測試。這些測試包括重新測試3個不合格頂部空間樣品以及數(shù)個合格樣品?；跍y試結果，合格和不合格樣品兩者與原始測試相同。使用此方法，獲得的全氟丙烷頂部空間的平均含量為65%。
[0038]在將所述Optison組合物灌裝至所述小瓶的過程中，在所述小瓶中觀察到大氣泡。在后吹掃的過程中，大氣泡中的氣體沒有被全氟丙烷替換。在儲存過程中，所述大氣泡破裂并且其中的氣體與所述頂部空間氣體混合。由于所述大氣泡內(nèi)的氣體為空氣，因此所述頂部空間內(nèi)的總全氟丙烷氣體含量減少。在氣泡破裂后，測量含有大氣泡的小瓶的全氟丙烷頂部空間含量。所有含有大空氣氣泡的小瓶均不滿足全氟丙烷頂部空間規(guī)格，并且頂部空間內(nèi)的全氟丙烷的數(shù)值低至40%。
[0039]實施例2:利用所要求保護的方法使用預排出空氣將Optison?灌裝到容器中
[0040]使用Groninger灌裝機對灌裝有Optison?的小瓶進行無菌分配、加塞、加蓋并壓封。
[0041]參照實施例1，調(diào)查研究表明，使用灌裝后吹掃未將全氟丙烷頂部空間含量最優(yōu)化。然而確定的是，在灌裝之前，在500cc/分鐘的吹掃速率下，空小瓶的灌裝前全氟丙烷吹掃顯著改善了全氟丙烷頂部空間含量。
[0042]在500cc/分鐘的流速下，通過將全氟丙烷氣體流入并包圍空小瓶，將500個3mL小瓶預排出空氣。然后Optison溶液通過蠕動泵的方式從散裝容器中泵出并分配至小瓶中。泵速設置為10rpm且泵加速度為50%。之后,所述Groninger灌裝機加塞、加蓋并在蓋上壓封。
[0043]在所述過程中，抽取500個小瓶中的90個小瓶進行頂部空間分析，并檢查任何生成的大氣泡。
[0044]為了提供灌裝前吹掃過程，將產(chǎn)品灌裝針向下移動至先前灌裝后全氟丙烷吹掃針所在的位置。在吹掃過程中，所述吹掃針降低至所述小瓶的底部。所述灌裝前吹掃針和產(chǎn)品灌裝針的這種定位，進一步優(yōu)化了全氟丙烷頂部空間。
[0045]使用該預吹掃方法，獲得的全氟丙烷頂部空間的平均含量為75%。因此，通過利用500cc/分鐘的全氟丙燒氣體預吹掃空小瓶代替在300cc/分鐘下灌裝后吹掃已分配的小瓶，證實從平均65%到75%的改善。所有小瓶滿足至少60%頂部空間的頂部空間標準。此夕卜，發(fā)現(xiàn)全氟丙烷頂部空間具有更少的偏差且標準偏差從7.4減少至1.9。
[0046]重要的是，在吹掃過程中，所述吹掃針降低至所述小瓶底部，從而能夠吹洗出空氣。如果所述針僅降低至所述小瓶的瓶頸頂部，則全氟丙烷將與小瓶中的氣體混合而不吹洗出空氣。使用本方法，任何在灌裝過程中產(chǎn)生的大氣泡將包含全氟丙烷而非空氣，并且將不減少全氟丙烷頂部空間含量。
[0047]依據(jù)得自灌裝小瓶的數(shù)據(jù)，使用6σ極限進行方法能力計算，并且得出結論，所述灌裝方法穩(wěn)定，并且使用推薦的預吹掃參數(shù)，沒有小瓶將不合格。
【權利要求】
1.一種灌裝有組合物的容器的制備方法，所述組合物在液體載體中含有氣態(tài)微氣泡，所述方法包括下列序貫步驟: a)利用頂部空間氣體，將空氣從容器中排出，并且之后 b)將所述組合物灌裝入所述容器。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，步驟a)中使用的所述頂部空間氣體與所述微氣泡中的氣體相同。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中，所述頂部空間氣體為重于空氣的生物相容性氣體。
4.根據(jù)權利要求1?3中任一項所述的方法，其中，所述頂部空間氣體為鹵化氣體。
5.根據(jù)權利要求1?4中任一項所述的方法，其中，所述微氣泡包含為聚合物的穩(wěn)定材料。
6.根據(jù)權利要求1?5中任一項所述的方法，其中，所述微氣泡的穩(wěn)定材料為基于蛋白質的材料。
7.根據(jù)權利要求1?6中任一項所述的方法，進一步包括封閉容器的步驟。
8.根據(jù)權利要求1?7中任一項所述的方法，其提供其中所述頂部空間體積的40?100%包含所述頂部空間氣體的容器。
9.根據(jù)權利要求1?8中任一項所述的方法，其中，在步驟a)中，所述空容器利用所述頂部空間氣體以200?800cc/分鐘的速度進行吹掃。
10.一種在灌裝有組合物的容器的制備方法中使用的設備，所述組合物在液體載體中含有氣態(tài)微氣泡，所述設備包含: i)預吹掃沖洗裝置； ?)分配機構，用于將所述組合物分配到所述容器中。
11.根據(jù)權利要求10所述的設備，進一步包含管道，其含有兩壁和頂部，其中，所述頂部包含開口，其中，所述沖洗裝置的吹掃針可以插入所述開口并插入所述容器。
【文檔編號】B65B31/00GK104349827SQ201380022644
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年4月26日 優(yōu)先權日:2012年4月30日
【發(fā)明者】S·克瓦勒, C·P·通塞思, O·J·托克魯?shù)? 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司